Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтически эффективному сложноэфирному производному 2-амино-бицикло [3.1.0] гексан-2, 6-дикарбоновой кислоты, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрату или пролекарству, содержащему вышеуказанное в качестве активного компонента. Более конкретно, настоящее изобретение относится к пролекарству производного 2-амино-бицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и, таким образом, конкретно к соединению, которое действует в качестве антагониста mGluR2/mGluR3, принадлежащего ко II подгруппе метаболических (метаботропных) глутаматных рецепторов (mGluR), которое является эффективным для лечения и профилактики психических расстройств, таких как шизофрения, тревожность и связанные с ней заболевания, депрессия, биполярные нарушения и эпилепсия; а также неврологические заболевания, такие как лекарственная зависимость, когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, болезнь Паркинсона, дискинезия, связанная с ригидностью мышц, ишемия головного мозга, церебральная недостаточность, миелопатия и травмы головы.

Дополнительно, настоящее изобретение относится к тому, что соединение, действующее как антагонист mGluR2/mGluR3, в форме пролекарства демонстрирует высокую активность при пероральном применении и повышает величину экспозиции in vivo исходного соединения.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Метаботропные глутаматные рецепторы фармакологически разделяют на три группы. Из них рецепторы II группы (mGluR2/mGluR3) связываются с аденилциклазой и препятствуют стимулированному форсколином накоплению циклического аденозинмонофосфата (сАМР) (смотри Trends Pharmacol. Sci., 14, 13, 1993 (непатентный документ 1, упомянутый ниже)). Таким образом, предполагается, что соединения, которые проявляют антагонистическое действие в отношении метаботропных глутаматных рецепторов II группы, являются эффективными для лечения и профилактики острых и хронических психических расстройств и неврологических заболеваний. Производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты представляет собой соединение, которое обладает сильным антагонистическим действием в отношении метаботропных глутаматных рецепторов II группы.

СПИСОК ЦИТИРУЕМЫХ ДОКУМЕНТОВ

Непатентный документ 1

Trends Pharmacol. Sci., 14, 13, 1993

Объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, эффективное для лечения и профилактики психических расстройств, таких как шизофрения, тревожность и связанные с ней заболевания, депрессия, биполярные нарушения и эпилепсия; а также эффективное для лечения и профилактики неврологических заболеваний, таких как лекарственная зависимость, когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, болезнь Паркинсона, дискинезия, связанная с ригидностью мышц, ишемия головного мозга, церебральная недостаточность, миелопатия и травмы головы; которое представляет собой лекарственное средство, оказывающее антагонистическое действие в отношении метаботропных глутаматных рецепторов II группы и демонстрирующее высокую активность при пероральном применении.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения провели широкие исследования сложноэфирных производных 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и, проводя испытания на животных с родоначальным соединением в качестве тестируемого лекарственного средства, обнаружили, что пролекарственная форма производного 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, которое действует на метаботропные глутаматные рецепторы II группы, повышает величину экспозиции исходного соединения in vivo, осуществляя, тем самым, настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к сложноэфирному производному 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (здесь и далее может быть названо «соединение по настоящему изобретению»), его фармацевтически приемлемой соли или гидрату, представленному формулой [I]

[где,

R¹ и R² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет C_1-10алкильную группу, С_2-10алкенильную группу, С_2-10алкинильную группу, C_1-10алкильную группу, замещенную одной или двумя арильными группами, гидроксиС_2-10алкильную группу, галогенС_1-10алкильную группу, азидоС_1-10алкильную группу, аминоС_2-10алкильную группу, С_1-10алкоксиС_1-10алкильную группу, С_1-10алкоксикарбонилС_1-10алкильную группу, фарнезильную группу, 4-морфолинилС_1-10алкильную группу, C_1-10алкильную группу, замещенную группой, представленной формулой -C(O)NR^aR^b (где R^a и R^b идентичны или различны, и каждый представляет атом водорода или C_1-10алкильную группу), группу, представленную формулой -CHR^cOC(О)ZR^d (где Z представляет атом кислорода, атом азота, атом серы или одинарную связь; R^c представляет атом водорода, C_1-10алкильную группу, С_2-10алкенильную группу или арильную группу; а R^d представляет C_1-10алкильную группу, С_2-10алкенильную группу или арильную группу), группу, представленную формулой [i]

(где R^d такой же, как описано выше) или группу, представленную формулой [ii];

