Офтальмические композиции и способы лечения глаз

Офтальмические композиции и способы лечения глаз

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к офтальмическим композициям и способам, пригодным для лечения глаз. В частности, данное изобретение относится к офтальмическим композициям, включающим смеси компонентов, которые эффективно обеспечивают желаемую защиту поверхности глаза человека или животных, а также к способам лечения глаз человека или животных с применением офтальмических композиций, например данных офтальмических композиций.

Глаза млекопитающих, таких как человек или другие млекопитающие (животные), преимущественно имеют соответствующую смазку, обеспечивающую комфорт и создающую условия для хорошего и четкого зрения. Обычно такая смазка создается естественным образом за счет слезной пленки, которая образуется на наружной, открытой поверхности глаза. Эта слезная пленка представляет собой сложную жидкость, которая постоянно восполняется естественным образом благодаря слезным, мейбомиевым и другим железам и в норме обеспечивает необходимое увлажнение и питание поверхности глаза. Кроме покрытия и защиты нежной поверхности глаза, зона контакта слезной пленки с воздухом также выполняет функцию поверхности первичного преломления. Однако во многих случаях эта слезная пленка может быть представлена в недостаточном количестве, и тогда возникает состояние, известное как «сухой кератит».

Для лечения сухого кератита было предложено довольно большое количество лекарств. Применяли, например, искусственные слезы, которые представляют собой химические композиции, функциональные свойства которых воспроизводят или имеют сходство с функциональными свойствами естественных слез. Во многих случаях такие искусственные слезы приходится применять очень часто, так как они быстро исчезают с поверхности глаза. Более того, несмотря на то что искусственные слезы увлажняют глаза, они не обеспечивают достаточной смазки глазной поверхности. Были предложены композиции, содержащие специальные смазывающие вещества. Например, для обработки глаз применяли различные композиции, содержащие соединения карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ).

В норме поверхность глаза человека и животного омывается слезами нормальной осмотической силы, в основном изотоническими. Если осмотическая сила возрастает, клетки глазной поверхности оказываются в гиперосмотической или гипертонической среде, что вызывает неблагоприятное уменьшение объема клеток вследствие трансэпителиальной потери воды, а также другие нежелательные последствия. Компенсаторные механизмы ограничены во многих отношениях, что приводит к нарушениям глазной поверхности и вызывает дискомфорт. Например, клетки могут пытаться уравновесить осмотическое давление за счет увеличения внутриклеточной концентрации электролитов. Однако при высокой концентрации электролитов метаболизм клетки во многом меняется, включая снижение активности ферментов и повреждение мембраны. К тому же, было показано, что гипертоническая среда способствует воспалению глазной поверхности.

Клетки различных форм жизни способны компенсировать гипертоническое воздействие за счет естественной аккумуляции или синтеза так называемых «совместимых растворимых веществ», которые выполняют функции электролитов, уравновешивая осмотическое давление, и при этом не влияют, в отличие от электролитов, на клеточный метаболизм. Совместимые растворимые вещества или совместимые растворимые агенты обычно не заряженные и могут удерживаться в живой клетке, например в клетке глаза, имеют сравнительно небольшую молекулярную массу и совместимы с клеточным метаболизмом в других отношениях. Совместимые растворимые вещества также считаются осмопротекторами, так как они могут обеспечивать протекание клеточного метаболизма и/или способствовать выживанию клеток в гиперосмотических условиях, жизнь которых в противном случае была бы ограничена.

К примеру, существует группа организмов, называемых галофилами, которые населяют гипергалинные среды, такие как соленые озера, глубокие морские бассейны и искусственно созданные испарительные бассейны. Эти организмы могут быть как про-, так и эукариотами и могут обладать механизмами синтеза и/или аккумуляции множества совместимых растворимых агентов, включая многоатомные спирты, сахара, аминокислоты и их производные, такие как глицин, бетаин, пролин, эктоин и т.п.

