Дифосфины и металлокомплексы

Дифосфины и металлокомплексы

Реферат

Настоящее изобретение относится к 1-втор-фосфино-2-[(2'-втор-фосфино-С-гетероаромат-1'-ил)гидроксиметил]ферроценам в качестве лигандов для комплексов металлов, металлокомплексам переходных металлов с этими лигандами, и применению металлокомплексов для энантиоселективного гидрирования прохиральных органических ненасыщенных соединений, содержащих, по крайней мере, одну двойную связь углерод-углерод или гетероатом-углерод.

Было обнаружено, что хиральные дифосфины являются ценными лигандами для каталитически активных металлокомплексов, которые применяют в гомогенном катализе для энантиоселективного гидрирования прохиральных органических соединений с целью получения активных соединений или интермедиатов для получения активных соединений, например фармацевтических препаратов, пестицидов или душистых веществ, включая компоненты духов. За прошедшее время многие исследования показали, что эффективность катализаторов в отношении оптической селективности, активности и конверсии зависит от лигандов, и для одного и того же субстрата может изменяться в большей или меньшей степени в зависимости от лиганда. Невозможно предсказать, какие лиганды дадут оптимальные результаты в отношении конкретного субстрата. Поэтому продолжаются работы по поиску новых лигандов, чтобы сделать доступным широкий набор лигандов, из которых можно выбрать такие лиганды, которые обеспечат наилучшие из возможных условия для гидрирования конкретных субстратов.

Например, было показано, что среди дифосфинов, имеющих ферроценовый скелет, ценными лигандами для получения родиевых комплексов, предназначенных для энантиоселективного гидрирования прохиральных ненасыщенных по этиленовой связи соединений, являются 1-втор-фосфино-2-(2'-втор-фосфино-1'-бензил)ферроцены. Обычно эти соединения называют тривиальным названием TANIAPHOS, они описаны в патенте WO 00/37478. Метиленовая группа в бензильном радикале может быть замещена, например, алкоксильной или ацилоксильной группой. Замещение метиленовой группы гидроксильной в литературе не описано, также отсутствует описание синтетического метода получения гидроксил-замещенных лигандов. В патенте WO 03/093285 описаны 1-втор-фосфино-2-[(2'-втор-фосфинофен-1'-ил)-C₁-C₄-алкоксиметил]ферроцены в виде диастереомеров, причем стереоизомерная смесь обогащена конкретными энантиомерами. Эти соединения получены замещением сульфоксидной группы, которая является вспомогательной хиральной группой, моногалогенфосфином в присутствии сильного литиевого основания, причем образующиеся после прибавления 1-втор-фосфинобензальдегида к сульфоксиду ферроцена гидроксибензильные интермедиаты заранее превращают в алкоксильные производные. Методом, описанным в WO 03/093285, были получены обогащенные смеси энантиомеров, однако гидроксил-замещенные производные получены не были. Фосфиновые гетероциклы в общем виде были также упомянуты в качестве ферроценовых заместителей в WO 03/093285, однако конкретные соединения получены не были, и путей их получения также не было указано.

В статье в Chirals CHIMICA OGGI/chemistry today (2000), c.c. 48-52, A.Börner утверждает, что присутствие гидроксильных групп в дифосфиновых лигандах может влиять на каталитические свойства металлокомплексов в отношении конверсии и оптической селективности.

Планарная хиральность в ферооценах образуется в результате металлирования. В данной работе было найдено, что 1-втор-фосфино-2-[(2'-втор-фосфиногетероаромат-1'-ил)гидроксиметил]ферроцены образуются с высоким выходом, и даже можно их получить в виде чистых энантиомеров, в результате простого хроматографического разделения, когда ферроцен, содержащий хиральную диаминофосфиновую группу, предварительно диастереоселективно металируют в орто-положение, а затем он вступает в реакцию с орто-втор-фосфиноальдегидом или орто-галогенгетероарилальдегидом. На этой стадии диастереомеры можно, при необходимости, разделить простым способом с использованием известных методов. Дальнейшую реакцию с образованием требуемых дифосфинов можно затем осуществить способом, известным по существу. Также было неожиданно найдено, что применение металлокомплексов с гидроксильными лигандами в гидрировании прохиральных олефинов приводит к высокой каталитической активности и очень высоким оптическим выходам, которые сравнимы с соответствующими параметрами, получаемыми при использовании металлокомплексов, содержащих метоксильные лиганды. К тому же было неожиданно найдено, что применением гидроксильных лигандов высокие оптические выходы достигаются при гидрировании прохиральных содержащих гетероатомы двойных связей, например, карбонильных групп.Дополнительным преимуществом гидроксильных лигандов является тот факт, что гидроксильную группу можно алкилировать или ацилировать простым способом с получением лигандов, как предложено в общем виде в WO 03/093285.

