Соединения, композиции и способы их использования

Соединения, композиции и способы их использования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к замещенным производным соединениям мочевины, особенно к химическим структурным элементам, которые выборочно модулируют саркомер сердца и, в частности, к химическим структурным элементам, фармацевтическим соединениям и способам лечения болезни сердца.

"Саркомер" - изящно организованная клеточная структура, обнаруженная в сердечной и скелетной мышце, состоящая из интердигитарных тонких и толстых филаментов; она занимает почти 60% объема клетки сердца. Толстые филаменты состоят из "миозина" - белка, ответственного за преобразование химической энергии (гидролиз АТФ) в силу и направленное движение. Миозин и его функционально связанные родственники называются моторными белками. Тонкие филаменты состоят из комплекса белков. Один из этих белков - "актин" (филаментный полимер) является субстратом, к которому подтягивается миозин во время генерации силы. С актином связан набор регулирующих белков: "комплекс тропонина" и "тропомиозин", которые делают взаимодействие актин-миозина зависимым от изменений внутриклеточного уровня Са²⁺. С каждым сердечным сокращением уровни Са²⁺ растут и падают, вызывая сокращение сердечной мышцы, за которым следует расслабление сердечной мышцы. Каждый компонент саркомера вносит вклад в реакцию сокращения.

Миозин изучен лучше всех из моторных белков. Из тринадцати отдельных классов миозина в клетке человека миозин класса II отвечает за сокращение скелетной, сердечной и гладкой мышц. Миозин этого класса значительно отличается по соединению у аминокислот и по общей структуре от миозинов других двенадцати классов. Миозин класса II состоит из двух глобулярных головных доменов, связанных вместе длинной альфа-спиральной спираль-спиральной хвостовой частью, которая собирается другим миозином класса IIs с образованием ядра толстого филамента саркомера. Глобулярные головки имеют каталитический домен, в котором происходит связывание актина и функционирование АТФ миозина. После прикрепления к актиновому филаменту выход фосфата (сравните АТФ и АДФ) ведет к изменению структурной конформации каталитического домена, который, в свою очередь, изменяет ориентацию подобного плечу рычага домена связывания легкой цепи, который идет от глобулярной головки; это движение названо гребковым. Это изменение ориентации головки миозина относительно актина приводит к перемещению толстого филамента, частью которого он является, относительно тонкого актинового филамента, с которым он связан. Нарушение связи глобулярной головки с актиновым филаментом (также Са²⁺ модулируемый), соединенной с возвращением каталитического домена и легкой цепи к их стартовой конформации/ориентации, заканчивает цикл сокращения и расслабления.

Сердечная мышца млекопитающих состоит из двух форм кардиального миозина: альфа и бета, и они хорошо различимы. В сердечной мышце взрослого человека преобладающей является бета-форма (>90 процентов). По наблюдениям у человека обе регулируются в условиях сердечной недостаточности как на транскрипционном, так и на трансляционном уровнях, при этом при сердечной недостаточности альфа-форма подавляется.

Обнаружены последовательности всех миозинов человека: скелетной, сердечной и гладкой мышц. При том, что кардиальные альфа- и бета-миозины очень схожи (93%-ая идентичность), оба они сильно отличаются от миозина гладкой мышцы человека (42%-ая идентичность) и больше похожи на миозин скелетной мышцы (80%-ая идентичность). Миозины сердечной мышцы обладают невероятно высокой гомологией для всех видов млекопитающих, например кардиальные как альфа-, так и бета-миозины у человека и крысы идентичны на 96%, и полученная последовательность из 250 остатков кардиального бета миозина свиньи и соответствующая последовательности кардиального бета-миозина человека имеют 100% гомологию. Такая гомология последовательностей вносит вклад в предсказуемость изучения миозина на основе терапии моделей сердечной недостаточности у животных.

Компоненты саркомера сердца являются целями для лечения сердечной недостаточности, например, путем увеличения сократительной способности или способствования полному расслаблению для модулирования систолической и диастолической функции соответственно.