Глицерин (глицерол) является широко применяемым осмотическим агентом, в отношении которого показано, что он является совместимым растворимым веществом во множестве типов клеток большого количества видов. Также о нем известно, что он является увлажнителем и глазной смазкой. В США глицерин наносят местно на поверхность глаза для снятия раздражения в концентрации вплоть до 1%, а также его применяли в более высоких концентрациях для создания осмотического давления в безрецептурных препаратах. Учитывая его маленький размер и биологическое происхождение, глицерин должен легко проходить через клеточные мембраны, а в некоторых типах клеток были недавно найдены транспортные каналы, облегчающие транспорт глицерина.

Хотя глицерин может сам по себе выступать в качестве совместимого растворимого вещества, он может быть излишне подвижным, то есть он может проходить сквозь мембраны слишком свободно, в большей степени, чем это нужно для того, чтобы обеспечить длительный положительный эффект в конкретных системах. Например, естественная слезная пленка глаза человека содержит очень небольшое количество глицерина. В случае местного введения препарата проникновение в клетки происходит, вероятно, весьма быстро. Однако так как его концентрация в слезной жидкости падает, возможно, глицерин теряется клетками и выходит в слезную жидкость, что ограничивает продолжительность положительного эффекта.

Другой важный класс соединений, обладающих осмопротекторными свойствами во множестве тканей - это определенные аминокислоты. В частности, было показано, что бетаин (триметилглицин) активно сорбируется клетками почек в ответ на изменения осмотического давления, а таурин накапливается в клетках глаза в условиях гипертонии.

Существует необходимость создания офтальмической композиции, например искусственных слез, глазных капель и т.п., совместимой с поверхностью глаза человека или животного и способствующей эффективному перенесению глазной поверхностью гипертонических условий.

Гипотонические композиции применяли при лечении глаз в качестве способа борьбы с эффектами гипертонических условий. Такие композиции эффективно смачивают глазную поверхность водой, которая быстро проникает в клетки, когда ее вводят в виде гипотонической искусственной слезы. Однако вследствие высокой подвижности воды в клетках и вне клеток такой эффект будет весьма кратковременным. Кроме того, было показано, что при перенесении клеток из гипертонических условий в изотонические или гипотонические угнетаются транспортные механизмы клетки, направленные на аккумуляцию совместимых растворенных веществ. Таким образом, прменение гипотонических искусственных слез снижает способность клетки противостоять гипертонии, которая снова наступает вскоре после применения капель.

Данные клинических наблюдений, что такие агенты, как натриевая карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) и гиалуронат натрия (ГН), пригодны для лечения симптомов сухого кератита или глазных заболеваний, являются общепризнанными. Также было показано, что два этих полианионных агента особенно пригодны в тех условиях, когда происходит повреждение роговицы (КМЦ при хирургической процедуре LASIK (laser assisted in situ ceratomileusis - лазерный кератомилез in situ) и аллергическом инсульте роговицы (ГН и язвы при аллергии)).

Кроме того, предполагается, что слезная пленка здорового глаза человека или животного может иметь повышенный (детектируемый) уровень главного белка со свойствами основания (ГБО), в то время как ранее предполагали, что данный белок экспрессируется только в условиях аллергии, сопровождающейся вовлечением в реакцию эозинофилов (поздняя фаза аллергии). В настоящее время известно, что ГБО вырабатывается тучными клетками (ТК), а также эозинофилами, которые обычно ассоциированы с тканями слизистой глаза и дегранулируют с высвобождением ГБО и других катионных соединений в случае антигенной стимуляции, механических повреждений и прочих воздействий.

Другая группа катионных белков, функционирующих на поверхности глаза, представляет собой один или несколько дефенсинов, которые являются составной частью естественной системы антимикробной защиты организма. В слезной пленке пациентов с сухим кератитом обнаруживается повышенный уровень дефенсинов, которые оказывают неблагоприятное воздействие на состояние глазной поверхности непосредственно или в результате взаимодействия с другими соединениями.