или, в том случае когда либо R¹, либо R² представляет атом водорода, другой представляет C_1-10алкильную группу, С_2-10алкенильную группу, С_2-10алкинильную группу, C_1-10алкильную группу, замещенную одной или двумя арильными группами, гидроксиС_2-10алкильную группу, галогенС_1-10алкильную группу, азидоС_1-10алкильную группу, аминоС_2-10алкильную группу, С_1-10алкоксиС_1-10алкильную группу, С_1-10алкоксикарбонилС_1-10алкильную группу, фарнезильную группу, 4-морфолинилС_1-10алкильную группу, C_1-10алкильную группу, замещенную группой, представленной формулой -(C(O)NR^aR^b (где R^a и R^b такие же, как описано выше), группой, представленной формулой -CHR^cOC(О)ZR^d (где Z, R^c и R^d такие, как описано выше), группой, представленной формулой [i]

(где R^d такой же, как описано выше) или группой, представленной формулой [ii].

Х представляет атом водорода или атом фтора. Y представляет -ОСНR³R⁴, -SR³, -S(O)_nR⁵, -SСНR³R⁴, -S(O)_nCHR³R⁴, -NHCHR³R⁴, -N(СНR³р⁴)(CHR^3'R^4'), -NHCOR³ или -OCOR⁵ (где R³, R^3', R⁴ и R^4' являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, C_1-10алкильную группу, C_1-10алкенильную группу, фенильную группу, нафтильную группу, нафтильную группу, замещенную атомами галогена от одного до семи, гетероароматическую группу или фенильную группу, замещенную одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, фенильной группы, C_1-10алкильной группы, C_1-10алкоксигруппы, трифторметильной группы, фенильной группы, гидроксикарбонильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы и феноксигруппы; R⁵ представляет C_1-10алкильную группу, C_1-10алкенильную группу, фенильную группу, нафтильную группу, нафтильную группу, замещенную атомами галогена от одного до семи, гетероароматическую группу или фенильную группу, замещенную одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, фенильной группы, C_1-10алкильной группы, C_1-10алкоксигруппы, трифторметильной группы, фенильной группы, гидроксикарбонильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы и феноксигруппы; а n представляет целое число 1 или 2)]

В одном аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [1], R¹ и R² являлись одинаковыми или различными, и каждый представлял C_1-10алкильную группу, С_2-10алкенильную группу, С_2-10алкинильную группу, C_1-10алкильную группу, замещенную одной или двумя фенильными группами, гидроксиС_2-10алкильную группу, галогенС_1-10алкильную группу, азидоС_1-10алкильную группу, аминоС_2-10алкильную группу, С_1-10алкоксиС_1-10алкильную группу или С_1-10алкоксикарбонилС_1-10алкильную группу; или, в том случае когда либо R¹, либо R² представляет атом водорода, другой представлял C_1-10алкильную группу, С_2-10алкенильную группу, С_2-10алкинильную группу, C_1-10алкильную группу, замещенную одной или двумя фенильными группами, гидроксиС_2-10алкильную группу, галогенС_1-10алкильную группу, азидоС_1-10алкильную группу, аминоС_2-10алкильную группу, С_1-10алкоксиС_1-10алкильную группу или С_1-10алкоксикарбонилС_1-10алкильную группу.

В другом аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [1], R¹ и R² являлись одинаковыми или различными, и каждый представлял фарнезильную группу, C_1-10алкильную группу, замещенную одной или двумя арильными группами, С_1-10алкоксикарбонилС_1-10алкильную группу, 4-морфолинилС_1-10алкильную группу, C_1-10алкильную группу, замещенную группой, представленной формулой -C(O)NR^aR^b (где R^a и R^b являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или C_1-10алкильную группу), группой, представленной формулой -СHR^cОС(О) ZR^d (где Z представляет атом кислорода, атом азота, атом серы или одинарную связь; R^c представляет атом водорода, C_1-10алкильную группу, С_2-10алкенильную группу или арильную группу; a R^d представляет C_1-10алкильную группу, С_2-10алкенильную группу или арильную группу), группой, представленной формулой [i]

(где R^d такой же, как описано выше) или группой, представленной формулой [ii]; или,

в том случае когда либо R¹, либо R² представляет атом водорода, другой представляет фарнезильную группу, C_1-10алкильную группу, замещенную одной или двумя арильными группами, С_1-10алкоксикарбонилС_3-10алкильную группу, 4-морфолинилС_1-10алкильную группу, C_1-10алкильную группу, замещенную группой, представленной формулой -C(O)NR^aR^b (где R^a и R^b являются такими же, как описано выше), группой, представленной формулой -СНR^cOC(O)ZR^d (где Z, R^c и R^d являются такими же, как описано выше), группой, представленной формулой [i]

(где R^d такой же, как описано выше) или группой, представленной формулой [ii];

В другом аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [1], R² представлял атом водорода.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [1], X представлял атом фтора.