Конгестивная сердечная недостаточность (КСН) не является специфическим заболеванием, а является скорее комплексом проявлений и симптомов, каждый из которых вызван неспособностью сердца адекватно отвечать на напряжение увеличением сердечного выброса. Доминирующей патофизиологией, связанной с конгестивной сердечной недостаточностью, является систолическая дисфункция, ухудшение сократительной способности сердца (с последовательным сокращением количества крови, выбрасываемой при каждом сердечном сокращении). Систолическая дисфункция с компенсационным расширением полостей желудочков приводит к самой общей форме сердечной недостаточности, "дилатационная кардиомиопатия", которая, как полагают, является той же самой КСН. Контрапунктом систолической дисфункции является диастолическая дисфункция - ухудшение способности наполнять желудочки кровью, что также может привести к сердечной недостаточности даже с сохраненной функцией левого желудочка. Конгестивная сердечная недостаточность, в конечном счете, связана непосредственно с дисфункцией кардиального миоцита, включая снижение его способности сокращаться и расслабляться.

Многие из одних и тех же основных состояний могут вызвать систолическую и/или диастолическую дисфункцию, например атеросклероз, артериальная гипертензия, вирусная инфекция, дисфункция клапана и генетическое расстройство. У пациентов с этими состояниями обычно проявляются одни и те же классические симптомы: одышка, отек и непреодолимая усталость. Примерно у половины пациентов с дилатационной кардиомиопатией причиной их сердечной дисфункции является ишемическая болезнь сердца вследствие коронарного атеросклероза. У этих пациентов был либо один инфаркт миокарда, либо несколько инфарктов миокарда; в этих случаях последующее рубцевание и повторное моделирование приводят к развитию дилатационной и гипоконтрактильной болезни сердца. Время от времени возбудитель не может быть идентифицирован, поэтому болезнь упоминается как "идиопатическая дилатационная кардиомиопатия". Независимо от ишемического или другого происхождения пациентов с дилатационной кардиомиопатией ждет плачевный прогноз: чрезмерная заболеваемость и высокая смертность.

Превалирование конгестивной сердечной недостаточности возрастает до эпидемических размеров по мере старения населения и по мере того, как кардиологи добиваются успехов при снижении смертности от ишемической болезни сердца, самой общей прелюдии к конгестивной сердечной недостаточности. Примерно у 4,6 миллионов человек в США была диагностирована конгестивная сердечная недостаточность; распространенность такого диагноза приближается к 10 на 1000 после 65 лет. Госпитализация в случае конгестивной сердечной недостаточности является обычно результатом неадекватной амбулаторной терапии. Из больниц с диагнозом конгестивная сердечная недостаточность выписывалось 377000 человек в 1979 г. и 970000 человек в 2002 г., что делает КСН самым общим диагнозом при выписке пациентов в возрасте 65 лет и старше. За пять лет смертность от конгестивной сердечной недостаточности достигла 50%. Следовательно, в то время как терапии для болезни сердца значительно улучшились и продолжительность жизни увеличилась еще на несколько лет, продолжаются поиски новых и улучшенных способов лечения, особенно для КСН.

"Острая" конгестивная сердечная недостаточность (известна также как острая "декомпенсация" сердечной недостаточности) характеризуется резким снижением сердечной функции в результате ряда причин, например, у пациента, страдающего конгестивной сердечной недостаточностью, новый инфаркт миокарда, прекращение лечебного курса и нарушение диеты может вызвать скопление жидкости в виде отека и метаболическую недостаточность даже в состоянии отдыха. Терапевтический препарат, который улучшает сердечную функцию во время такого острого эпизода, может оказать помощь в ослаблении этой метаболической недостаточности и ускорении устранения отека, что способствует возвращению к более стабильному состоянию "компенсации" конгестивной сердечной недостаточности. Пациенты с очень запущенной конгестивной сердечной недостаточностью, особенно на конечной стадии болезни, также могут получить пользу от терапевтического препарата, который усиливает сердечную функцию, например для стабилизации при ожидании трансплантата сердца. Другие потенциальные выгоды могут быть получены пациентами с насосом для шунтирования, например, назначением препарата, который помогает остановленному или замедленному сердцу в возобновлении нормальной функции. Пациенты с диастолической дисфункцией (недостаточное расслабление сердечной мышцы) могут получить выгоду от терапевтического препарата, который модулирует расслабление.

