Применение нестероидных противовоспалительных средств посредством ингаляции в лечении острого и хронического бронхитов

Применение нестероидных противовоспалительных средств посредством ингаляции в лечении острого и хронического бронхитов

Реферат

Данное изобретение относится к применению нестероидных противовоспалительных средств для изготовления медицинских продуктов для ингаляционного введения при лечении неастматических бронхитов.

Неастматическая обструктивная болезнь легких, как, например, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в западных странах и ожидается, что темпы распространения данного заболевания значительно возрастут в наступающем десятилетии. Двумя основными факторами риска ХОБЛ являются курение сигарет и контакт с химическими реагентами и пылью в профессиональной деятельности, а также общее загрязнение атмосферы.

Эпидемиологические данные указывают на то, что очень большое число пациентов страдает данным заболеванием (9.34/1000 мужчины и 7.33/1000 женщины), и финансовые и социальные убытки за 1993 год только в США были оценены в 23,900 миллиона долларов. Значимость ХОБЛ не только с научной точки зрения, но и с точки зрения социоэкономических факторов также подтверждается созданием интернационального проекта под названием ГИХОБЛ (Глобальная Инициатива по Хронической Обструктивной Болезни Легких), задачами которой являются ознакомление населения с последствиями ХОБЛ и снижение заболеваемости и смертности от этого заболевания. Проект пользуется спонсорской поддержкой ряда общественных и частных организаций, включая НИСЛК и ВОЗ (www.goldcopd.com).

С точки зрения диагностики, нет единодушия в определении ХОБЛ (DM Mannino.Resp.Care 2003; 48:1185-93), однако, она может быть определена как заболевание, характеризующееся дыхательной недостаточностью, которая не полностью обратима и остается без изменений в течение нескольких месяцев (PK Jeffery.Thorax 1998; 53: 129-36). Характерной особенность пациентов с ХОБЛ является хронический кашель и катар, однако, не у всех пациентов с этими симптомами впоследствии развивается ХОБЛ. Тем не менее, сочетание длительного периода кашля и бронхиальной гиперсекреции в течение года зачастую является тревожным признаком ХОБЛ.

Дыхательные пути у пациентов с ХОБЛ характеризуются явным воспалительным процессом, хотя доминирующие типы клеток и анатомическое расположение различаются от тех, которые имеют место при астме, другом заболевании легких (PK Jeffery.Thorax 1998; 53: 129-36). Несмотря на то, что нельзя исключить частичного перекреста этих двух заболеваний у ряда пациентов, астма и ХОБЛ являются самостоятельными заболеваниями с различающимися рекомендациями по диагностике и лекарственному лечению (BR Celli et al.Eur.Respir.J. 2004; 932-46; Am.Thoracic Society. Am.Rev Respir.Dis. 1991; 152:S77-S121).

Данные рекомендации, выпущенные совместно АПС (Американское Пульмонологическое Сообщество) и ЕПО (Европейское Пульмонологическое Сообщество), содержат конкретную информацию о характерных особенностях этих двух заболеваний, которые позволяют провести дифференциальный диагноз (BR Celli et al.Eur.Respir.J. 2004; 932-46), необходимый для эффективного лечения.

Отличительными особенностями ХОБЛ являются возникновение в среднем возрасте, медленное прогрессирование симптомов, длительный анамнез курения, обильное отделение мокроты и частые инфекционные обострения. В то же время при астме более характерно раннее начало заболевания, вариабельная симптоматика, которая чаще наблюдается в ночные или утренние часы, наличие аллергических реакций, ринита или экземы, семейный анамнез заболевания, и в большинстве случаев обратимая бронхообструкция (BR Celli et al.Eur.Respir.J. 2004; 932-46).

Как представлено в рекомендациях АПС/ЕПС, медицинские продукты, доступные на сегодняшний день, ослабляют выраженность симптомов, но, как вкратце замечено, "В настоящее время нет ни одного терапевтического воздействия, которое бы повлияло на прогрессирование дыхательной недостаточности. Предпочтительным является ингаляционный путь введения лекарственных средств" (BR Celli et al.Eur.Respir.J. 2004; 932-46).