Существуют признанные виды лечения, разработанные с целью снижения вероятности дегенерации тучных клеток, причем большинство этих видов лечения применяют в отношении поверхности глаза в сочетании с лечением сезонного или хронического аллергического конъюнктивита. Однако для случая, когда дегрануляция уже произошла, не существует известных способов сорбции, очищения и инактивации высвобожденных катионных медиаторов, включая ГБО. Увлажнение с помощью солевых растворов способно снизить концентрацию таких агентов, но в большинстве случаев является нецелесообразным. Также недавние данные свидетельствуют в пользу того, что ГБО присутствует на глазной поверхности в детектируемой концентрации даже в случае, когда аллергия не наблюдается, а это значит, что избыток ГБО и возможное незначительное повреждение глазной поверхности могут произойти у индивидов в любой конкретный момент.

Было бы выгодно разработать офтальмические композиции, эффективно предотвращающие или снижающие неблагоприятное воздействие катионных, например поликатионных, веществ на поверхность глаза человека или животного.

Краткое описание изобретения

Были открыты новые офтальмические композиции для лечения глаз, а также способы лечения глаз. Настоящие композиции очень эффективно лечат глаза, например глаза, подверженные или восприимчивые к таким заболеваниям/условиям, как, не ограничиваясь этими примерами, сухой кератит, среда с пониженной влажностью, стресс/травма, например, вследствие хирургических процедур и т.д. В частности, такие композиции могут быть эффективны для смягчения повреждающих эффектов гипертонической слезной пленки независимо от причин. Данные композиции относительно эффективны, их изготовление несложно и недорого, а их применение, например местное применение на глазной поверхности, очень удобно.

В одном широком аспекте изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие компонент-носитель, предпочтительно водный носитель, и эффективное количество тонического компонента, включая вещество, выбранное из совместимых растворимых компонентов, например один или более конкретных совместимых растворимых агентов, и их смесь. В одном особенно предпочтительном воплощении тонический компонент включает вещество, выбранное из группы соединений эритрита и их смеси. В одном дополнительном воплощении тонический компонент содержит соединения, выбранные из комбинаций как минимум двух различных совместимых растворимых агентов.

В другом широком аспекте изобретения предложены офтальмические композиции, содержащие вещество-носитель, например, на водной основе и эффективное количество вещества, выбранного из таких компонентов, как инозит, ксилол и их смесь. Осмолярность таких соединений обычно выше или больше изотонической, например в диапазоне от минимум 310 до приблизительно 600 или до приблизительно 1000 мОсмоль/кг.

В другом широком аспекте изобретения предложены офтальмические композиции, содержащие вещество-носитель, например, на водной основе и эффективное количество вещества, выбранного из соединений карнитина и их смеси. В особенно предпочтительно воплощении композиция имеет неизотоническую осмолярность.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложены офтальмические композиции, содержащие вещество-носитель, например, на водной основе и эффективное количество тонического компонента, содержащего вещество, выбранное из смеси или комбинации совместимых агентов, например, выбранных из смесей одного или более компонентов, представляющих собой многоатомные спирты, и/или одного или более компонентов, представляющих собой аминокислоты.

В каждом из упомянутых выше аспектов изобретения данные композиции предпочтительно имеют такой химический состав, чтобы вещество или смесь органических совместимых растворимых веществ, входящих в состав тонического компонента, была эффективной при применении композиции для лечения глаз, позволяя глазной поверхности переносить гипертонические условия на поверхности глаза более эффективно по сравнению с аналогичными композициями, не содержащими такое вещество или смесь органических совместимых растворимых агентов.