Кроме того, в другом аспекте данного изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [I] Y представлял -ОСНR³R⁴, -SR³, -SСНR³R⁴, -S(О)_nСНR³р⁴, -NHCHR³R⁴ или -N(CHR³R⁴)(CHR^3'R^4') (где R³, R^3', R⁴ и R^4' такие же, как описано выше).

В другом аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [1], Y представлял -SR³, -SСНR³R⁴, -S(О)_nСНR³R⁴, -NНСНR³R⁴ или N(СНR³R⁴)(CHR^3'R^4') (где R³, R^3', R⁴ и R^4' такие же, как описано выше). Предпочтительно, чтобы в формуле [1], R³, R^3', R⁴ и R^4', используемые для описания Y, каждый независимо представлял атом водорода, фенильную группу, нафтильную группу или фенильную группу, замещенную одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, фенильной группы, C_1-10алкильной группы, C_1-10алкоксигруппы, трифторметильной группы, фенильной группы, гидроксикарбонильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы и феноксигруппы. Из вышеуказанного более предпочтительно, чтобы R³, R^3', R⁴ и R^4' каждый независимо представлял атом водорода, фенильную группу, нафтильную группу или фенильную группу, замещенную одним-пятью атомами галогена. Еще в одном аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [I], R¹ и R² каждый независимо представлял атом водорода, C_1-10алкильную группу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкинильную группу, C_1-6алкильную группу замещенную одной или двумя фенильными группами, гидроксиС_2-6алкильную группу, галогенС_1-6алкильную группу, азидоС_1-6алкильную группу, аминоС₂-₆алкильную группу, С_1-6алкоксиС_1-6алкильную группу или С_1-6алкоксикарбонилС_1-6алкильную группу. Из перечисленного выше более предпочтительно, чтобы R² представлял атом водорода, а R¹ представлял C_1-10алкильную группу, С_2-6алкенильную группу или C_1-6алкильную группу, замещенную одной или двумя фенильными группами, с прямой или разветвленной цепью.

Кроме того, в другом аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [1], R¹ и R² каждый независимо представлял атом водорода, фарнезильную группу, C_1-6алкильную группу, замещенную одной или двумя арильными группами, С_1-6алкоксикарбонилС_1-6алкильную группу, 4-морфолинилС_1-6алкильную группу, C_1-10алкильную группу, замещенную группой, представленной формулой -C(O)NR^aR^b (где R^a и R^b такие же, как описано выше), группой, представленной формулой-CHR^cOC(О)ZR^d (где Z, R^c и R^d такие же, как описано выше), группой, представленной формулой [i]

(где R^d такой же, как описано выше) или группой, представленной формулой [ii].

Из вышеуказанного более предпочтительно, чтобы R² представлял атом водорода; а R¹ представлял фарнезильную группу, C_1-6алкильную группу, замещенную одной или двумя незамещенными или замещенными фенильными группами, С_1-6алкоксикарбонилС_1-6алкильную группу, 4-морфолинилС_1-6алкильную группу, C_1-10алкильную группу, замещенную группой, представленной формулой -C(O)NR^aR^b (где R^a и R^b такие же, как описано выше), группой, представленной формулой-СНR^cOС(О)ZR^d [где Z, R^c и R^d такие же, как описано выше), группой, представленной формулой [i]

(где R^d такой же, как описано выше) или группой, представленной формулой [ii].

Предпочтительно, чтобы в формуле [1], R^a и R^b, используемые для описания R¹ и R², представляли атом водорода или C_1-6алкильную группу. Предпочтительно, чтобы R^c представлял атом водорода, C_1-6алкильную группу, С_2-6алкенильную группу или арильную группу. И предпочтительно, чтобы R^d представлял C_1-6алкильную группу, С_2-6алкенильную группу или арильную группу. Термины, используемые в настоящем изобретении, определены следующим образом. C_n-m, означает, что группа, следующая за C_n-m, имеет от n до m атомов углерода.