В результате, наблюдается очевидная потребность в новых средствах для лечения ХОБЛ, и в особенности таких, которые вводятся ингаляционным способом. Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), назначаемые для ингаляционного введения, являются высокоэффективными при астме, как было представлено в EP 0499143 B1.

К удивлению было обнаружено, что ингаляционное введение аспирина и других НПВС, в особенности теноксикама, диклофенака и их солей, снижает выраженность симптомов бронхообструкции у пациентов с ХОБЛ.

"Ингаляционный путь" обозначает введение с помощью соответствующих приспособлений через рот или нос растворов, суспензий или порошков с действующими веществами, к которым могут быть добавлены соответствующие наполнители.

Составы изготавливаются в соответствии с классическими стандартами, которые используются для ингаляционного пути введения и требуют использования поршневых и ультразвуковых небулайзеров или любого другого небулайзера для введения растворов или суспензий, пригодных для терапевтических целей в виде аэрозоля.

Данное изобретение является совершенно новым и неожиданным, поскольку, как было упомянуто ранее, несмотря на то, что при астме и ХОБЛ в обоих случаях затрагивается дыхательный аппарат, это два совершенно различных заболевания, которые, кроме всего, имеют совершенно различные этиопатогенетические механизмы (BR Celli et al.Eur.Respir.J. 2004; 932-46; PK Jeffery.Thorax 1998; 53:129-36). Противоастматические препараты последнего поколения, т.е. те, которые последними были включены в терапевтические протоколы, такие как антилейкотриены, а до этого недокромил, на сегодняшний день не рекомендованы для лечения ХОБЛ (www.goldcopd.com Резюме Руководства переработано 8-9-04; стр.15).

Принимая во внимание предшествующие наблюдения по влиянию аспирина на продукцию мокроты у пациентов с бронхитом, эффективность данного изобретение не могла быть предсказана. На самом деле, Inoue H. и соавторы (Fukuoka Inagu Zasshi. 1991; 82(4): 177-80) показали, что ингаляционное введение аспирина уменьшает количество мокроты у пациентов с бронхитом. Эти данные были подтверждены в работе Tamaoki J. и соавторов (Am Rev Respir Dis. 1992; 145: 548-52), где использовали ингаляционный путь введения индометацина и после этого оценивали снижение количества продуцируемой мокроты у пациентов (Openshaw PJM and Turner-Warwick M. Respir Med. 1989; 83:25-31). Однако эти же авторы, ссылаясь на более раннюю публикацию, заявляют, что обструкция дыхательных путей не коррелирует с количеством образующейся мокроты. К удивлению, именно в этом исследовании показано, что после назначения аспирина через небулайзер наблюдается заметное улучшение функции дыхательной системы вместе со снижением провоспалительного индекса в легких. А именно, как вкратце замечено Tamaoki и соавторами, в своей работе ими не было отмечено значимого разброса в дыхательных пробах (ОФВ1) и, по их собственному признанию, различия в затруднении на выдохе по ощущениям пациентов были в основном связаны с изменениями психологических параметров (по шкале Борга). И далее, по предположению вышеупомянутых авторов, механизм, заключающийся во взаимодействии с циклооксигеназами и являющийся общим для обоих лекарств (индометацина и аспирина), не мог быть заподозрен в качестве преимущественного механизма действия аспирина и других НПВС на состояние бронхолегочных функциональных параметров при хроническом бронхите. Sestini P. и соавторы (Am J Respir Crit Care Med. 199; 159: 1228-33) недавно сообщили о том, что назначение аспирина и индометацина посредством ингаляции приводит к противоположному эффекту при бронхоспазме, инициированному аллергенами при астме, однако, индометацин был неэффективен. Эти данные привели к заключению, что различия в действиях аспирина и индометацина при бронхоспазме аллергического генеза не сочетаются с предположением простого влияния на простагландиновую систему.