В еще одном широком аспекте изобретения предложены офтальмические композиции, содержащие компонент-носитель, компонент, придающий тоничность, и полианионный компонент. Тонический компонент присутствует в количестве, достаточном для придания композиции желаемой осмолярности, и содержит совместимый растворимый компонент. Полианионный компонент в случае, когда композицию применяют для лечения глаз человека или животного, присутствует в количестве, достаточном для уменьшения как минимум одного неблагоприятного эффекта, оказываемого на поверхность глаза человека или животного катионным, например поликатионным, соединением, по сравнению с аналогичными композициями, не содержащими полианионного компонента. Катионные соединения могут иметь различное происхождение, например, могут быть эндогенными, привнесенными из окружающей среды или появиться как нежелательное последствие применения в глазу какого-либо агента, например раствора для хранения или другого продукта для ухода за контактными линзами. В одном особенно предпочтительном воплощении гиалуроновая кислота не является единственным полианионным компонентом. Другие полианионные компоненты больше подходят для использования в составе данной композиции, например больше подходят для местного применения на глазной поверхности человека или животного, чем гиалуроновая кислота или ее соли. В другом воплощении данного изобретения композиция имеет осмолярность в пределах от приблизительно 300 до приблизительно 600 или приблизительно 1000 мОсмоль/кг.

В другом аспекте изобретения предложены офтальмические композиции, содержащие компонент-носитель и полианионный компонент, выбранный из полианионных пептидов, аналогов полианионных пептидов, фрагментов аналогов полианионных пептидов, карбоксиметил замещенных полимерных сахаров, включая, но не ограничиваясь этим примером, глюкозу и ей подобные сахара, а также их смеси. Такие полианионные компоненты в случае, когда композицию применяют для лечения глаз человека или животного, присутствуют в количестве, достаточном для снижения как минимум одного неблагоприятного эффекта, оказываемого на поверхность глаза человека или животного катионным, например поликатионным, соединением/веществом, по сравнению с аналогичными композициями, не содержащими полианионного компонента.

Также предложены способы лечения глаз человека или животных. Такие способы включают введение композиции, например композиции, соответствующей данному изобретению, в глаз человека или животного с целью достижения не менее одного положительного эффекта для глаз.

Любой и все описываемые признаки, а также комбинации этих признаков включены в область данного изобретения при условии, что признаки любой такой комбинации не являются взаимоисключающими.

Эти и другие аспекты данного изобретения детально описаны в последующем подробном описании, сопровождаемом чертежами, примерами и формулой изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой графическое отображение интенсивности по отношению к фосфорилированым c-jun N-концевым киназам (p-JNK1 и p-JNK2, JNK - jun N-terminus kinase, N-концевая киназа jun) для конкретных офтальмических композиций.

Фиг.2 представляет собой графическое отображение интенсивности по отношению к p-JNK1 и p-JNK2 для других конкретных офтальмических композиций.

Фиг.3 представляет собой графическое отображение отношения фосфорилированной JNK к общему количеству JNK для конкретных офтальмических композиций, определенного с помощью способа Биадлита (Beadlyte).

Фиг.4 представляет собой графическое отображение отношения фосфорилированной р38 MAP киназы (MAP - mitogen activated protein, активируемый митогенами белок) к общему количеству р38 MAP киназы для конкретных офтальмических композиций, определенного с помощью способа Beadlyte.

Фиг.5 представляет собой графическое отображение отношения фосфорилированной ERK MAP киназы к общему количеству ERK MAP киназы для конкретных офтальмических композиций, определенного с помощью способа Beadlyte.

Фиг.6 представляет собой графическое отображение суммы зависимых от концентрации воздействий на трансэпителиальную электрическую резистентность (ТЭЭР) для различных офтальмических композиций.

Фиг.7 представляет собой графическое отображение влияния на ТЭЭР других различных офтальмических композиций, включая композиции, содержащие комбинации совместимых растворимых агентов.

Фиг.8 представляет собой графическое отображение влияния на ТЭЭР других различных офтальмических композиций, включая композиции, содержащие комбинации совместимых растворимых агентов.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение имеет отношение к офтальмическим композициям, пригодным для лечения глаз человека или животных. Как отмечалось выше, в одном аспекте изобретения предложены композиции, содержащие компонент-носитель, например, на водной основе или водный компонент-носитель, а также компонент, придающий тоничность, который включает вещество, выбранное из минимум одного совместимого растворимого вещества, например органического совместимого растворимого вещества. Такие композиции преимущественно содержат эффективное количество вещества, достаточное для того, чтобы при введении композиции в глаз вещество эффективно обеспечивало глазной поверхности возможность лучше переносить гипертонические условия, по сравнению с идентичной композицией, не содержащей такого вещества.