C_1-10алкильная группа означает алкильную группу с прямой цепью, имеющую от одного до десяти атомов углерода, алкильную группу с разветвленной цепью, имеющую от трех до десяти атомов углерода, или циклическую алкильную группу, имеющую от трех до десяти атомов углерода. Примеры алкильной группы с прямой цепью включают в себя метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу, гептильную группу, октильную группу, нонильную группу и децильную группу. Примеры алкильной группы с разветвленной цепью включают в себя изопропильную группу, изобутильную группу, 1-метилпропильную группу, т-бутильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 3-метилбутильную группу, 1-этилпропильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 2,2-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 4-метилпентильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 5-метилгексильную группу, 3-этилпентильную группу, 1-пропилбутильную группу, 1,4-диметилпентильную группу, 3,4-диметилпентильную группу, 1,2,3-триметилбутильную группу, 1-изопропилбутильную группу, 4,4-диметилпентильную группу, 5-метилгептильную группу, 6-метилгептильную группу, 4-этилгексильную группу, 2-пропилпентильную группу, 2,5-диметилгексильную группу, 4,5-диметилгексильную группу, 2-этил-3-метилпентильную группу, 1,2,4-триметилпентильную группу, 2-метил-1-изопропилбутильную группу, 3-метилоктильную группу, 2,5-диметилгептильную группу, 1-(1-метилпропил)-2-метилбутильную группу, 1,4,5-триметилгексильную группу, 1,2,3,4-тетраметилпентильную группу, 7-метилоктильную группу, 6-метилнонильную группу, 8-метилнонильную группу, 5-этил-2-метилгептильную группу, 2,3-диметил-1-(1-метилпропил)бутильную группу, циклопропилметильную группу, 2-(циклопропил)этильную группу, 3,7-диметилоктильную группу, 3-(циклобутил)пентильную группу, циклопентилметильную группу и циклогексилметильную группу. Примеры циклической алкильной группы включают в себя циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.

С_2-10алкенильная группа означает алкенильную группу с прямой цепью, имеющую от двух до десяти атомов углерода, по меньшей мере, с одной двойной связью, алкенильную группу с разветвленной цепью, имеющую от трех до десяти атомов углерода, или циклическую алкенильную группу, имеющую от пяти до десяти атомов углерода, примеры которой включают в себя винильную группу, аллильную группу, 3-бутенильную группу, 4-пентенильную группу, 5-гексенильную группу, 6-гептенильную группу, 7-октенильную группу, 8-нонеильную группу, 9-деценильную группу, 1-метил-2-бутенильную группу, 2-метил-2-бутенильную группу, 2-метил-3-бутенильную группу, 2-пентенильную группу, 2-метил-2-гексенильную группу и 2-циклопентенильную группу.

С_2-10алкинильная группа означает алкинильную группу с прямой цепью, имеющую от двух до десяти атомов углерода, по меньшей мере с одной тройной связью, или алкинильную группу с разветвленной цепью, имеющую от четырех до десяти атомов углерода, примеры которой включают в себя 2-пропенильную группу, 3-бутинильную группу, 4-пентинильную группу, 5-гексинильную группу, 6-гептинильную группу, 7-октинильную группу, 8-нонинильную группу, 9-децинильную группу, 3-пентинильную группу и 4-метил-2-пентинильную группу.

