Полиморфы тетомиласта

Полиморфы тетомиласта

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам тетомиласта.

Уровень техники

2-(3,4-Диэтоксифенил)-4-(2-карбокси-6-пиридил)тиазол (или 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота) является известным соединением. Это соединение имеет название "тетомиласт". Тетомиласт обладает ингибирующим активный кислород действием, ингибирующим выработку цитокинов действием, ингибирующим адгезию действием и т.д., и он пригоден для лечения язвенного колита, болезни Крона, астмы и т.п. (JP-A-5-51318 (абзац [0015], пример 371) и JP-A-10-152437 (абзацы [0024] и [0029]). В дополнение, тетомиласт также пригоден в качестве терапевтического средства при хроническом обструктивном заболевании легких (JP-A-2003-104890). Кроме того, такая кристаллическая форма тетомиласта является устойчивой при нагревании и под действием влажности и обладает превосходными свойствами с точки зрения способности таблеток к дезинтергации и растворению.

В соответствии с примером 371 JP-A-5-51318 кристаллическую форму безводного тетомиласта (в дальнейшем, упоминаемую как «кристаллическая форма типа В безводного тетомиласта») получают путем взаимодействия 3,4-диэтокситиобензамида с 2-(2-хлорацетил)-6-пиридинкарбоновой кислотой и затем путем перекристаллизации полученного сырого тетомиласта, например, из этанола.

Кроме того, в соответствии с Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, сс. 353-358, такую кристаллическую форму типа В безводного тетомиласта получают путем взаимодействия 3,4-диэтокситиобензамида с 2-(2-бромацетил)-6-пиридинкарбоновой кислотой с последующим гидролизом полученного метилового эфира метил-6-[2-(3,4-диэтоксифенил)тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты и перекристаллизацией полученного сырого тетомиласта из этилацетата.

Однако, поскольку кристаллическая форма типа В тетомиласта имеет свойство образовывать комки, если такую кристаллическую форму типа В безводного тетомиласта получают способом обычной перекристаллизации, производительность процесса значительно ухудшается во время фильтрации. Таким образом, затруднительным является получение в промышленном масштабе кристаллической формы типа В безводного тетомиласта. Поэтому очень желательным является получение новой кристаллической формы тетомиласта, которая выгодна с точки зрения производства в промышленном масштабе.

Раскрытие изобретения

Основной целью настоящего изобретения является получение новой кристаллической формы тетомиласта, которую можно получать в большом объеме в промышленном масштабе.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, направленные на достижение вышеуказанной цели. В результате авторы данного изобретения обнаружили, что новую кристаллическую форму тетомиласта, которая может быть получена в большом объеме в промышленном масштабе, можно получать путем перемешивания кристаллической формы типа В безводного тетомиласта в водном растворителе, и что вышеуказанную кристаллическую форму тетомиласта затем перекристаллизовывают, используя подходящий растворитель, или далее нагревают при суспендировании в специфическом растворителе с тем, чтобы получить кристаллическую форму тетомиласта, имеющую различные физические свойства. Настоящее изобретение выполнено на основе этих полученных данных.

То есть, настоящее изобретение относится к следующей кристаллической форме тетомиласта и фармацевтической композиции:

1. Кристаллическая форма гидрата тетомиласта, имеющая спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, который, по существу, является таким же, как спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, представленный на Фиг.2.

2. Кристаллическая форма типа А безводного тетомиласта, имеющая спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, который, по существу, является таким же, как спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, представленный на Фиг.4.

3. Кристаллическая форма типа С безводного тетомиласта, имеющая спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, который, по существу, является таким же, как спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, представленный на Фиг.8.

4. Кристалическая форма ацетонитрильного сольвата тетомиласта, имеющая спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, который, по существу, является таким же, как спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, представленный на Фиг.10.

5. Смесь кристаллической формы типа А безводного тетомиласта, описанного в п.2, и кристаллической формы типа В безводного тетомиласта.