Хотя такие композиции могут иметь любую требуемую тоничность или осмолярность, например гипотоническую осмолярность, по существу изотоническую осмолярность или же гипертоническую осмолярность, особенно предпочтительные композиции имеют осмолярность, отличную от изотонической, например большую, чем изотоническая. В одном воплощении такие композиции имеют осмолярность в диапазоне от не менее приблизительно 300-310 до приблизительно 600-1000 мОсмоль/кг.

Многоатомные спирты, такие как компоненты, представляющие собой эритрит, ксилит, инозит, и аналогичные вещества, а также их смеси являются эффективными тоническими/осмотическими агентами и могут входить сами по себе или в сочетании с глицерином и/или другими совместимыми растворимыми агентами в состав данных композиций. Без ограничения объема изобретения каким-либо определенным принципом полагается, что поскольку многоатомные спирты имеют больший по сравнению с молекулой глицерина размер, такие компоненты - многоатомные спирты - при местном применении для лечения глаз накапливаются в клетках медленнее, чем глицерин, однако остаются внутри клеток в течение более длительного срока по сравнению с глицерином.

В одном особенно предпочтительном воплощении смеси двух или нескольких различных совместимых растворимых компонентов, например глицерина, и/или одного или нескольких компонентов - многоатомных спиртов, и/или одного или нескольких других совместимых растворимых компонентов, например одного или нескольких незаряженных или цвиттер-ионных аминокислотных компонентов и подобных им соединений, можно успешно применять вместе, обеспечивая один или несколько положительных эффектов, которые не достигаются при применении композиций, включающих только один совместимый растворимый компонент.

Термин «компонент», используемый здесь по отношении к конкретному соединению, относится к самому этому соединению, его изомерам и стереоизомерам, если таковые имеют место, к его приемлемым солям, производным соединениям и тому подобному, а также к их смесям.

Термин «производное», используемый здесь, если он относится к конкретному соединению, относится к соединению, имеющему химическое строение или структуру, достаточно схожую с данным соединением таким образом, что оно может функционировать очень сходным или таким же образом, что и данное соединение, в настоящих композициях и/или способах.

При разработке составов данных композиций можно учитывать комфорт и переносимость. Количество органических совместимых растворимых компонентов, используемых в настоящих композициях, должно эффективно обеспечивать минимум один положительный эффект для глаз пациента, не оказывая при этом на пациента нежелательного неблагоприятного воздействия, например не вызывая дискомфорта, рефлекторного слезотечения и подобных неблагоприятных эффектов.

Разработчик рецептур, являющийся специалистом в данной области, способен разработать густые жидкости и гели, которые остаются на глазной поверхности в течение более длительного периода, чем менее густые жидкости, однако при этом часто вызывают в качестве побочного эффекта временное помутнение зрения. Густые жидкости и гели, тем не менее, имеют то преимущество, что для доставки нужного количества вещества их можно наносить менее часто.

В случае использования только ксилита или эритрита может потребоваться более продолжительное время контакта для обеспечения их эффективности в качестве совместимых растворимых компонентов, например, в зависимости времени, необходимого для поглощения их клетками. Однако при попадании на место, например в клетки поверхности глаза, положительный эффект от уравновешивания гипертонических условий будет благоприятно более длительным, чем при применении эквивалентного количества глицерина, который быстро проникает в клетки и из клеток. Такой продолжительный положительный эффект в сочетании с менее частым применением препарата может быть достигнут без затуманивания зрения.

В одном воплощении настоящие композиции включают комбинацию или смесь совместимых растворимых агентов, причем все агенты относятся предпочтительно к различным типам химических веществ и/или имеют различный молекулярный размер и/или подвижность. Маленькие и подвижные агенты дают быстрый, но кратковременный эффект, например защиту от гипертонического инсульта, в то время как большие и менее подвижные агенты обеспечивают замедленное, однако более продолжительное защитное действие.