C_1-10алкильная группа, замещенная одной или двумя арильными группами, означает, например, бензильную группу, дифенилметильную группу, 2-фенилэтильную группу, 2-фенилпропильную группу, 1-метил-1-фенилэтильную группу, 1-метил-2-фенилпентильную группу, 2-нитробензильную группу, 3-нитробензильную группу, 4-нитробензильную группу, 2,4-динитробензильную группу, 2,4,6-тринитробензильную группу, 2-фенилбензильную группу, 3-фенилбензильную группу, 4-фенилбензильную группу, 2-гидроксибензильную группу, 3-гидроксибензильную группу, 4-гидроксибензильную группу, 2-хлорбензильную группу, 3-хлорбензильную группу, 4-хлорбензильную группу, 2-фторбензильную группу, 3-фторбензильную группу, 4-фторбензильную группу, 2-бромбензильную группу, 3-бромбензильную группу, 4-бромбензильную группу, 2-йодбензильную группу, 2-йодбензильную группу, 2,3-дихлорбензильную группу, 2,4-дихлорбензильную группу, 2,5-дихлорбензильную группу, 2,6-дихлорбензильную группу, 3,4-дихлорбензильную группу, 3,5-дихлорбензильную группу, 2-метилбензильную группу, 3-метилбензильную группу, 4-метилбензильную группу, 2-этилбензильную группу, 3-этилбензильную группу, 4-этилбензильную группу, 2-изопропилбензильную группу, 3-изопропилбензильную группу, 4-изопропилбензильную группу, 2-метоксибензильную группу, 3-метоксибензильную группу, 4-метоксибензильную группу, 2,3-диметоксибензильную группу, 2,4-диметоксибензильную группу, 2,5-диметоксибензильную группу, 2,6-диметоксибензильную группу, 3,4-диметоксибензильную группу, 3,5-диметоксибензильную группу, 2-этоксибензильную группу, 3-этоксибензильную группу, 4-этоксибензильную группу, 2-изопропоксибензильную группу, 3-изопропоксибензильную группу, 4-изопропоксибензильную группу, 2-метоксиметилбензильную группу, 3-метоксиметилбензильную группу, 4-метоксиметилбензильную группу, 2-изопропилоксиметилбензильную группу, 3-изопропилоксиметилбензильную группу, 4-изопропилоксиметилбензильную группу, 2-трифторметильную группу, 3-трифторметильную группу, 4-трифторметильную группу, 2-гидроксикарбонилбензильную группу, 3-гидроксикарбонилбензильную группу, 4-гидроксикарбонилбензильную группу, 2-аминобензильную группу, 3-аминобензильную группу, 4-аминобензильную группу, 2-аминометилбензильную группу, 3-аминометилбензильную группу, 4-аминометилбензильную группу, 2-цианобензильную группу, 3-цианобензильную группу, 4-цианобензильную группу, 2 -гидроксиметилбензильную группу, 3-гидроксиметилбензильную группу, 4-гидроксиметилбензильную группу, 2-феноксибензильную группу, 3-феноксибензильную группу и 4-феноксибензильную группу.

Арильная группа означает фенильную группу, замещенную фенильную группу или полициклическую ароматическую группу, такую как 1-нафтильная группа или 2-нафтильная группа.

Замещенная фенильная группа означает фенильную группу, замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, гидроксильную группу, фенильную группу, C_1-10алкильную группу, C_1-10алкоксигруппу, С_1-10алкоксиС_3-10алкильную группу, трифторметильную группу, гидроксикарбонильную группу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксиметильную группу, аминометильную группу и феноксигруппу. Примеры замещенной фенильной группы включают в себя 2-нитрофенильную группу, 3-нитрофенильную группу, 4-нитрофенильную группу, 2,4-динитрофенильную группу, 2,4,6-тринитрофенильную группу, 2-фенилфенильную группу, 3-фенилфенильную группу, 4-фенилфенильную группу, 2-гидроксифенильную группу, 3-гидроксифенильную группу, 4-гидроксифенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 2-бромфенильную группу, 3-бромфенильную группу, 4-бромфенильную группу, 2-йодфенильную группу, 2-йодфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу, 2,6-дихлорфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 3,5-дихлорфенильную группу, 2-метилфенильную группу, 3-метилфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 2-этилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 4-этилфенильную группу, 2-изопропилфенильную группу, 3-изопропилфенильную группу, 4-изопропилфенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 2,3-диметоксифенильную группу, 2,4-диметоксифенильную группу, 2,5-диметоксифенильную группу, 2,6-диметоксифенильную группу, 3,4-диметоксифенильную группу, 3,5-диметоксифенильную группу, 2-этоксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу, 4-этоксифенильную группу, 2-изопропоксифенильную группу, 3-изопропоксифенильную группу, 4-изопропоксифенильную группу, 2-метоксиметилфенильную группу, 3-метоксиметилфенильную группу, 4-метоксиметилфенильную группу, 2-изопропилоксиметилфенильную группу, 3-изопропилоксиметилфенильную группу, 4-изопропилоксиметилфенильную группу, 2-трифторметильную группу, 3-трифторметильную группу, 4-трифторметильную группу, 2-гидроксикарбонилфенильную группу, 3-гидроксикарбонилфенильную группу, 4-гидроксикарбонилфенильную группу, 2-аминофенильную группу, 3-аминофенильную группу, 4-аминофенильную группу, 2-аминометилфенильную группу, 3-аминометилфенильную группу, 4-аминометилфенильную группу, 2-цианофенильную группу, 3-цианофенильную группу, 4-цианофенильную группу, 2-гидроксиметилфенильную группу, 3-гидроксиметилфенильную группу, 4-гидроксиметилфенильную группу, 2-феноксифенильную группу, 3-феноксифенильную группу и 4-феноксифенильную группу.