6. Фармацевтическая композиция, включающая, по меньшей мере, один тип кристаллической формы тетомиласта, выбираемый из группы, состоящей из кристаллческой формы гидрата тетомиласта, кристаллической формы типа А безводного тетомиласта, кристаллической формы типа С безводного тетомиласта и кристаллической формы ацетонитрильного сольвата тетомиласта.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, являющаяся средством для предупреждения и/или лечения язвы желудочно-кишечного тракта, средством для предупреждения и/или лечения ишемического заболевания сердца, средством для предупреждения и/или лечения цереброваскулярного заболевания, средством для улучшения функции печени и почек, средством, используемым в случае нарушений, вызываемых трансплантацией, недостаточностью микроциркуляции и т.д., или средством для предупреждения и/или лечения болезни Бехчета, кожного васкулита, язвенного колита, злокачественного ревматизма, артрита, атеросклероза или диабета.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, являющаяся средством для предупреждения и/или лечения хронического ревматоидного артрита, эндотоксического шока, респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ARDS), термического ожога, астмы, хронической сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, вирусного миокардита или средством для предупреждения и/или лечения ишемического реперфузионного нарушения, переходного состояния от SIRS (синдром системного воспалительного ответа) к повреждению органа, множественного повреждения органов, воспалительного кишечного заболевания, аутоиммунного заболевания, метастазирования, иммунологического отторжения, происходящего во время трансплантации, моноклональной В-клеточной аномалии, поликлональной В-клеточной аномалии, атриальной миксомы, синдрома Кастлемана, первичного гломерулонефрита, мезангиального пролиферативного нефрита, кахексии при раковом заболевании, лимфомы Леннерта, псориаза, атопического дерматита, саркомы Капоши, развивающейся вследствие СПИДа, постклимактерического остеопороза, сепсиса, воспалительного заболевания или хронического обструктивного заболевания легких.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где воспалительным кишечным заболеванием является язвенный колит или болезнь Крона.

10. Фармацевтическая композиция по п.8, являющаяся средством для предупреждения и/или лечения хронического обструктивного заболевания легких.

11. Способ получения гидрата тетомиласта, отличающийся тем, что включает перемешивание кристаллической формы типа В безводного тетомиласта в водном растворителе.

12. Способ получения кристаллической формы типа А безводного тетомиласта, отличающийся тем, что включает перекристаллизацию из раствора, полученного путем растворения кристаллической формы типа В безводного тетомиласта в растворителе.

13. Способ по п.12, где растворителем является этанол, ацетон или смесь ацетон-вода (где содержание ацетона составляет 40% или более).

14. Способ получения кристаллической формы типа А безводного тетомиласта, отличающийся тем, что включает перекристаллизацию из раствора, полученного путем растворения в растворителе, по меньшей мере, одного типа кристаллической формы тетомиласта, выбираемого из группы, состоящей из кристаллической формы гидрата тетомиласта, кристаллической формы типа С безводного тетомиласта и кристаллической формы ацетонитрильного сольвата тетомиласта.

15. Способ по п.14, где растворителем является смешанный растворитель, состоящей из воды и, по меньшей мере, одного органического растворителя, выбираемого из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетона и тетрагидрофурана.

16. Способ получения кристаллической формы типа С безводного тетомиласта, отличающийся тем, что включает перекристаллизацию из раствора, полученного путем растворения кристаллической формы типа В безводного тетомиласта в растворителе.

17. Способ по п.16, где растворителем является метанол или этанол.

18. Способ получения кристаллической формы типа С безводного тетомиласта, отличающийся тем, что включает перекристаллизацию из раствора, полученного путем растворения в растворителе, по меньшей мере, одного типа кристаллической формы тетомиласта, выбираемого из группы, состоящей из кристаллической формы гидрата тетомиласта, кристаллической формы типа А безводного тетомиласта и кристаллической формы ацетонитрильного сольвата тетомиласта.

19. Способ получения по п.18, где растворителем является метанол или этанол.

20. Способ получения кристаллической формы ацетонитрильного сольвата тетомиласта, отличающийся тем, что включает перекристаллизацию из раствора, полученного путем растворения кристаллической формы типа В безводного тетомиласта в ацетонитриле.