Инотропы - это препараты, которые повышают способность к сокращению сердца. Как группа все существующие инотропы не в состоянии соответствовать золотому стандарту по терапии сердечной недостаточности, то есть продлевать жизнь пациентов. Кроме того, существующие препараты, которые плохо обеспечивают избирательность для сердечной ткани, что частично ведет к распознанным неблагоприятным эффектам, что ограничивает их применение. Несмотря на этот факт, внутривенные инотропы продолжают широко использоваться при острой сердечной недостаточности (например, с учетом перорального приема препаратов или при отправке пациентов на трансплантацию сердца), тогда как при хронической сердечной недостаточности перорально принимаемый дигоксин используется как инотроп для снятия симптомов у пациентов, повышения качества жизни и сокращения сроков госпитализации.

Современные инотропные терапии улучшают сократительную способность путем увеличения временного повышения кальция через аденилилциклазный путь или путем замедления разложения цАМФ через ингибирование фосфодиэстеразы (PDE), что может быть вредно для пациентов с сердечной недостаточностью.

Учитывая то, что современные препараты имеют ограничения, для улучшения сердечной функции при конгестивной сердечной недостаточности необходимы новые подходы. Последним из разрешенных к применению внутривенных препаратов кратковременного действия был милринон, который появился более пятнадцати лет назад. Единственному из доступных пероральных лекарственных средств дигоксину уже более 200 лет. Крайне необходимы препараты, которые используют новые механизмы действия и могут привести к лучшим результатам, имея в виду ослабление симптомов, безопасность и смертность пациентов, как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Новые препараты с улучшенными терапевтическими показателями по сравнению с современными препаратами обеспечат достижение этих клинических результатов.

Избирательность препаратов, направленных на саркомер сердца (например, путем связывания кардиального бета-миозина), была идентифицирована как важное средство обеспечения этих улучшенных терапевтических показателей. В настоящем изобретении предлагаются такие препараты (в частности, активаторы саркомера) и способы их идентификации и применения.

Другой подход может состоять в непосредственной активизации кардиального миозина без изменения временного повышения кальция с целью улучшения сократительной способности сердца. В настоящем изобретении предлагаются такие препараты (в частности, активаторы миозина) и способы их идентификации и применения.

Предлагается, по крайней мере, один химический структурный элемент, выбранный из соединений по Формуле I, и фармацевтически приемлемые соли, хелаты, нековалентные комплексы, пролекарства и смеси на их основе,

где

W, X, Y и Z - независимо друг от друга -С= или -N=, при условии, что не больше двух из W, X, Y и Z - это N=;

n - один, два, или три;

R₁ - это произвольно замещенная аминогруппа или произвольно замещенный гетероциклоалкил;

R₂ - это произвольно замещенный арил, произвольно замещенный аралкил; произвольно замещенный циклоалкил, произвольно замещенный гетероарил, произвольно замещенный гетероаралкил или произвольно замещенный гетероциклоалкил,

R₃ - это водород-, галоген-, циан-, произвольно замещенный алкил, произвольно замещенный гетероциклоалкил или произвольно замещенный гетероарил, если W - это -C=, и R₃ отсутствует, если W - это N=;

R₄ - это водород-, галоген-, циан-, произвольно замещенный алкил, произвольно замещенный гетероциклоалкил или произвольно замещенный гетероарил, если Y - это -С=, и R₄ отсутствует, если Y - это -N=; и

R₅ - это водород-, галоген-, циан-, произвольно замещенный алкил, произвольно замещенный гетероциклоалкил или произвольно замещенный гетероарил, если X - это -С=, и R₅ отсутствует, если X - это -N=;

R₁₃ - это водород-, галоген-, циан-, гидроксильная группа, произвольно замещенный алкил, произвольно замещенный гетероциклоалкил или произвольно замещенный гетероарил, если Z - это -С=, и R₁₃ отсутствует, если Z - это -N=; и

R₆ и R₇ - независимо друг от друга водород-, аминокарбонил, алкоксикарбонил, произвольно замещенный алкил или произвольно замещенная алкоксигруппа, или R₆ и R₇, взятые вместе с углеродом, к которому они прикреплены, образуют произвольно замещенное 3-7-членное кольцо, при этом в соединение данного кольца может входить один или два дополнительных гетероатома, выбираемых из N, О и С в кольце.

Кроме того, предлагается фармацевтическая композиция, в состав которой входит фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, носитель или адъювант и, по крайней мере, один описанный здесь химический структурный элемент.