Из указанного выше предпочтительными являются C_1-10алкильные группы, замещенные одной или двумя арильными группами, C_1-10алкильная группа, замещенная одной или двумя фенильными группами.

ГидроксиС_2-10алкильная группа означает С_2-10алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной гидроксильной группой, примеры которой включают в себя 2-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 4-гидроксибутильную группу, 5-гидроксипентильную группу, 6-гидроксигексильную группу, 7-гидроксигеприльную группу, 8-гидроксиоктильную группу, 9-гидроксинонильную группу, 10-гидроксидецильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 2,3-дигидроксипропильную группу и 2-гидрокси-3-метилбутильную группу.

ГалогенС_1-10алкильная группа означает C_1-10алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одним атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом йода, примеры которой включают в себя 2-хлорэтильную группу, 2-бромэтильную группу, 2-йодэтильную группу, 3-хлорпропильную группу, 3-бромпропильную группу, 3-йодпропильную группу, 4-хлорбутильную группу, 4-бромбутильную группу, 4-йодбутильную группу, 5-хлорпентильную группу, 6-хлоргексильную группу, 7-хлоргептильную группу, 8-хлороктильную группу, 9-хлорнонильную группу, 10-хлордецильную группу, 2-хлорпропильную группу, 2-хлорбутильную группу, 2,4-дихлорбутильную группу и 2-хлор-3-метилбутильную группу.

АзидоС_1-10алкильная группа означает C_1-10алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной азидной группой, примеры которой включают в себя 2-азидоэтильную группу, 3-азидопропильную группу, 4-азидобутильную группу, 5-азидопентильную группу, 6-азидогексильную группу, 7-азидогептильную группу, 8-азидооктильную группу, 9-азидононильную группу, 10-азидодецильную группу, 2-азидопропильную группу, 2-азидобутильную группу и 2-азидо-3-метилбутильную группу.

АминоС_2-10алкильная группа означает С_2-10алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной аминогруппой, примеры которой включают в себя 2-аминоэтильную группу, 3-аминопропильную группу, 6-аминогексильную группу, 7-аминогептильную группу, 8-аминооктильную группу, 9-аминононильную группу, 10-аминодецильную группу, 4-аминобутильную группу и 2,4-диаминобутильную группу.

С_1-10алкоксиС_1-10алкильная группа означает алкильную группу, имеющую от одного до десяти атомов углерода, замещенную алкоксигруппой с прямой цепью, имеющей от одного до десяти атомов углерода, алкоксигруппой с разветвленной цепью, имеющей от трех до десяти атомов углерода, примеры которой включают в себя 2-метоксиэтильную группу, 2-этоксиэтильную группу, 2-пропоксиэтильную группу, 2-изопропоксиэтильную группу, 2-бутоксиэтильную группу, 2-изобутоксиэтильную группу, 2-т-бутоксиэтильную группу, 2-пентилоксиэтильную группу, 2-гексенилоксиэтильную группу, 3-этоксипропильную группу, 4-этоксибутил группу, 4-этокси-3-метоксибутильную группу и 4-этокси-3-метилпентильную группу.

С_1-10алкоксикарбонилС_1-10алкильная группа означает алкильную группу, имеющую от одного до десяти атомов углерода, замещенную алкоксикарбонильной группой с прямой цепью, имеющей от одного до десяти атомов углерода, алкоксикарбонильной группой с разветвленной цепью, имеющей от трех до десяти атомов углерода, или циклической алкоксикарбонильной группой, имеющей от трех до десяти атомов углерода, примеры которой включают в себя метоксикарбонилметильную группу, этоксикарбонилметильную группу, пропилоксикарбонилметильную группу, изопропоксикарбонилметильную группу, бутилоксикарбонилметильную группу, изобутоксикарбонилметильную группу, т-бутоксикарбонилметильную группу, пентилоксикарбонилметильную группу, гексилоксикарбонилметильную группу, 2-(этоксикарбонил)этильную группу, 3-(этоксикарбонил)пропильную группу, 4-(этоксикарбонил)бутильную группу, 4-(этоксикарбонил)пентильную группу и 4-(этоксикарбонил)-3-метилпентильную группу.