21. Способ получения кристаллической формы ацетонитрильного сольвата тетомиласта, отличающийся тем, что включает перекристаллизацию из раствора, полученного путем растворения в растворителе, по меньшей мере, одного типа кристаллической формы тетомиласта, выбираемого из группы, состоящей из кристаллической формы гидрата тетомиласта, кристаллической формы типа А безводного тетомиласта и кристаллической формы типа С безводного тетомиласта.

22. Способ получения смеси, состоящей из кристаллической формы типа А безводного тетомиласта и кристаллической формы типа В безводного тетомиласта, отличающийся тем, что включает перекристаллизацию из раствора, полученного путем растворения кристаллической формы типа В безводного тетомиласта в растворителе.

23. Способ по п.22, где растворителем является смесь ацетон-вода (где содержание ацетона составляет 40-95% по объему).

24. Способ получения смеси, состоящей из кристаллической формы типа А безводного тетомиласта и кристаллической формы типа В безводного тетомиласта, отличающийся тем, что включает перекристаллизацию из раствора, полученного путем растворения в растворителе, по меньшей мере, одного типа кристаллической формы тетомиласта, выбираемого из группы, состоящей из кристаллической формы гидрата тетомиласта, кристаллической формы типа А безводного тетомиласта, кристаллической формы ацетонитрильного сольвата тетомиласта и кристаллической формы типа С безводного тетомиласта.

25. Способ по п.24, где растворителем является смесь ацетон-вода (где содержание ацетона составляет 40-95% по объему).

Согласно настоящему изобретению термин «новая кристаллическая форма тетомиласта» используют для обозначения кристаллической формы гидрата тетомиласта, кристаллической формы типа А безводного тетомиласта, кристаллической формы типа С безводного тетомиласта, кристаллической формы ацетонитрильного сольвата тетомиласта и смеси кристаллической формы типа А безводного тетомиласта и кристаллической формы типа В безводного тетомиласта.

В дополнение согласно настоящему изобретению термин «кристаллическая форма тетомиласта» используют для простого обозначения общего названия в случае таких новых кристаллических форм тетомиласта и кристаллической формы типа В безводного тетомиласта, которая является известной кристаллической формой тетомиласта.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 представлен термогравиметрический/дифференциальный термический анализ кристаллической формы гидрата тетомиласта, полученной в примере 5 (1).

На Фиг.2 представлена дифракция рентгеновских лучей порошка кристаллической формы гидрата тетомиласта, полученной в примере 5 (1).

На Фиг.3 представлен термогравиметрический/дифференциальный термический анализ кристаллической формы типа А безводного тетомиласта, полученной в примере 1 (1).

На Фиг.4 представлена дифракция рентгеновских лучей порошка кристаллической формы типа А безводного тетомиласта, полученной в примере 1 (1);

На Фиг.5 представлен термогравиметрический/дифференциальный термический анализ кристаллической формы типа В безводного тетомиласта, полученной в ссылочном примере 1 (2)

На Фиг.6 представлена дифракция рентгеновских лучей порошка кристаллической формы типа В безводного тетомиласта, полученной в ссылочном примере 1 (2)

На Фиг.7 представлен термогравиметрический/дифференциальный термический анализ кристаллической формы типа С безводного тетомиласта, полученной в примере 2

На Фиг.8 представлена дифракция рентгеновских лучей порошка кристаллической формы типа С безводного тетомиласта, полученной в примере 2

На Фиг.9 представлен термогравиметрический/дифференциальный термический анализ кристаллической формы ацетонитрильного сольвата тетомиласта, полученной в примере 3;

На Фиг.10 представлена дифракция рентгеновских лучей порошка кристаллической формы ацетонитрильного сольвата тетомиласта, полученной в примере 3.

На Фиг.11 представлен термогравиметрический/дифференциальный термический анализ смеси, состоящей из кристаллической формы типа А безводного тетомиласта и кристаллической формы типа В безводного тетомиласта, полученной в примере 4 (1);

На Фиг.12 представлена дифракция рентгеновских лучей порошка смеси, состоящей из кристаллической формы типа А безводного тетомиласта и кристаллической формы типа В безводного тетомиласта, полученной в примере 4 (1).