Кроме того, предлагается упакованная фармацевтическая композиция, в состав которой входит фармацевтическая композиция, в состав которой входит фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, носитель или адъювант и, по крайней мере, один описанный здесь химический структурный элемент, и инструкции по применению данной композиции для лечения пациента, страдающего болезнью сердца.

Кроме того, предлагается способ лечения сердечной болезни у млекопитающего, который включает назначение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного описанного здесь химического структурного элемента или фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, носитель или адъювант и, по крайней мере, один описанный здесь химический структурный элемент.

Кроме того, предлагается способ модулирования кардиального саркомера у млекопитающего, который включает назначение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного описанного здесь химического структурного элемента или фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, носитель или адъювант и, по крайней мере, один описанный здесь химический структурный элемент.

Кроме того, предлагается способ усиления действия кардиального миозина у млекопитающего, который включает назначение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного описанного здесь химического структурного элемента или фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, носитель или адъювант и, по крайней мере, один описанный здесь химический структурный элемент.

Кроме того, при производстве медикамента для лечения болезни сердца предлагается применение, по крайней мере, одного описанного здесь химического структурного элемента.

Кроме того, предлагается способ синтеза соединения по Формуле I,

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₁₃ определяются выше, включающий следующие этапы преобразование соединения по Формуле 400

в соединение по Формуле 401

гидролиз соединения по Формуле 401 с получением соединения по Формуле 402

где R выбирается из О и NH;

контакт соединения по Формуле 402 с соединением по Формуле R₁-H, где R₁ - это произвольно замещенная аминогруппа или произвольно замещенный гетероциклоалкил, с целью получения соединения по Формуле 403

и контакт соединения по Формуле 403 с соединением по Формуле R₂-NCO с целью получения соединения по Формуле I.

Другие аспекты и примеры осуществления настоящего изобретения будут ясны специалистам из следующего подробного описания.

В данном описании следующие слова и фразы имеют вполне определенные значения, сформулированные ниже, кроме расширенных значений, которые указываются отдельно. Приведенные сокращения и термины имеют следующие значения по всему тексту:

Ас = ацетил

Вс = t-бутилоксикарбонил

с- = цикло-

CBZ = карбобензокси = бензилоксикарбонил

DCM = дихлорметан = хлористый метилен = CH₂Cl₂

DIBAL-H = диизобутилалюминийгидрид

DIEA или DIPEA = N,N-диизопропилэтиламин

DMF (ДМФ) = N,N-диметилформамид

DMSO = диметилсульфоксид

экв. = экв.

Et = этил

EtOAc = этилацетат

EtOH = этанол

г = грамм

GC = газовая хроматография

ч = час или часы

Me = метил

мин = минута

мл = миллилитр

ммоль = миллимоль

Ph = фенил

PyBroP = бромо-трис-пирролидинофосфоний

гексафторфосфат

RT = комнатная температура

s- = вторичный

t- = третичный

ТФК = трифторуксусная кислота

ТГФ = тетрагидрофуран

TLC = тонкослойная хроматография

Объем = мл/г материала на основе ограниченного реактива, если не определяется иначе

В данном описании следующие слова и фразы имеют вполне определенные значения, сформулированные ниже, кроме расширенных значений, которые указываются отдельно.

В данном случае, если какая-либо переменная встречается больше одного раза в химической формуле, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае.

Дефис («-»), который располагается не между двумя буквами или символами, используется для указания точки присоединения заместителя, например, -CONH₂ присоединяется через атом углерода.

«Произвольный» или «произвольно» означает, что впоследствии описанный случай или обстоятельство могут происходить или не происходить, и что описание включает примеры, в которых этот случай или это обстоятельство происходят, и примеры, в которых они не происходят, например, «произвольно замещенный алкил» относится как к «алкильной группе», так и к «замещенной алкильной группе» как определяется ниже. Специалистам ясно, если речь идет о любой группе, содержащей один или более заместителей, что такие группы не предназначены для включения в них какого-либо замещения или замещающей структуры, что является непрактичным с точки зрения пространственного размещения, невыполнимо с точки зрения синтеза и/или нестабильно с точки зрения внутренне присущих свойств.