Фарнезильная группа означает (2Z,6Z)-3,7,11-триметилдодека-2,6,10-триенильную группу.

4-морфолинилС_1-10алкил означает алкильную группу, имеющую от одного до десяти атомов углерода, замещенную 4-морфолинильной группой, примеры которой включают в себя 2-(4-морфолинил)этильную группу, 3-(4-морфолинил)пропильную группу, 4-(4-морфолинил)бутильную группу, 5-(4-морфолинил)пентильную группу, 6-(4-морфолинил)гексильную группу, 7-(4-морфолинил)гептильную группу, 8-(4-морфолинил) октильную группу, 9-(4-морфолинил)нонильную группу, 10-(4-морфолинил)децильную группу, 2-(4-морфолинил)пентильную группу и 1-метил-3-(4-морфолинил)бутильную группу.

C_1-10алкильная группа, замещенная формулой С(O)NR^aR^b (где R^a и R^b являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или C_1-10алкильную группу) означает, например, 2-(N,N-диметиламинокарбонил)этильную группу, 2-(N,N-диэтиламинокарбонил)этильную группу, 3-(N,N-диэтиламинокарбонил)пропильную группу, 2-(N-метиламинокарбонил)этильную группу, 2-(N-этиламинокарбонил)этильную группу, 2-(N,N-метилэтиламинокарбонил)этильную группу, 2-(N,N-этилпропиламинокарбонил)этильную группу или 2-(N,N-диэтиламинокарбонил)-1-метилэтильную группу.

Нафтильная группа, замещенная одним-семью атомами галогена, означает нафтильную группу, замещенную, по меньшей мере, одним атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом йода, примеры которой включают в себя 1-фтор-2-нафтильную группу, 2-фтор-1-нафтильную группу, 1-хлор-2-нафтильную группу, 2-хлор-1-нафтильную группу, 1-бром-2-нафтильную группу, 2-бром-1-нафтильную группу, 1-йод-2-нафтильную группу, 2-йод-1-нафтильную группу и 1,3-дифтор-2-нафтильную группу.

Гетероароматическая группа означает моноциклическое ароматическое 5-членное или 6-членное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом, выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы; моноциклическое кольцо, такое, как указано выше, конденсированное с бензольным кольцом; или гетероциклическое ароматическое кольцо, конденсированное с другим кольцом. Примеры гетероароматической группы включают в себя фурил, пирролил, тиофенил, оксазолил, изоксазолил, имидазоил, пиразоил, тиазоил, изотиазоил, оксадиазоил, тиадиазоил, бензофуранил, индолил, бензотиофенил, индазиил, бензоизоксазоил, бензоизотиазоил, бензоимидазоил, бензооксазоил, бензотиазоил, пиризинил, хинолинил, изохинолинил, пиродазинил, пиримизинил, пирадинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил и хиноксалинил.

C_1-10алкоксигруппа означает алкоксигруппу с прямой цепью или с разветвленной цепью, имеющую от одного до десяти атомов углерода, примеры которой включают в себя метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, т-бутоксигруппу, пентилоксигруппу и изопентилоксигруппу.