Во-первых, изобретение обеспечивает соединения формулы I или I',

в которых

каждый из радикалов R₁ представляет собой, независимо друг от друга, водородный атом или С₁-С₄-алкил, a R'₁ представляет собой С₁-С₄-алкил; каждый из радикалов X₁ и Х₂ представляет собой, независимо друг от друга, вторичную фосфиновую группу;

R₂ представляет собой вододод, R₀₁R₀₂R₀₃Si - представляет собой замещенный галогеном, гидроксильной группой, C₁-C₈-алкоксильной группой или группой R₀₄R₀₅N C₁-C₁₈-ацил или представляет собой R₀₆-X₀₁-C(O)-;

каждый из радикалов R₀₁, R₀₂ и R₀₃ представляет собой, независимо друг от друга, C₁-C₁₂-алкил, незамещенную, или замещенную С₁-С₄-алкилом или C₁-C₄-алкоксилом группу С₆-С₁₀-арил или С₇-С₁₂-аралкил;

каждый из R₀₄ и R₀₅ представляет собой, независимо друг от друга, водород, C₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил, С₆-С₁₀-арил или С₇-С₁₂-аралкил, или R₀₄ и R₀₅ вместе представляют собой триметилен, тетраметилен, пентаметилен или 3-оксапентилен;

R₀₆ представляет собой C₁-C₁₈-алкил, незамещенный или замещенный группами С₁-С₄-алкильной или С₁-С₄-алкоксильной С₃-С₈-циклоалкил, С₆-С₁₀-арил или С₇-С₁₂-аралкил;

X₀₁ представляет собой -О- или -NH-;

Т представляет собой связанный через С С₃-С₂₀-гетероарилен;

v представляет собой 0 или целое число от 1 до 4;

X₁ в гетероцикле гетероарилена связан в орто-положение по отношению к связи Т-С*; и * обозначает смесь рацемических или энантиомерно чистых диастереомеров, или чистых рацемических, или энантиомерно чистых диастереомеров.

Особенно предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формул Ia и Ib,

,

в которых R₁, X₁, Х₂ и R₂, а также * имеют значения, приведенные выше.

Предпочтение отдается также соединениям по настоящему изобретению, в которых группа X₁ связана в орто-положение по отношению к гетероатому.

R₁ может присутствовать в циклопентадиенильных кольцах в количестве от одного до трех или от одного до пяти. Алкильная группа R₁ может представлять собой, например, метил, этил, н- или изопропил, н-, изо- или трет-бутил, предпочтительным является метил. Предпочтительно R₁ является атомом водорода.

В наиболее предпочтительном варианте R₂ представляет собой атом водорода.

Алкильная группа R₀₁, R₀₂ или R₀₃ может быть линейной или разветвленной, а алкил предпочтительно содержит от 1 до 8, особенно предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Арильная группа R₀₁, R₀₂ или R₀₃ может представлять собой, например, фенил или нафтил, а аралькильная группа R₀₁, R₀₂ или R₀₃ может представлять собой бензил или фенилэтил. Некоторыми примерами R₀₁, R₀₂ или R₀₃ являются метил, этил, н- или изопропил, н-, изо- или трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, фенил, бензил, метилфенил, метилбензил, метоксифенил, диметоксифенил и метоксибензил. Некоторыми предпочтительными примерами силильных групп R₀₁R₀₂R₀₃Si- являются триметилсилил, три-н-бутилсилил, трет-бутилдиметилсилил, 2,2,4,4-тетраметилбут-4-илдиметилсилил и трифенилсилил.