Термин «алкил» включает нормальную цепь и разветвленную цепь с указанным числом атомов углерода. Алкильные группы - это группы с С₂₀, или более легкая, например, С₁₃, или более легкая, например, С₆, или низший, например, C₁-С₆-алкил включает как прямую, так и разветвленную алкильную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. К примерам алкильных групп относится метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил, и т.п. Алкилен - другая подгруппа алкила, обращающаяся к тем же самым остаткам, что и алкил, но имеющая другие точки присоединения, например СО-алкилен указывает на ковалентную связь, а С₁-алкилен относится к группе метилена. Когда называется алкильный остаток, имеющий определенное количество атомов углерода, то он включает все геометрические изомеры, имеющие данное количество атомов углерода, например «бутил» включает н-бутил, втор-бутил, изобутил и t-бутил; «пропил» включает н-пропил и изопропил. Термин «низший алкил» относится к алкильным группам, имеющим от одного до четырех атомов углерода.

Термин «циклоалкил» указывает на кольцо насыщенного углеводорода или конденсированное сдвоенное кольцо с определенным количеством атомов углерода, обычно от 3 до 12 кольцевых атомов углерода, чаще 3- 10 или 3-7. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а также мостиковые и каркасные насыщенные кольцевые группы, например норборнан. Примеры конденсированных сдвоенных колец включают октагидро-1Н-инден, октагидропентален, 1,2,3,3а,4,5-гексагидропентален, 1,2,4,5,6,7,7а-гептагидро-2Н-инден, 4,5,6,7-тетрагидро-2Н-инден и т.п.

Под термином «алкокси» понимается алкильная группа, присоединенная через кислородный мостик, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, терт-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и т.п. Вообще алкильная группа алкокси-группы - это группа с C₂₀ или более легкая, например, C₁₃ или более легкая, например, С₆ или низший. «Низшее алкокси» относится к алкокси-группам, имеющим от одного до четырех атомов углерода.

Под термином «циклоалкокси» понимается циклоалкильная группа, присоединенная через кислородный мостик, например циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, циклогептокси и т.п. Вообще циклоалкильная группа циклоалкокси группы - это группа с C₂₀ или более легкая, например, C₁₃ или более легкая, например, С₆ или низший.

«Арил» относится к группам (алкил)-С(О)-; (циклоалкил)-С(О)-; (арил)-С(О)-; (гетероарил)-С(О)- и (гетероциклоалкил)-С(О)-, где группа присоединяется к материнской структуре через функциональную карбонильную группу и где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил - это описанные здесь структуры. Ацильные группы имеют указанное количество атомов углерода с углеродом кето-группы, включаемой в пронумерованные атомы углерода, например С₂ ацильная группа - это ацетильная группа, имеющая формулу СН₃(С=O)-.

Под термином «алкоксикарбонил» понимается сложноэфирная группа, формула которой (алкокси)(С=O)-, присоединяемая через углерод карбонила, где алкокси-группа имеет указанное количество атомов углерода. Таким образом, C₁-С₆-алкоксикарбонил-группа является алкокси-группой с количеством атомов углерода от 1 до 6, присоединенных через его кислород к карбонильному линкеру.

Под термином «амино» понимается группа -NH₂.

Термин «аминокарбонил» относится к группе CONR^bR^c, где

R^b выбирается из группы, в состав которой входит водород, произвольно замещенный С₁-С₆-алкил, произвольно замещенный арил и произвольно замещенный гетероарил; и

R^c выбирается из группы, в состав которой входит водород и произвольно замещенный С₁-С₄-алкил; или

R^b и R^c, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образуют произвольно замещенный 5-7-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, который произвольно включает 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбираемых из O, N и S в гетероциклоалкильном кольце;