Фенильная группа, замещенная одним-пятью заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, фенильную группу, C_1-10алкильную группу, C_1-10алкоксигруппу, трифторметильную группу, фенильную группу, гидроксикарбонильную группу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу и феноксигруппу, означает фенильную группу, замещенную одним-пятью заместителями, выбранными из атома фтора, атома хлора, атома брома, атома йода, C_1-10алкильной группы, циклическойС_3-10алкильной группы, C_1-10алкоксигруппы, циклической С_3-10алкоксигруппы, трифторметильной группы, фенильной группы, гидроксикарбонильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы или феноксигруппы. Примеры фенильной группы, замещенной одним заместителем, включают в себя 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2-бромфенильную группу, 3-бромфенильную группу, 4-бромфенильную группу, 2-йодфенильную группу, 3-йодфенильную группу, 4-йодфенильную группу, 2-метилфенильную группу, 3-метилфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 2-этилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 4-этилфенильную группу, 2-изопропилфенильную группу, 3-изопропилфенильную группу, 4-изопропилфенильную группу, 2-циклопропилфенильную группу, 3-циклопропилфенильную группу, 4-циклопропилфенильную группу, 2-циклогексилфенильную группу, 3-циклогексилфенильную группу, 4-циклогексилфенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 2-изопропоксифенильную группу, 3-изопропоксифенильную группу, 4-изопропоксифенильную группу, 2 -циклобутилоксифенильную группу, 3-циклобутилоксифенильную группу, 4-циклобутилоксифенильную группу, 2-циклогексилоксифенильную группу, 3-циклогексилоксифенильную группу, 4-циклогексилоксифенильную группу, 2-трифторметилфенильную группу, 3-фторметилфенильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 2-фенилфенильную группу, 3-фенилфенильную группу, 4-фенилфенильную группу, 2-гидроксикарбонилфенильную группу, 3-гидроксикарбонилфенильную группу, 4-гидроксикарбонилфенильную группу, 2-аминофенильную группу, 3-аминофенильную группу, 4-аминофенильную группу, 2-нитрофенильную группу, 3-нитрофенильную группу, 4-нитрофенильную группу, 2-цианофенильную группу, 3-цианофенильную группу, 4-цианофенильную группу, 2-феноксифенильную группу, 3-феноксифенильную группу и 4-феноксифенильную группу. Примеры фенильной группы, замещенной двумя заместителями, включают в себя 2,3-дифторфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 2,5-дифторфенильную группу, 2,6-дифторфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 3,5-дифторфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу, 2,6-дихлорфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 3,5-дихлорфенильную группу, 2,3-дибромфенильную группу, 2,4-дибромфенильную группу, 2,5-дибромфенильную группу, 2,6-дибромфенильную группу, 3,4-дибромфенильную группу, 3,5-дибромфенильную группу, 2,3-дийодфенильную группу, 2,4-дийодфенильную группу, 2,5-дийодфенильную группу, 2,6-дийодфенильную группу, 3,4-дийодфенильную группу, 3,5-дийодфенильную группу, 3-хлор-4-фторфенильную группу, 4-хлор-3-фторфенильную группу, 3-бром-4-фторфенильную группу, 4-бром-3-фторфенильную группу, 4-бром-3-хлорфенильную группу, 3-бром-4-хлорфенильную группу, 3-хлор-4-метилфенильную группу, 4-хлор-3-метилфенильную группу, 3-фтор-4-метилфенильную группу, 4-фтор-3-метилфенильную группу, 3-фтор-4-метоксифенильную группу, 4 -фтор-3-метоксифенильную группу, 3-бром-4-метоксифенильную группу, 4-бром-3-метоксифенильную группу, 3-хлор-4-феноксифенильную группу, 4-хлор-3-феноксифенильную группу, 3-хлор-4-нитрофенильную группу, 4-хлор-3-нитрофенильную группу, 4-бром-3-нитрофенильную группу, 3-бром-4-нитрофенильную группу, 3-амино-4-бромфенильную группу, 4-амино-3-бромфенильную группу, 3-бром-4-гидроксикарбонильную группу, 4-бром-3-гидроксикарбонилфенильную группу, 4-фтор-3-гидроксикарбонильную группу, 3-фтор-4-гидроксикарбонилфенильную группу, 4-фтор-3-гидроксикарбонильную группу, 3-циано-4-фторфенильную группу, 3-циано-4-фторфенильную группу, 4-циано-3-метилфенильную группу, 3-циано-4-метилфенильную группу, 3-циано-4-метоксифенильную группу и 4-циано-3-метоксифенильную группу. Примеры фенильной группы, замещенной тремя заместителями, включают в себя 2,3,4-трифторфенильную группу, 3,4,5-трифторфенильную группу, 3,4,5-трихлорфенильную группу, 3-хлор-2,6-дифторфенильную группу, 3,5-дихлор-4-метоксифенильную группу и 3,5-дибром-4-метоксифенильную группу. Примеры фенильной группы, замещенной четырьмя заместителями, включают в себя 2,5-дибром-3,4-диметоксифенильную группу и 3,4-дибром-2,4-диметоксифенильную группу. Примеры фенильной группы, замещенной пятью заместителями, включают в себя 2,3,4,5,6-пентафторфенильную группу.

Фармацевтически приемлемая соль в настоящем изобретении означает, например, соль с неорганической кислотой, такой как серная кислота, соляная кислота или фосфорная кислота; соль с органическим