В особенно предпочтительном варианте R₀₄ и R₀₅ каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород, С₁-С₄-алкил, С₅-С₆-циклоалкил, фенил или бензил, или R₀₄ и R₀₅ совместно представляют собой тетраметилен, пентаметилен или 3-оксапентил-1,5-ен. Заместитель C₁-C₈-алкоксил предпочтительно представляет собой С₁-С₄-алкоксил, например метоксил, этоксил, пропоксил или бутоксил.

Ацильная группа R₂ предпочтительно содержит от 1 до 12, и особенно предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, и является производным, в частности, карбоновой кислоты. Примерами таких карбоновых кислот являются алифатические, циклоалифатические и ароматические карбоновые кислоты, содержащие от 1 до 18, предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода. Некоторыми примерами замещенного ацила являются фенилсульфонил, толуолсульфонил, метилсульфонил, фенилфосфонил, ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, октаноил, додеканоил, тетрадеканоил, октадеканоил, циклогексилкарбонил, бензоил, метилбензоил, фенилацетил, пиридилкарбонил, нафтилкарбонил. Некоторыми примерами замещенного ацила являются группы формулы R₀₇-C(O)-, в которой R₀₇ представляет собой гидроксиметил, метоксиметил, этоксиметил, 2-гидроксиэт-1-ил, 2-метоксиэт-1-ил, гидроксипропаноил, фторметил, хлорметил, дифторметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, аминометил, метиламинометил, диметиламинометил, 1-аминоэт-1-ил, 1-метиламиноэт-1-ил, 1-диметиламиноэт-1-ил, 2-аминоэт-1-ил, 3-аминопроп-1-ил, 4-аминобут-1-ил, пирролинил-N-метил, пиперидинил-N-метил, морфолино-N-метил, 4-аминоциклогекс-1-ил, метоксифенил, гидроксифенил, аминофенил, диметиламинофенил, гидроксибензил, пара-аминобензил или пара-диметиламинобензил.

Алкильная группа R₀₆ содержит от 1 до 12, особенно предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Алкил может быть линейным или разветвленным. Циклоалькильная группа R₀₆ предпочтительно представляет собой циклопентил или циклогексил. Арильная группа R₀₆ может представлять собой нафтил, и конкретно фенил. Аралкильная группа R₀₆ может представлять собой фенилэтил и конкретно бензил. Некоторыми примерами R₀₆ являются метил, этил, н- или изопропил, н-, изо- или трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, циклопентил, цилкогексил, метилциклогексил, фенил, бензил, метилфенил, метилбензил, метоксифенил, диметоксифенил и метоксибензил.

Гетероариленовая группа Т предпочтительно содержит от 4 до 14, особенно предпочтительно от 4 до 10 атомов углерода. Она может представлять собой моноциклический или конденсированный гетероарилен. Гетероатомы можно выбрать из группы, включающей -O-, -S-; -NH-, -NR_x- и -N=, где R_x представляет собой С₁-С₁₂-алкил, С₅-С₈-циклоалкил, С₅-С₈-циклоалкил- С₁-С₄-алкил, С₆-С₁₀-арил, С₆-С₁₀-арил-С₁-С₄-алкил, или защитную группу, например -C(O)OR_x, -SO₂R_x, -C(O)NHR_x, или триалкилсилил. Примерами гетероарильных групп, из которых получают гетероарилен, являются пиррол, N-метилпиррол, фуран, тиофен, индол, N-метилиндол, бензофуран, бензотиофен, пиридин, пиримидин и хинолин. Предпочтение отдается пиридину, бензотиофену и индолу.

Каждая вторичная фосфиновая группа X₁ и Х₂ может содержать два одинаковых или различных углеводородных радикала. Каждая из вторичных фосфиновых групп X₁ и Х₂ предпочтительно содержит, независимо друг от друга, два одинаковых углеродородных радикала. Более того, вторичные фосфиновые группы X₁ и Х₂ могут быть одинаковыми или различными.