На Фиг.13 представлен термогравиметрический/дифференциальный термический анализ смеси, состоящей из кристаллической формы типа А безводного тетомиласта и кристаллической формы типа В безводного тетомиласта, полученной в примере 4 (2).

На Фиг.14 представлена дифракция рентгеновских лучей порошка смеси, состоящей из кристаллической формы типа А безводного тетомиласта и кристаллической формы типа В безводного тетомиласта, полученной в примере 4 (2).

Наилучший вариант осуществления данного изобретения

Кристаллическая форма гидрата тетомиласта

Кристаллическая форма гидрата тетомиласта согласно настоящему изобретению включает кристаллогидраты с количеством молекул воды от 0,5 до 3. В числе кристаллогидратов тетомиласта согласно настоящему изобретению кристаллическая форма моногидрата имеет физико-химические свойства, описанные в пп. (1)-(3), ниже:

(1) Кристаллическая форма моногидрата имеет эндотермическую кривую, которая, по существу, является такой же, как эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость повышения температуры/мин), представленная на Фиг.1. В особенности такая кристаллическая форма моногидрата характеризуется тем, что она имеет эндотермический пик приблизительно при температуре 189°С и уширенный пик приблизительно при температуре 102°С.

(2) Кристаллическая форма моногидрата имеет спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, который, по существу, является таким же, как спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, представленный на Фиг.2. В частности, он имеет характеристические пики при угле 2θ = 10,6°, 12,9°, 21,1°, 22,3° и 25,0°.

(3) Кристаллическая форма моногидрата обладает полосами значительной абсорбции в инфракрасной области при длине волны 3516, 3433, 1742, 1709, 1587, 1472, 1267, 1143, 1040, 758 и 716 см^-1 согласно ее ИК-спектру (KBr).

Способ получения кристаллической формы гидрата тетомиласта

Кристаллическую форму гидрата тетомиласта согласно настоящему изобретению можно получать путем перемешивания в водном растворителе известной кристаллической формы типа В безводного тетомиласта или кристаллической формы типа В безводного тетомиласта, полученной способом, описанным ниже.

Таким водным растворителем является смешанный растворитель, полученный путем смешивания органического растворителя, такого как метанол, этанол, изопропанол, ацетон или этилметилкетон, с водой. Примеры такого смешанного растворителя могут включать смесь метанол-вода (содержание метанола составляет 10-80% по объему), смесь этанол-вода (содержание этанола составляет 10-70% по объему), смесь изопропанол-вода (содержание изопропанола составляет 10-60% по объему), смесь ацетон-вода (содержание ацетона составляет 10-80% по объему) и смесь этилметилкетон-вода (содержание этилметилкетона составляет 10-80% по объему). Из них смесь ацетон-вода (содержание ацетона составляет 10-60% по объему) и смесь этилметилкетон-вода (содержание этилметилкетона составляет 10-60% по объему) являются особенно предпочтительными. Смесь ацетон-вода (содержание ацетона составляет 35-55% по объему) является более предпочтительной.

Количество используемого водного растворителя не ограничено. Его используют в количестве, по меньшей мере, 10 мл и предпочтительно 10-50 мл в расчете на 1 г кристаллической формы типа В безводного тетомиласта.

Температура перемешивания не является особо ограниченной. Предпочтительно она находится в диапазоне приблизительно 10-35°С и более предпочтительно в диапазоне приблизительно 20-30°С. Время перемешивания предпочтительно составляет приблизительно от 5 минут до 3 часов и более предпочтительно приблизительно 30-90 минут.

В дополнение, когда кристаллическую форму гидрата тетомиласта получают из кристаллической формы типа В безводного тетомиласта, предпочтительно, чтобы кристаллическая форма гидрата тетомиласта, отдельно, полученная вышеуказанным способом, присутствовала в качестве затравочных кристаллов в суспензии.

Время добавления затравочных кристаллов не является особо ограниченным. Предпочтительно добавление таких затравочных кристаллов перед перемешиванием или во время перемешивания.

Полученную кристаллическую форму гидрата тетомиласта можно выделять методами выделения, такими как фильтрация, концентрирование или экстракция. Кроме того, после выделения выделенную кристаллическую форму можно подвергать обработке путем сушки известным способом. Более того, кристаллическую форму можно очищать путем известного способа очистки.