ПРИМЕР

В исследование было включено 4 пациента с диагнозом ХОБЛ согласно рекомендациям АПС/ЕПС, которые были курильщиками или курильщиками в прошлом (≥20 пачек в год). Пациенты были инструктированы относительно использования измерителя пиковой скорости выдоха (ПСВ), используя пикфлоуметр, и их попросили ежедневно вносить значения ПСВ в дневник. Измерения проводились 3 раза в день: сразу после утреннего пробуждения, перед обедом и вечером перед сном. Считается, что по меньшей мере данные трехсуточных измерений ПСВ являются хорошим методом оценки состояния легких (CA. Holcroft et al., Chest, 2003; 124: 501-10). Наряду с другими спирометрическими тестами, измерение ПСВ уже применяли при оценке потенциальных препаратов для лечения ХОБЛ (NA. Nanania et al., Chest, 2003; 124: 834-43). Пациентов соответствующе проинструктировали, как замерять ПСВ, и попросили делать ежедневные пометки в дневник о различных измерениях и любых симптомах независимо от того, связаны они с заболеванием или нет. В соответствии с рекомендациями АПС/ЕПС, перед тем, как начать лечение 900 мг лизина ацетилсалицилата (эквивалентно 500 мг ацетилсалициловой кислоты) дважды в день, утром и вечером после измерения ПСВ, пациенты приостановили лечение всеми фармакологическими препаратами за исключением короткодействующих бронходилататоров, которые являются препаратами первого выбора. Такое базовое лечение продолжалось 15 дней, в течение которых проводились измерения ПСВ, и среднее значение данных величин было принято за исходное. По истечении пятнадцатидневного срока лечения по исходной схеме пациентам, как было упомянуто ранее, назначали лекарство через ингаляции и это лечение продолжалось в последующие 30 дней. В начале и в конце лечения фармакологическими препаратами у пациентов делался забор мокроты. У двух пациентов, прошедших лечение лизина ацетилсалицилатом посредством ингаляции, в среднем ПСВ увеличилась на 8-10 л/мин, и подобные значения для каждого из трех дневных замеров. Похожие результаты были получены у пациента, который использовал диклофенак натрия в дозе 75 мг в день, и у еще одного пациента, который принимал 20 мг пироксикама дважды в день.

Из наших наблюдений очевидно, что аспирин и другие НПВС демонстрируют четко выраженный терапевтический эффект при ХОБЛ, принимая во внимание, что эти три лекарства имеют совершенно разные структуры, хотя все они и входят в класс нестероидных противовоспалительных средств. Следовательно можно сделать вывод, что все средства, относящиеся к данному классу, имеют терапевтический эффект при ХОБЛ, если назначаются путем ингаляций.

Также интересно, что прием препаратов из группы НСВС через небулайзер был эффективен не только в плане положительного влияния на кашель больных во время и после приема фармакологических средств, но и у пациентов с острым и хроническим бронхитом и эмфиземой.

В силу того, что при лечении неастматического бронхита предпочтительным путем для приема лекарств из группы НПВС является ингаляционный, из списка фармакологических составов преимущество следует отдавать тем, которые могут быть использованы посредством ингаляции, и в особенности таким, которые больше накапливаются и абсорбируются легочными структурами, задействованными при заболевании, такими как бронхи и бронхиолы, легочная паренхима, а также все клетки, жидкие среды и анатомические структуры, которые входят в их состав.

1. Применение лизиновой соли ацетилсалициловой кислоты в изготовлении медицинских продуктов, вводимых посредством ингаляции с помощью небулайзера, пригодного для аэрозольной терапии, для лечения хронической обструктивной болезни легких или эмфиземы.

2. Применение по п.1, где ингаляционный путь введения позволяет вводить указанную лизиновую соль ацетилсалициловой кислоты через носовую полость и рот для достижения легочных дыхательных путей, легочной паренхимы и всех анатомических и физиопатологических структур, которые они включают.

3. Применение по п.1, где указанная лизиновая соль ацетилсалициловой кислоты вводится через небулайзер в виде растворов, суспензий или порошков, которые могут использоваться с соответствующими дозаторными устройствами.

4. Применение по п.1, где дозаторные устройства представляют из себя флаконы с избыточным давлением, дозаторные устройства для порошков, поршневые небулайзеры и ультразвуковые дозаторные устройства, пригодные для аэрозольной терапии.