Углеводородные радикалы могут быть незамещенными или замещенными и/или содержать гетероатомы, выбранные из группы, включающей О, S и N(C₁-С₄-алкил). Они могут содержать от 1 до 22, предпочтительно от 1 до 12, и особенно предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Предпочтительной вторичной фосфиновой группой является такая, в которой фосфиновая группа содержит два одинаковых или различных радикала, выбранные из группы, включающей линейный или разветвленный С₁-С₁₂-алкил; незамещенный или замещенный C₁-С₆-алкилом или C₁-С₆-алкоксилом С₅-С₁₂-циклоалкил или C₅-С₁₂-циклоалкил-СН₂-; фенил, нафтил, фурил и бензил; и галоген (например, F, Cl и Br), C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкил (например, трифторметил), C₁-С₆-алкоксил, C₁-С₆-галогеналкоксил (например, трифторметоксил), (С₆Н₅)₃Si-, (C₁-С₁₂-алкил)₃Si-, втор-амино- или СО₂-С₁-С₆-алкил- (например, -СО₂СН₃-) замещенный фенил и бензил.

Примерами алкильных заместителей при Р, которые предпочтительно содержат от 1 до 6 атомов углерода, являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил и изомеры пентила и гексила. Примерами незамещенных или алкил-замещенных циклоальнильных заместителей при Р являются циклопентил, циклогексил, метилциклогексил и этилциклогексил, а также диметилциклогексил. Примерами алкил-, алкоксил-, галогеналкил- и галогеналкоксил-замещенных фенильных и бензильных заместителей при Р являются метилфенил, диметилфенил, триметилфенил, этилфенил, метилбензил, метоксифенил, диметоксифенил, трифторметилфенил, бис-трифторметилфенил, трис-трифторметилфенил, трифторметоксифенил, бис-трифторметоксифенил и 3,5-диметил-4-метоксифенил.

Предпочтительными вторичными фосфиновыми группами являются такие, которые содержат одинаковые радикалы, выбранные из группы, включающей C₁-С₆-алкил, незамещенный циклопентил или циклогексил, или циклопентил или циклогексил, замещенные группами С₁-С₄-алкильной или C₁-C₄-алкоксильной в количестве от 1 до 3, бензил и конкретно фенил, который может быть незамещенным или замещенным группами С₁-С₄-алкильной, C₁-C₄-алкоксильной, F, Cl, С₁-С4-фторалкильной, или С₁-С₄-фторалкоксильной в количестве от 1 до 3.

Вторичная фосфиновая группа предпочтительно соответствует формуле - PR₃R₄, в которой R₃ и R₄ являются, каждый независимо от другого, углеводородными радикалами, которые содержат от 1 до 18 атомов углерода и могут быть незамещенными или замещенными галогеном, С_1-С₆-алкилом, C₁-С₆-галогеналкилом, C₁-С₆-алкоксилом, C₁-С₆-галогеналкоксилом, (C₁-C₄-алкил)₂аминогруппой, (С₆Н₅)₃Si, (С₁-С₁₂-алкил)₃Si или -СО₂-С₁-С₆-алкилом и/или содержат гетероатомы О.

R₃ и R₄ предпочтительно представляют собой одинаковые радикалы, выбранные из группы, включающей линейный или разветвленный C₁-С₆-алкил, незамещенный циклопентил и циклогексил, или циклопентил и циклогексил, замещенный группами С₁-С₄-алкильной или С₁-С₄-алкоксильной в количестве от 1 до 3, фур ил, незамещенный бензил или бензил, замещенный группами С₁-С₄-алкильной или С₁-С₄-алкоксильной в количестве от 1 до 3, и конкретно незамещенный фенил или фенил, замещенный группами С₁-С₄-алкильной, C₁-С₄-алкоксильной, -NH₂, ОН, F, Cl, С₁-С₄-фторалкильной или С₁-С₄-фторалкоксильной в количестве от 1 до 3.

R₃ и R₄ особенно предпочтительно представляют собой одинаковые радикалы, выбранные из группы, включающей С₁-С₆-алкил, циклопентил, циклогексил, фурил и незамещенный фенил или фенил, замещенный группами С₁-С₄-алкильной, С₁-С₄-алкоксильной и/или С₁-С₄-фторалкильной в количестве от одной до трех.

Вторичные фосфиновые группы X₁ и Х₂ могут представлять собой вторичные фосфиновые группы, например группы, имеющие формулы

которые являются незамещенными, или монозамещенными, или полизамещенными группами -ОН, C₁-C₈-алкильной, С₄-С₈-циклоалкильной, С₁-С₆-алкоксильной, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкилфенильной, С₁-С₄-алкилфенильной или С₁-С₄-алкоксифенильной, бензильной, С₁-С₄-алкилбензильной или C₁-C₄-алкоксибензильной, бензилоксильной, С₁-С₄-алкилбензилоксильной или C₁-C₄-алкоксибензилоксильной, или С₁-С₄-алкилидендиоксильной.