И ксилит, и эритрит, и глицерин имеют высокую концентрацию гидроксильных групп: одна группа на атом углерода. Гидроксильные группы обеспечивают лучшее связывание воды и увеличивают растворимость соединения. Для композиций, применяемых при лечении сухого кератита, высокая концентрация гидроксильных групп может увеличивать эффективность композиции за счет предотвращения потери воды тканями.

Среди многоатомных спиртов для глазного использования предпочтительны 5-углеродный ксилит, 4-углеродный эритрит и 3-углеродный глицерин. 2-Углеродная форма (этиленгликоль) является хорошо известным ядом и непригодна для использования. 6-Углеродные формы (маннит, сорбит и соответствующие деоксисоединения) можно использовать в сочетании с более мелкими молекулами. В одном воплощении данного изобретения можно использовать комбинации многоатомных спиртов, имеющих в составе 3-6 атомов углерода, деоксипроизводные 1 или 2 атомов углерода, включая, без ограничения этими примерами, изомеры, стереоизомеры и им подобные, в зависимости от того, что является пригодным.

В соответствии с настоящим изобретением в качестве органических совместимых растворимых компонентов можно использовать незаряженные или цвиттер-ионные аминокислоты.

Соединения карнитина, например сам карнитин, его изомеры/стереоизомеры, соли, производные и аналогичные вещества и их смеси, являются совместимыми растворимыми компонентами, в высокой степени пригодными для применения в данных офтальмических композициях. Карнитин широко известен как соединение, необходимое на различных этапах метаболизма жирных кислот, таким образом, он играет существенную роль в метаболизме печени и мышечных клеток. Карнитин может служить источником энергии для множества типов клеток, включая клетки глаза. Карнитиновые компоненты могут иметь уникальные свойства и обладать большим количеством функций, например выступать в качестве осмопротекторов, участвовать в метаболизме жирных кислот, выступать в качестве антиоксидантов, способствовать заживлению раны, выступать в качестве шаперонов, а также участвовать в нейропротекции.

Органический совместимый растворимый компонент в настоящих композициях предпочтительно может быть получен при использовании комбинации агентов или веществ, имеющих различные размеры, подвижность и механизмы действия. Подвижные агенты небольшого размера, такие как небольшие многоатомные спирты, должны обеспечивать быструю, но непродолжительную осмопротекцию. Некоторые аминокислоты и родственные им соединения могут функционировать как продолжительно действующие внутриклеточные совместимые растворимые вещества и стабилизаторы белков. Согласно настоящему изобретению карнитиновые компоненты можно использовать сами по себе или в сочетании с одним или более аминоорганическим совместимыми растворимыми компонентами и/или многоатомными спиртами, например, такими как описанные здесь.

Аминосодержащие органические совместимые растворимые компоненты и/или компоненты, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются указанным, бетаин, таурин, карнитин, саркозин, пролин, триметиламины в целом, другие цвиттер-ионные аминокислоты и подобные им соединения или их смеси. Многоатомные спирты, которые можно применять в комбинации с карнитином и/или одним из ряда других аминосодержащих органических совместимых растворимых компонентов, включают, но не ограничиваются указанным, глицерин, пропилен гликоль, эритрит, ксилит, мио-инозит, манит, сорбит и им подобные вещества и их смеси.

Количество совместимых растворимых компонентов, входящих в состав данных композиций, может быть любой подходящей величиной. Однако предпочтительно такое количество эффективно обеспечивает положительный эффект при лечении глаз при введении композиции, содержащей совместимый растворимый компонент. Следует избегать появления избытка совместимых растворимых компонентов, поскольку это может доставить пациенту дискомфорт и/или причинить вред глазу во время лечения. Совместимый растворимый компонент преимущественно присутствует в количестве, достаточном для обеспечения желаемой осмолярности композиции.