Таким образом полученная кристаллическая форма гидрата тетомиласта имеет чистоту, равную 95% или более, и ее можно измельчать, используя обычную дробилку (например, мельница для тонкого помола). Таким образом, можно получать измельченный тетомиласт, имеющий средний размер частиц, равный 10-50 мкм, и 90% всех частиц которого имеют размер, равный 80 мкм или менее, пригодный для приготовления лекарственного средства.

Кристаллическая форма типа В безводного тетомиласта

Кристаллическая форма типа В безводного тетомиласта имеет физико-химические свойства, описанные в пп. (4)-(6), ниже:

(4) Кристаллическая форма типа В безводного тетомиласта имеет эндотермическую кривую, которая, по существу, является такой же, как эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость повышения температуры/мин), представленная на Фиг.5. В особенности такая кристаллическая форма типа В безводного тетомиласта характеризуется тем, что она имеет эндотермические пики приблизительно при температуре 177°С и приблизительно при температуре 188°С.

(5) Кристаллическая форма типа В безводного тетомиласта имеет спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, который, по существу, является таким же, как спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, представленный на Фиг.6. В частности, он имеет характеристические пики при угле 2θ = 4,1°, 8,1°, 11,9°, 16,1° и 24,2°.

(6) Кристаллическая форма типа В безводного тетомиласта обладает полосами значительной абсорбции в инфракрасной области при длине волны 3298, 3090, 1744, 1593, 1474, 1348, 1269, 1132, 1045, 762 и 706 см^-1 согласно ее ИК-спектру (KBr).

Кристаллическую форму типа В безводного тетомиласта можно получать способом, описанным в JP-A-5-51318 или в Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, pp. 353-358.

Кроме того, кристаллическую форму типа В безводного тетомиласта можно получать путем полного растворения новой кристаллической формы тетомиласта в растворителе при перемешивании и при нагревании до температуры кипения с возвращением флегмы с последующим охлаждением полученного раствора. При этом такую новую кристаллическую форму тетомиласта можно использовать отдельно или в виде смеси, состоящей из двух или более типов.

Примеры растворителя могут включать изопропанол, этилацетат и получаемый из них смешанный растворитель.

Количество используемого растворителя не является особо ограниченным до тех пор, пока в нем способна полностью растворяться новая кристаллическая форма тетомиласта, при перемешивании и при нагревании до температуры кипения с возвращением флегмы. В случае изопропанола используемое количество предпочтительно составляет 70-600 мл в расчете на 1 г новой кристаллической формы тетомиласта. В случае этилацетата оно предпочтительно составляет 30-300 мл в расчете на 1 г новой кристаллической формы тетомиласта. Когда используют смешанный растворитель, состоящий из изопропанола и этилацетата, изопропанол смешивают с этилацетатом в любом заданном соотношении и количество такого используемого смешанного растворителя можно регулировать с тем, чтобы полностью растворять новую кристаллическую форму тетомиласта, при перемешивании и при нагревании до температуры кипения с возвращением флегмы.

Полученный раствор охлаждают до температуры приблизительно 30°С в течение от примерно 5 минут до 1 часа или охлаждают естественным образом с тем, чтобы получить кристаллическую форму типа В безводного тетомиласта. Затем после того как суспензия была оставлена для охлаждения, она может быть охлаждена до температуры 10°С и ниже и предпочтительно до температуры приблизительно 0-10°С. Путем этой операции кристаллическую форму типа В безводного тетомиласта получают с высоким выходом.

Более того, такую кристаллическую форму типа В безводного тетомиласта также получают путем воздействия основного соединения на новую кристаллическую форму тетомиласта с целью образования солей путем растворения солей в подходящем водном растворителе и затем путем добавления подходящей кислоты для получения раствора.

Примеры основного соединения могут включать карбонат, гидроксид щелочного металла и гидроксид щелочноземельного металла. Из них гидроксид щелочного металла является особенно предпочтительным. Примеры карбоната могут включать карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и бикарбонат калия. Примеры гидроксида щелочного металла могут включать гидроксид натрия и гидроксид калия. Примеры гидроксида щелочноземельного металла могут включать гидроксид кальция, гидроксид бария и гидроксид магния. Эти соединения используют индивидуально или в виде смеси двух или более типов. Из них гидроксид калия и гидроксид натрия являются особенно предпочтительными.