Заместители могут присутствовать в одном или обоих альфа-положениях по отношению к атому Р, чтобы можно было ввести хиральные атомы углерода. Заместителями в одном или двух альфа-положениях предпочтительно являются С₁-С₄-алкил или бензил, например метил, этил, н- или изопропил, бензил или -СН₂-O-С₁-С₄-алкил, или -СН₂-О-С₆-С₁₀-арил.

Заместителями в бета- и гамма-положениях могут быть, например, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкоксил, бензилоксил, или -О-СН₂-О-, -O-СН(С₁-С₄-алкил)-O- или -O-С(С₁-С₄-алкил)₂-O-. Некоторыми примерами являются метил, этил, метоксил, этоксил, -O-СН(метил)-O- и -O-С(метил)₂-O-.

В зависимости от типа замещения и числа заместителей циклические фосфиновые радикалы могут быть С-хиральными, Р-хиральными или С- и Р-хиральными.

Алифатическое 5- или 6-членное кольцо или бензол могут быть конденсированными по двум соседним атомам углерода в радикалы в соответствии с приведенными выше формулами.

Циклическая вторичная фосфиновая группа может, например, соответствовать формулам (показан только один из возможных диастереомеров)

в которых радикалы R' и R'' каждый представляют собой С₁-С₄-алкил, например метил, этил, н- или изопропил, бензил, или -СН₂-О-С₁-С₄-алкил или -СН₂-О-С₆-С₁₀-арил, где R' и R'' одинаковые или различные.

В особенно предпочтительном варианте соединения по настоящему изобретению соответствуют диастереомерам формул Ic, Id, Ie и If,

,

, ,

в которых R₁ представляет собой водород, а Т, R₂, X₁ и Х₂ принимают значения, приведенные выше, включая предпочтительные.

В соединениях формул Ic, Id, Ie и If X₁ и X₂ предпочтительно представляют собой одинаковые или различные ациклические вторичные фосфины, выбранные из группы, включающей -Р(С₁-С₆-алкил)₂, -Р(С₅-С₈-циклоалкил)₂, -P(C₇-C₈-бициклоалкил)₂, -Р(С₅-С₈-циклоалкил)₂, -Р(о-фурил)₂, -Р(С₆Н₅)₂, -P[2-(C₁-C₆-алкил)С₆Н₄]₂, -Р[3-(С₁-С₆-алкил)С₆Н₄]₂, -Р[4-(С₁-С₆-алкил)С₆Н₄]₂, -Р[2-(С₁-С₆-алкокси)С₆Н₄]₂, -Р[3-(С₁-С₆-алкокси)С₆Н₄]₂, -Р[4-(С₁-С₆-алкокси)С₆Н₄]₂, -Р[2-(трифторметил)С₆Н₄]₂, -Р[3-(трифторметил)С₆Н₄]₂, -Р[4-(трифторметил)С₆Н₄]₂, -Р[3,5-бис(трифторметил)С₆Н₃]₂, -Р[3,5-бис(C₁-С₆-алкил)₂С₆Н₃]₂, -Р[3,5-бис(С₁-С₆-алкокси)₂С₆Н₃]₂ и -Р[3,5-бис(С₁-С₆-алкил)₂-4-(С₁-С₆-алкокси)С₆Н₂]₂, или циклические фосфины, выбранные из группы, включающей

которые являются незамещенными или монозамещенными, или полизамещенными группами С₁-С₄-алкильной, С₁-С₄-алкоксильной, C₁-C₄-алкокси- С₁-С₂-алкильной, фенильной, бензильной, бензилоксильной и C₁-C₄-алкилидендиоксильной.