где каждая замещенная группа независимо замещается одним заместителем или большим числом заместителей, независимо выбираемых из следующих структурных элементов: С₁-С₄-алкил, арил, гетероарил, арил-С₁-С₄-алкил-, гетероарил-С₁-С₄-алкил-, С₁-С₄-галоалкил, -OC₁-C₄-алкил, -ОС₁-С₄-алкилфенил, -С₁-С₄-алкил-ОН, -ОС₁-С₄-галоалкил, галоген, -ОН, -NH₂, -С₁-С₄-алкил-NH₂, -N(С₁-С₄-алкил)(С₁-С₄-алкил), -NH(С₁-С₄-алкил), -N(С₁-С₄-алкил)(С₁-С₄-алкилфенил), -NH(С₁-С₄-алкилфенил), циан-, нитро, оксо (в качестве заместителя циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила), -СО₂Н, -С(O)ОС₁-С₄-алкил, -CON(С₁-С₄-алкил)(С₁-С₄-алкил), -CONH(С₁-С₄-алкил), -CONH₂, -NHC(O)(С₁-С₄-алкил), -NHC(O)(фенил), -N(С₁-С₄-алкил)С(O)(С₁-С₄-алкил), -N(С₁-С₄-алкил)С(O)(фенил), -С(O)С₁-С₄-алкил, -С(O)С₁-С₄-фенил, -С(O)С₁-С₄-галоалкил, -ОС(O)С₁-С₄-алкил, -SO₂(С₁-С₄-алкил), -SO₂(фенил), -SO₂(С₁-С₄-галоалкил), -SO₂NH₂, -SO₂NH(С₁-С₄-алкил), -SO₂NH(фенил), -NHSO₂(С₁-С₄-алкил), -NHSO₂(фенил) и -NHSO₂(С₁-С₄-галоалкил).

«Арил» включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например бензол; сдвоенные кольцевые системы, где, по крайней мере, одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например нафталин, индан и тетралин; и системы трициклического кольца, где, по крайней мере, одно кольцо являются карбоциклическим и ароматическим, например флуорен.

Например, арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, конденсированные до 5-7-членного гетероциклоалкилового кольца, содержащего 1 или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S. Для таких конденсированных сдвоенных кольцевых систем, где только одно из колец является карбоциклическим ароматическим кольцом, точка присоединения может быть в карбоциклическом ароматическом кольце или гетероциклоалкильном кольце. Бивалентные радикалы, образованные из замещенных производных соединений бензола и имеющие свободные валентности в атомах кольца, называются замещенными радикалами фенилена. Название бивалентных радикалов, полученных из одновалентных полициклических радикалов углеводорода, название которых оканчивается на «-ил», путем отделения одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, образуется путем добавляется «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например нафтильная группа с двумя точками присоединения называется нафтилиден. Арил, однако, не включает гетероарил по определению и не пересекается с ним в любом случае. Следовательно, если одно или более карбоциклических ароматических колец конденсированы с гетероциклоалкильным ароматическим кольцом, получаемая в результате кольцевая система является гетероарильной, неарильной по определению.

Термин «арилокси» относится к О-арильной группе.

В термине «арилалкил» или «аралкил» арил и алкил - по определению, и точка присоединения - на алкильной группе. Этот термин охватывает бензил, фенэтил, фенилвинил, фенилаллил и т.п., но не ограничивается ими.

Термин «гало» включает фторогруппу, хлорогруппу, бромогруппу и йодогруппу, а термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод.

Термин «галоалкил» указывает на алкил по приведенному выше определению с указанным количеством атомов углерода, замещенных одним или более атомом галогена, вообще до максимально допустимого количества атомов галогена. Примеры галоалкила включают трифторметил, дифторметил, 2-фторэтил, и пента-фторэтил, но не ограничиваются ими.

Термин «гетероарил» охватывает: 5-7-членные ароматические, моноциклические структуры, содержащие один или больше, например, от 1 до 4, или в некоторых примерах осуществления настоящего изобретения от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из N, О и S, при этом остальными атомами кольца являются атомы углерода; и сдвоенные гетероциклоалкильные кольца, содержащие один или больше, например, от 1 до 4, или в некоторых примерах осуществления настоящего изобретения от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из N, О и S, при этом остальными атомами кольца являются атомы углерода и при этом в ароматическом кольце присутствует, по крайней мере, один гетероатом.