Добавляемое количество основного соединения не является особо ограниченным. Оно обычно составляет 1 экв. или более, предпочтительно приблизительно 1-1,5 экв., в расчете на 1 экв. обрабатываемой новой кристаллической формы тетомиласта.

Примеры вышеописанной кислоты могут включать неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота и бромоводородная кислота.

Добавляемое количество кислоты обычно составляет 1 экв. (количество для нейтрализации) или более, предпочтительно приблизительно 1-1,5 экв., в расчете на вышеописанное используемое оснувное соединение.

Примеры водного растворителя, используемого согласно данному контексту, могут включать такие, как описано выше в случае способа получения кристаллической формы гидрата тетомиласта. Среди прочих смесь ацетон-вода (содержание ацетона составляет 30-70% по объему) является особенно предпочтительной.

Количество используемого водного растворителя не является ограниченным. Оно составляет 5 мл или более, предпочтительно 5-300 мл и более предпочтительно 30-70 мл, в расчете на 1 г новой кристаллической формы тетомиласта.

Температура раствора предпочтительно составляет 10-30°С во время добавления кислоты.

Раствор превращают в суспензию путем добавления кислоты. Таким образом, такую суспензию охлаждают обычно до температуры 10°С или ниже и предпочтительно до температуры в диапазоне от 0°С до 10°С, с тем, чтобы эффективно извлечь кристаллическую форму типа В безводного тетомиласта.

В дополнение эти способы применяют к кристаллическим формам типа В безводного тетомиласта с тем, чтобы получать кристаллические формы типа В безводного тетомиласта с высокой чистотой.

Кристаллическая форма типа А безводного тетомиласта

Кристаллическая форма типа А безводного тетомиласта имеет физико-химические свойства, описанные в пп. (7)-(9), ниже:

(7) Кристаллическая форма типа А безводного тетомиласта имеет эндотермическую кривую, которая, по существу, является такой же, как эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость повышения температуры/мин), представленная на Фиг.3. В особенности такая кристаллическая форма типа А безводного тетомиласта характеризуется тем, что она имеет эндотермический пик приблизительно при температуре 188°С.

(8) Кристаллическая форма типа А безводного тетомиласта имеет спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, который, по существу, является таким же, как спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, представленный на Фиг.4. В частности, он имеет характеристические пики при угле 2θ = 10,5°, 13,1°, 18,4°, 21,9° и 25,8°.

(9) Кристаллическая форма типа А безводного тетомиласта обладает полосами значительной абсорбции в инфракрасной области при длине волны 3306, 3084, 1746, 1593, 1474, 1348, 1271, 1132, 1045, 758 и 704 см^-1 согласно ее ИК-спектру (KBr).

Способ получения кристаллической формы типа А безводного тетомиласта

Кристаллическую форму типа А безводного тетомиласта можно получать путем перекристаллизации из раствора, который получают путем растворения известной кристаллической формы типа В безводного тетомиласта или кристаллической формы типа В безводного тетомиласта, получаемой вышеуказанным способом, при использовании подходящего растворителя.

Примеры вышеуказанного растворителя, который можно использовать согласно данному контексту, могут включать этанол, ацетон и смесь ацетон-вода (содержание ацетона составляет 40% или более по объему). Из них смесь ацетон-вода (содержание ацетона составляет 40% или более по объему) является особенно предпочтительной.

Количество используемого растворителя не является особо ограниченным до тех пор, пока в нем способна полностью растворяться кристаллическая форма типа В безводного тетомиласта при перемешивании и при нагревании до температуры кипения с возвращением флегмы. В случае этанола используемое количество предпочтительно составляет 70-400 мл в расчете на 1 г кристаллической формы типа В безводного тетомиласта. В случае ацетона оно предпочтительно составляет 30-120 мл в расчете на 1 г вышеуказанной кристаллической формы типа В безводного тетомиласта. В случае смеси ацетон-вода (содержание ацетона составляет 40-80% по объему) оно предпочтительно составляет 30-500 мл в расчете на 1 г вышеуказанной кристаллической формы типа В безводного тетомиласта.