Некоторыми конкретными примерами являются -Р(СН₃)₂, -Р(изо-С₃Н₇)₂, -Р(н-С₄Н₉)₂, -Р(изо-С₄Н₉)₂, -Р(C₆H₁₁)₂, -Р(норбонил)₂, -Р(о-фурил)₂, -Р(С₆Н₅)₂, Р[2-(метил)С₆Н₄]₂, Р[3-(метил)С₆Н₄]₂, -Р[4-(метил)С₆Н₄]₂, -Р[2-(метокси)С₆Н₄]₂, -Р[3-(метокси)С₆Н₄]₂, -Р[4-(метокси)С₆Н₄]₂, -Р[3-(трифторметил)С₆Н₄]₂, -Р[4-(трифторметил)С₆Н₄]₂, -Р[3,5-бис(трифторметил)С₆Н₃]₂, -Р[3,5-бис(метил)₂С₆Н₃]₂, -Р[3,5-бис(метокси)₂С₆Н₃]₂ и -Р[3,5-бис(метил)₂-4-(метокси)С₆Н₂]₂, а также группы формул

в которых R' представляет собой метил, этил, метоксил, этоксил, феноксил, бензилоксил, метоксиметил, этоксиметил или бензилоксиметил, а R'' имеет те же значения, что и R'.

Ферроцендифосфины по настоящему изобретению можно получить при помощи нового способа, в котором ключевой стадией в реакционной последовательности является региоселективное и стереоселективное орто-металлирование ферроценилмонофосфинов, содержащих P-N-связанные хиральные радикалы. Способ является модульным с целью обеспечения различных заместителей при двух атомах Р, и обеспечивает высокие выходы. Кроме того, можно прямым и простым методом с высокими выходами получить чистые диастереомеры или пары диастереомеров, которые поддаются легкому разделению. Способ особенно полезен для получения дифосфинов по настоящему изобретению в промышленном масштабе.

Способ получения включает следующие стадии: на первой стадии процесса обеспечивается практически чистый оптически галогенди(втор-амино)фосфин, содержащий хиральные амино-группы. Эти фосфины можно получить простым методом по реакции PCl₃ или PBr₃ с примерно двумя эквивалентами оптически чистого хирального вторичного амина в присутствии вещества, поглощающего галоген, например третичных аминов (триэтиламина). Лучше использовать циклические вторичные амины, которые содержат хиральный атом углерода в альфа-положении по отношению к атому азота. Примером является ди[(S)- или (R)-α-метоксиметилпирролидино]хлорофосфин формул

Галогенди(втор-амино)фосфины реагируют с незамещенным или R₁-замещенным и металлированным ферроценом, например Li-ферроценом, с образованием соединений формулы А

в которые можно ввести боран в качестве защитной группы (например, по реакции с боран-диметилсульфидом) перед выделением. Это промежуточное соединение реагирует на стадии а) с, по крайней мере, эквивалентными количествами алкиллития, магниевого реактива Гриньяра или алифатическим втор-амидом лития, или втор-амидом X₃Mg, с образованием соединений формул В1 или В2,

в которых М представляет собой -Li или -MgX₃, а Х₃ представляет собой Cl, Br или I. Соединения можно применять в последующих стадиях без промежуточного выделения.

Затем на стадии процесса b) соединения формулы В1 или В2 реагируют с, по крайней мере, эквивалентными количествами 1-галогенгетероарена или 1-втор-фосфиногетероарен-2-альдегида формулы

,

которая приведена более подробно ниже для предпочтительного пиридинальдегида формулы С

в которой значение R₁ определено выше, а Х₄ представляет собой Cl, Br или I, или втор-фосфин X₁, с образованием соединений формул D1 или D2

, .

Соединения формул D1 и D2 представляют собой смеси диастереомеров, в которых один из компонентов может присутствовать в избытке. На этой стадии чистые диастереомеры формул D3 и D4 или D5 и D6 можно легко получить, например, с использованием хроматографических методов (разделением на силикагелях) или методов кристаллизации:

Особенно предпочтительные галогенгетероаренальдегиды содержат один атом галогена в орто-положении по отношению к гетероатому, а альдегидная группа, в свою очередь, находится в альфа-положении по отношению к атому галогена. Некоторыми примерами являются 2-хлорпиридин- или 2-бромпиридин-3-альдегид, 2-хлорхинолин- или 2-бромхинолин-3-альдегид, N-метил-2-хлорпиррол- или 2-бромпиррол-3-альдегид, 2-хлортиофен- или 2-бромтиофен-3-альдегид, 2-хлорфуран- или 2-бромфуран-3-альдегид, 2-хлорбензотиофен- или 2-бромбензотиофен-3-альдегид, 2-хлорбензфуран- или 2-бромбензофуран-3-альдегид, N-метил-2-хлориндол- или 2-броминдол-3-альдегид.