Конкретное количество используемого совместимого растворимого компонента может варьироваться в широком диапазоне в зависимости от, например, общего химического состава и планируемого применения композиции, от требуемой осмолярности композиции, от использования специфического совместимого растворимого агента или комбинации таких агентов и от подобных других факторов. В одном воплощении общее количество совместимого растворимого компонента, содержащегося в данных композициях, может колебаться в пределах от приблизительно 0,01% (вес/объем) или приблизительно 0,05% (вес/объем) до приблизительно 1% (вес/объем), или приблизительно 2% (вес/объем), или приблизительно 3% (вес/объем) и более.

Клетки поверхности роговицы отвечают на осмотические изменения путем регуляции транспорта воды и солей с целью поддержания постоянного клеточного объема. В условиях хронической гипертонии, например в таких, которые наблюдаются при сухом кератите, активизируются транспортные механизмы, направленные на поглощение совместимых растворимых веществ, включая различные аминокислоты и многоатомные спирты. В одном воплощении настоящего изобретения офтальмические композиции, например искусственные слезы, содержащие совместимые растворимые компоненты, составлены таким образом, что они имеют тоничность выше или сверх изотонической и преимущественно имеют осмолярность в пределах от приблизительно 300 или приблизительно 310 до приблизительно 600 или приблизительно 1000 мОсмоль/кг. Не желая ограничивать изобретение каким-либо определенным принципом выполнения, мы предполагаем, что при таких условиях в клетках запускаются механизмы аккумуляции совместимых растворимых веществ как немедленного, так и продолжительного действия, что обеспечивает их усиленное поглощение и удержание клеткой по сравнению с изотоническими или гипотоническими условиями. Как только в клетке накапливается совместимый растворимый компонент, клетка получает усиленную защиту от возможного гипертонического инсульта, например, вызванного сухим кератитом и/или одним или другими состояниями/заболеваниями. Результатами такой усиленной защиты являются улучшение клеточного метаболизма и выживание клетки в течение часов или дней после применения офтальмической композиции по изобретению.

В нормальной слезной системе выработка слез, отток слезной жидкости и ее испарение сбалансированы, что обеспечивает увлажнение и смазку глазной поверхности. Типичные показатели осмолярности слез варьируются в пределах от 290 до 310 мОсмоль/кг у здоровых индивидуумов, и этот показатель может меняться в течение дня в ответ на изменения условий среды. У здорового индивида нервная обратная связь между глазной поверхностью и слезными железами контролирует выработку слез, что поддерживает стабильный ток жидкости на поверхности глаза. Было выдвинуто предположение, что тоничность слезной пленки является одним из основных стимулов в этой регуляторной петле обратной связи. При сухом кератите дисфункция аппарата, осуществляющего выработку (различные железы), системы оттока, нейрональных механизмов сигналинга или самой глазной поверхности приводят к неполноценности слезной пленки, повреждению глазной поверхности и дискомфорту.

На клеточном уровне сухой кератит, как правило, характеризуется хронической гипретоничностью внеклеточной среды (слезной пленки). Опубликованные данные об осмолярности слезной пленки у пациентов с сухим кератитом приводят диапазон от 300 до 500 мОсмоль/кг, при этом большинство значений лежит между 320 и 500 мОсмоль/кг. В таких условиях клетки будут терять воду и/или накапливать соли, может произойти изменение объема клеток. Было показано, что гипертония изменяет процессы клеточного метаболизма, угнетает ферментативные процессы и приводит к апоптозу и клеточной гибели.

Было показано, что в целях защиты против гипертонических изменений клетки роговицы глаза активизируют механизмы транспорта неионогенных растворимых веществ, таких как аминокислоты и полиолы, и накапливают растворенные вещества внутри клеток с целью поддержания объема клеток при неизменном балансе электролитов. В таких условиях клеточный метаболизм нарушается в меньшей степени, чем в случае изменения объема или концентрации электролитов, и такие соединения относятся к совместимым растворимым веществам. Совместимые растворимые вещества включают, но не ограничиваются, аминокислоты бетаин (триметилглицин), таурин, глицин и пролин, а также полиолы глицерин, эритрит, ксилит, сорбит и маннит. Совместимые растворимые вещества также считаются осмопротекторами, так как они поддерживают метаболизм клетки и способствуют клеточному выживанию в таких условиях гипертонии, которые сами по себе приводят к ограничению жизнедеятельности клеток.