Такую кристаллическую форму типа В безводного тетомиласта предпочтительно растворяют в растворителе при перемешивании и при нагревании до температуры кипения с возвращением флегмы. При этом температура нагревания не является ограниченной. Обычно она составляет приблизительно 40-85°С и предпочтительно приблизительно 55-80°С.

После такого растворения температуру полученного раствора понижают так, чтобы могла выкристаллизовываться кристаллическая форма типа А безводного тетомиласта согласно настоящему изобретению.

Скорость понижения температуры не является особо ограниченной. Когда этанол используют в качестве растворителя, например, скорость понижения температуры составляет предпочтительно 0,8°С/мин или менее. В дополнение, когда смесь ацетон-вода (содержание ацетона составляет 40% или более по объему) используют в качестве растворителя, скорость понижения температуры составляет предпочтительно 0,4°С/мин или менее. Путем регулирования скорости понижения температуры внутри такого диапазона кристаллическую форму типа А безводного тетомиласта согласно настоящему изобретению можно получать с большей эффективностью.

Когда смесь ацетон-вода (содержание ацетона составляет 40% или более по объему) используют в качестве растворителя, вышеуказанный раствор выдерживают при температуре в диапазоне от 40°С до 50°С в течение 60 минут или более, а затем его охлаждают так, чтобы могла выкристаллизовываться кристаллическая форма типа А безводного тетомиласта. Скорость понижения температуры во время вышеуказанного охлаждения не должна в особенности влиять на кристаллизацию кристаллической формы типа А безводного тетомиласта.

В дополнение во время такого понижения температуры, тогда как температуру поддерживают в отдельных температурных диапазонах, таких как от 40°С до 50°С, от 30°С до 40°С, от 15°С до 25°С или от 0°С до 10°С, раствор перемешивают в течение от приблизительно 30 минут до 5 часов, так что температуру можно понижать ступенчато. При этом ступенчатом способе понижения температуры, при температуре от 40°С до 50°С, в качестве затравочных кристаллов можно добавлять кристаллическую форму типа А безводного тетомиласта, которая получена отдельно.

Кроме того, такую кристаллическую форму типа А тетомиласта получают, используя новую кристаллическую форму тетомиласта (исключая кристаллическую форму типа А безводного тетомиласта) вместо известной кристаллической формы типа В безводного тетомиласта и перекристаллизовывая из раствора, полученного путем растворения вышеуказанной новой кристаллической формы тетомиласта в подходящем растворителе.

В особенности, кристаллическую форму типа А безводного тетомиласта получают путем перекристаллизации из раствора, полученного путем растворения в растворителе, по меньшей мере, одного типа кристаллической формы тетомиласта, выбираемого из группы, состоящей из кристаллической формы гидрата тетомиласта, кристаллической формы типа С безводного тетомиласта и кристаллической формы ацетонитрильного сольвата тетомиласта.

Согласно данному контексту новую кристаллическую форму тетомиласта используют индивидуально или в виде смеси, состоящей из двух или более типов.

Такую кристаллическую форму типа А тетомиласта также можно получать путем суспендирования известной кристаллической формы типа В безводного тетомиласта или новой кристаллической формы тетомиласта (исключая кристаллическую форму типа А безводного тетомиласта) в водном растворителе (содержание воды составляет 90% или менее по объему) и затем перемешивания суспензии.

Примеры водного растворителя, который можно использовать согласно данному контексту, могут включать смешанные растворители, получаемые путем смешивания органических растворителей, имеющих высокую совместимость с водой, таких как метанол, этанол, ацетон или тетрагидрофуран, с водой.

В особенности, водный растворитель, который можно использовать в качестве смешанного растворителя, состоит из воды и, по меньшей мере, одного органического растворителя, выбираемого из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетона и тетрагидрофурана. В частности, смесь ацетон-вода (содержание ацетона составляет 30-60% по объему) является предпочтительной в качестве такого водного растворителя.