На следующей стадии процесса с) борановую группу, если она присутствует, удаляют из одного из соединений формул D1-D6, а затем с помощью HCl или HBr отщепляют вторичную амино-группу, получают группы -PCl₂ или -PBr₃. Промежуточные продукты можно выделить, или непосредственно ввести в последующую реакцию с образованием вторичных ациклических или циклических фосфиновых групп из групп -PCl₂ или -PBr₂.

В качестве альтернативы вторичную амино-группу можно отщепить от соединений формул D1-D6 при помощи реакции с кислотой, например HCl, а затем спиртом, например метанолом, с получением циклического соединения, например соединения формулы D5, которое можно превратить в соединение формулы D'5:

,

которое затем можно превратить непосредственно в фосфиновую группу по реакции с реактивом Гриньяра с раскрытием кольца.

С этой целью атомы Cl или Br или соединение D'5 реагирует/реагируют с, по крайней мере, двумя эквивалентами металлоорганического соединения или одним эквивалентом металло-бис-органического соединения (реактивами Гриньяра), чтобы ввести углеводородный радикал способом, известным по существу, на стадии процесса d) с получением ациклического или циклического вторичного фосфина формул Е1-Е6:

Если Х₄ представляет собой вторичную фосфиновую группу X₁, эта стадия непосредственно дает соединения по настоящему изобретению.

Группы PCl₂ и PBr₂ можно простым методом гидрировать до первичных фосфиновых групп. Первичные фосфиновые группы можно затем превратить простым методом, известным по существу, с использованием известных алкилирующих агентов, например циклических сульфатов, сульфонатов или фосфонатов, или дисульфонатов с открытой цепью, в циклические фосфиновые группы.

Если Х₄ представляет собой Cl, Br или I, одно из соединений формул Е1-Е6 на следующей стадии процесса е) реагирует с, по крайней мере, одним эквивалентом алкиллития, и затем с, по крайней мере, одним эквивалентом галогенида вторичного фосфина (галогенида X₁; галоген представляет собой, например, Cl или Br) с образованием соединения по настоящему изобретению. В качестве альтернативы соединения формул Е1-Е6 могут также вступить в реакцию с предварительно полученным втор-фосфидом лития Li-X₁. Перед этими реакциями группу ОН пассивируют, например, путем металлирования гидридом металла, например, LiH, NaH или КН.

Алкиллитий на стадии процесса а) может представлять собой, например, Li(С₁-С₄-алкил) или фениллитий, например метиллитий, н-бутиллитий, изо-бутиллитий или трет-бутиллитий.

Алифатический втор-амид лития или втор-амид X₃Mg на стадии а) можно получить из вторичных аминов, содержащих от 2 до 18, предпочтительно от 2 до 12, и особенно предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода. Алифатические радикалы, связанные с атомом азота, могут представлять собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, или N-гетероциклические кольца, содержащие от 4 до 12, и предпочтительно от 5 до 7 атомов углерода. Примерами радикалов, связанных с атомом азота, являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, пентил, гексил, циклопентил, циклогексил и циклогексилметил. Примерами N-гетероциклических колец являются пирролидин, пиперидин, морфолин, N-метилпиперазин, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин и азанорборнан.

В особенно предпочтительном варианте на стадии процесса а) используют алкиллитий или фениллитий.

Металлирование ароматических соединений включает известные реакции, которые описаны, например, М.Schlosser (редактор) в Organometallics in Synthesis, Johnson Wiley & Sons (1994) или в Jonathan Clayden Organolithiums: Selectivity for Synthesis (Tetrahedron Organic Chemistry Series), Pergamon Press (2002).

В настоящем изобретении выражение «по крайней мере, эквивалентные количества» означает применение от 1 до 1,2 эквивалентов алкиллития или магниевого реактива Гриньяра, или алифатического втор-амида лития, или втор-амида X₃Mg на реагирующую группу =СН- в циклопентадиенильном кольце.

Реакцию преимущественно проводят при низких температурах, например, от 20 до -100°С, предпочтительно от 10 до -50°С. Время реакции составляет от примерно 2 до 5 часов. Реакцию лучше проводить в инертном защитном газе, например азоте или инертном газе, например аргоне.