Клетки накапливают определенные совместимые растворимые вещества путем биосинтеза внутри клетки, а другие - путем усиленного трансмембранного транспорта из внеклеточной жидкости (в данном случае из слезной пленки). В обоих случаях в процесс вовлекаются специфические синтетические белки или транспортные белки. Экспериментальные данные показывают, что эти белки активируются в условиях гипертонии, а также процессы транскрипции и трансляции данных белков стимулируются гипертонией.

Напротив, экспериментальные данные показывают, что клетки роговицы и другие клетки будут терять совместимые растворимые вещества в условиях гипотонии или при переходе от гипертонических условий к изотоническим.

При сухом кератите клетки поверхности роговицы находятся в гипертонических условиях и стимулируются к аккумулированию веществ-осмопротекторов, если таковые доступны. Добавление к глазной поверхности изо- или гипотонических искусственных слез снимает симптомы благодаря усиленному увлажнению, однако угнетает механизмы накопления осмопротекторов в этих клетках. Это может в дальнейшем спровоцировать осмотический инсульт спустя минуты или часы после употребления капель, когда слезная пленка снова станет гипертонической и подсушенной.

Согласно современным предписаниям FDA «глазной раствор должен быть осмотически эквивалентным раствору с концентрацией хлорида натрия от 0.8 до 1.0 процентов для того, чтобы соответствовать названию «изотонический раствор». Это соответствует диапазону от 274 до 342 мОсм/кг. Далее FDA постулирует, что «глазные растворы от 2 до 5% натрия хлорида являются гипертоническими и могут быть лекарствами безрецептурного отпуска в том случае, если имеют маркировку «гипертонические растворы». Этот диапазон соответствует интервалу от 684 до 1711 мОсм/кг. Согласно целям данного изобретения «супратонический» раствор должен иметь осмолярность в пределах между этими двумя интервалами, или приблизительно от 300 или 310 до приблизительно 600, или приблизительно 800, или приблизительно 1000 мОсмоль/кг, что соответствует раствору хлорида натрия с процентной концентрацией от приблизительно 0.9 до приблизительно 1.8 (1.8% - это максимальная концентрация, которую может иметь офтальмический раствор для местного применения, не маркированный как «гипертонический», согласно предписаниям FDA).

Данное изобретение принимает эти предписания к сведению при составлении супратонических искусственных слез, более совместимых с гипертоническим состоянием глаз при сухом кератите. Помимо того что данные композиции составлены как гипертонические (имеют общую осмолярность в пределах от приблизительно 300 или приблизительно 310 до приблизительно 600 или приблизительно 1000 мОсмоль/кг), они также содержат одно или несколько органических совместимых растворимых агентов согласно приведенному описанию. Супратоничность в сочетании с включением одного или нескольких совместимых растворимых веществ служит в данных композициях как для стимуляции или поддержания поглощения этих защитных веществ клетками поверхности роговицы, так и для обеспечения надежного источника таких веществ или соединений.

Помимо достаточных количеств совместимых растворимых веществ в супратонической среде, данные композиции также могут содержать соответствующее количество успокоительных и смягчающих агентов, которые обеспечат комфорт и достаточную смазку, а также преимущественно могут обеспечивать более эффективное удержание органической совместимой растворимой композиции на поверхности глаза в течение достаточного времени с целью усиления его поглощения клетками поверхности роговицы.

Следует отметить, что в предписаниях FDA четко оговаривается, что итоговая осмолярность раствора может определяться как его неионогенными, так и ионными компонентами. Таким образом, состав может содержать значительные количества глицерина и других совместимых растворимых веществ и не содержать существенных количеств каких-либо ионных тонических веществ, таких как натриевые соли. В одном воплощении данные смеси практически не сод