Температура суспензии не является особо ограниченной во время перемешивания. Она обычно составляет от 0°С до 65°С и предпочтительно от 10°С до 60°С.

Время перемешивания обычно составляет от 10 минут до 48 часов и предпочтительно от 10 минут до 3 часов.

В дополнение эти способы применяют в случае кристаллических форм типа А безводного тетомиласта с тем, чтобы получать кристаллические формы типа А безводного тетомиласта с высокой чистотой.

Полученную кристаллическую форму типа А безводного тетомиласта можно выделять с помощью методов выделения, таких как фильтрация, концентрирование или экстракция. Кроме того, после выделения выделенную кристаллическую форму можно подвергать обработке путем сушки известным способом. Более того, кристаллическую форму можно очищать путем известного способа очистки.

Таким образом полученная кристаллическая форма типа А безводного тетомиласта имеет чистоту, равную 95% или более, и ее можно измельчать, используя обычную дробилку (например, мельница для тонкого помола). Таким образом, можно получать измельченный тетомиласт, имеющий размер частиц, равный 10-50 мкм, и 90% всех частиц которого имеют размер, равный 80 мкм или менее, пригодный для приготовления лекарственного средства.

Кристаллическая форма типа С безводного тетомиласта

Кристаллическая форма типа С безводного тетомиласта имеет физико-химические свойства, описанные в пп. (10)-(12), ниже:

(10) Кристаллическая форма типа С безводного тетомиласта имеет эндотермическую кривую, которая, по существу, является такой же, как эндотермическая кривая термогравиметрического/дифференциального термического анализа (скорость повышения температуры/мин), представленная на Фиг.7. В особенности, такая кристаллическая форма типа С безводного тетомиласта характеризуется тем, что она имеет эндотермические пики приблизительно при температуре 184°С и приблизительно при температуре 189°С.

(11) Кристаллическая форма типа С безводного тетомиласта имеет спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, который, по существу, является таким же, как спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, представленный на Фиг.8. В частности, он имеет характеристические пики при угле 2θ = 4,2°, 8,2°, 12,0°, 16,4°, 24,7° и 25,9°.

(12) Кристаллическая форма типа С безводного тетомиласта обладает полосами значительной абсорбции в инфракрасной области при длине волны 3300, 3088, 1744, 1593, 1476, 1346, 1267, 1132, 1045, 754 и 704 см^-1 согласно ее ИК-спектру (KBr).

Способ получения кристаллической формы типа С безводного тетомиласта

Кристаллическую форму типа С безводного тетомиласта можно получать путем перекристаллизации из раствора, который получают путем растворения известной кристаллической формы типа В безводного тетомиласта или кристаллической формы типа В безводного тетомиласта, полученной вышеуказанным способом, при использовании подходящего растворителя.

Примеры такого растворителя, который можно использовать согласно данному контексту, могут включать метанол и этанол. Из них метанол является особенно предпочтительным.

Количество используемого растворителя не является особо ограниченным до тех пор, пока в нем способна полностью растворяться вышеуказанная кристаллическая форма типа В безводного тетомиласта, при постоянном перемешивании и при нагревании до температуры кипения с возвращением флегмы. Количество используемого растворителя предпочтительно составляет 70-200 мл и более предпочтительно составляет 80-120 мл в расчете на 1 г вышеуказанной кристаллической формы типа В безводного тетомиласта.

После такого растворения температуру полученного раствора понижают до температуры в диапазоне от 10°С до 30°С, так чтобы могла выкристаллизовываться кристаллическая форма типа С безводного тетомиласта. Скорость понижения температуры не является особо ограниченной, когда растворителем является метанол. Она может составлять приблизительно от 0,4°С/мин до 0,6°С/мин. Когда этанол используют в качестве растворителя, полученный раствор можно быстро охлаждать со скоростью понижения температуры, составляющей 5°С/мин или более и предпочтительно 10°С/мин или более. Путем регулирования скорости понижения температуры внутри такого диапазона кристаллическую форму типа С безводного тетомиласта согласно настоящему изобретению можно получать с большей эффективностью.

В дополнение такую кристаллическую форму типа С безводного тетомиласта получают путем перекристаллизации из раствора, получаем