Реакцию преимущественно проводят в присутствии инертных растворителей. Такие растворители применяют или отдельно, или в виде комбинации, по крайней мере, двух растворителей. Примерами растворителей являются алифатические, циклоалифатические и ароматические углеводороды, а также линейные или циклические простые эфиры. Конкретными примерами являются петролейный эфир, пентан, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диметиловый или диэтиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран и диоксан.

При осуществлении реакции на стадии процесса b) выражение «по крайней мере эквивалентные количества» означает, в целях настоящего изобретения, применение от 1 до 1,2 эквивалентов альдегида формулы С на реагирующую группу =СМ- в ферроцене. Однако можно также использовать значительный избыток, до 2,5 эквивалентов.

Реакцию преимущественно осуществляют при низких температурах, например, от 20 до -100°С, предпочтительно от 0 до -80°С. Реакцию преимущественно проводят под инертным защитным газом, например инертным газом, таким, как аргон или азот. После прибавления соединения С реакционной смеси преимущественно дают возможность нагреться до комнатной температуры, или смесь нагревают до повышенных температур, например, до 100°С, предпочтительно до 50°С, и перемешивают в течение некоторого времени при этих условиях для завершения реакции.

Реакцию преимущественно осуществляют в присутствии инертных растворителей, например, в вышеупомянутых растворителях.

Выделение соединений формул D1-D6 можно проводить способами, известными по существу, например, при помощи экстракции, фильтрования и перегонки. После выделения соединения можно очищать, например, путем перегонки, перекристаллизации или с использованием хроматографических методов.

Неожиданно было найдено, что реакция металлированных и особенно литиированных ферроценов с прохиральным соединением С приводит к очень высокой диастереоселективности по отношению к планарной хиральности (ферроценовый скелет) и дополнительно к значительной диастереоселективности по отношению к хиральности прохирального атома углерода. При введении соединения С образуется практически только одна пара диастереомеров из четырех возможных диастереомеров по отношению к планарной хиральности, при этом часто также наблюдается преимущественное образование одного диастереомера из пары диастереомеров. Чистые диастереомеры, если они вообще требуются, можно затем легко получить на этой стадии путем разделения, используя перекристаллизацию или, в особенности, хроматографические методы.

Реакции на стадиях с)-е) процесса известны по существу и описаны в литературе.

Отщепление борановой группы можно вызвать, например, прибавлением таких реактивов, как вторичные амины, содержащие С₁-С₄-алкильные группы, морфолина, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана, при достаточно продолжительном перемешивании при температурах от 20 до 100°С с удалением летучих составляющих, преимущественно при пониженном давлении. Методы удаления борана описаны, например, в статье М.Ohffn др. в Synthesis (1998), с.1391. Удаление борановой группы только на последней стадии реакции дает преимущество в том, что реакционно-способные группы остаются защищенными.

Образование групп -PCl₂ или -PBr₂ тоже известно и описано, например, в статье A.Longeau и др. в Tetrahedron: Asymmetry, 8 (1997), с.с.987-990. В качестве реагента преимущественно используют растворы HCl или HBr в органических растворителях, например простых эфирах, их прибавляют при низких температурах (например, от -20 до 30°С) к растворенным соединениям формул VII, IX или XI, которые содержат или не содержат борановые группы.

Реактивы Гриньяра, применяемые в процессе на стадии d), могут представлять собой Li-, ClMg-, BrMg- или IMg-углеводороды, которые обычно добавляют в избытке, например, до 5 эквивалентов на атом галогена. Реакцию проводят в растворе, в качестве растворителей применяют перечисленные выше для использования в реакции металлирования, те из них, которые подходят для данной реакции. Реакцию можно проводить при температурах от -80 до 80°С.

Реакции введения ациклической или циклической вторичной фосфиновой группы на стадии процесса е) известны по существу и проиллюстрированы примерами.

В соединениях формул Е1-Е6 группу ОН можно при желании превратить в группу -OR₂, например, под действием силилгалогенидов, замещенных производных кислот, например сложных эфиров и галогенидов, карбонатов или изоцианатов. Известно большое количество реагентов для введения этих групп. В качестве ал