Например, гетероарил включает 5-7-членную гетероциклоалкильную, ароматическую структуру, конденсированную до 5-7-членной циклоалкильной структуры. Для таких конденсированных, сдвоенных гетероарильных кольцевых систем, где только одно из колец содержит один или более гетероатомов, точка присоединения может быть на гетероароатическом кольце или циклоалкильном кольце. Если общее количество атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не примыкают друг к другу. В некоторых примерах осуществления настоящего изобретения общее количество атомов S и О в гетероарильной группе не больше 2. В некоторых примерах осуществления настоящего изобретения общее количество атомов S и О в ароматическом гетероцикле не больше 1. Кроме того, в понятие гетероарил входят оксидные производные соединения, например N-оксиды азот-содержащих арильных групп, например, пиридин-1-оксид, или производные соединения >S(O) и >S((O)₂ серусодержащих групп. Примеры гетероарильных групп включают такие системы (перечисление начинается со связи, обладающей приоритетом 1), как 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,3-пиразолинил, 2,4-имидазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, тиазолинил, тиадиазолинил, тетразолил, тиенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридизинил, триазолил, квинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизоквинолин, но не ограничиваются ими. Название бивалентных радикалов, полученных из одновалентных полициклических радикалов углеводорода, название которых оканчивается на «-ил», путем отделения одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, образуется путем добавляется «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например пиридильная группа с двумя точками присоединения называется пиридилиден. Приведенное выше определение для арила не совпадает полностью или частично в случае гетероарила.

В термине «гетероарилалкил» или «гетероаралкил» гетероарил и алкил - по определению, и точка присоединения - на алкильной группе. Этот термин охватывает пиридилметил, тиофенилметил и (пиролил)л-этил.

Под термином «гетероциклоалкил» понимается циклоалкильный остаток, в котором от одного до четырех атомов углерода замещены гетероатомом, например, кислорода, азота или серы. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают, например (перечисление начинается со связи, обладающей приоритетом 1), 2-пирролинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил и 2,5-пиперидил. Рассмотрены также морфолинильные группы, включая 2-морфолинил и 3-морфолинил (перечисление начинается с кислорода, обладающего приоритетом 1).

В данном случае «модуляция» относится к изменению активности миозина или саркомера, которая является прямой или косвенной реакцией на наличие, по крайней мере, одного описанного здесь химического структурного элемента, относительно активности миозина или саркомера при отсутствии соединения. Изменением может быть увеличение активности или уменьшение активности вследствие прямого взаимодействия соединения с миозином или саркомером или вследствие взаимодействия соединения с каким-то одним фактором или большим числом факторов, которые, в свою очередь, воздействуют на активность миозина или саркомера.

Термин «сульфанил» включает следующие группы: -S(O)-H, S(O)- (произвольно замещенный алкил), -S(O)-(произвольно замещенный арил), -S(O)-(произвольно замещенный гетероарил) и -S(O)-(произвольно замещенный гетероциклоалкил). Следовательно, сульфанил включает группу С₁-С₆-алкилсульфанил.

Термин «сульфинил» включает следующие группы: -S(O)-H, -S(O)-(произвольно замещенный алкил), -S(O)-(произвольно замещенный арил), -S(O)-(произвольно замещенный гетероарил), -S(O)-(произвольно замещенный гетероциклоалкил) и -S(O)-(произвольно замещенная аминогруппа).

Термин «сульфонил» включает следующие группы: -S(О₂)-Н, -S(O₂)-(произвольно замещенный алкил), -S(О₂)-(произвольно замещенный арил), -S(O₂)-(произвольно замещенный гетероарил), -S(O₂)-(произвольно замещенный гетероциклоалкил), -S(O₂)-(произвольно замещенная алкоксигруппа), -S(O₂)-(произвольно замещенный арилокси), -S(O₂)-(произвольно замещенный гетероарилокси), -S(O₂)-(произвольно замещенный гетероциклоалкилокси) и -S(O₂)-(произвольно замещенная аминогруппа).

Термин «замещенный» в данном контексте означает, что один атом водорода или большее их количество на обозначенном атоме или группе замещены атомами, выбираемыми из указанной группы, при условии, что не превышена нормальная валентность обозначенного атома. Если заместителем является - оксо (то есть =O), тогда на этом атоме замещаются 2 атома водорода. Сочетания заместителей и/или переменных допустимы только, если такие сочетания приводят к устойчивым соединениям или полезным синтетическим промежуточным звеньям. Под устойчивым соединением или устойчивой структурой подразумевается соединение, которое является достаточно стойким, чтобы пережить выделение из реакционной смеси с последующим получением препарата, имеющего, по крайней мере, практическое применение. Если не оговорено иначе, названия заместителей включаются в название центральной структуры, например, следует понимать, что, если в качестве произвольного заместителя приводится (циклоалкил)алкил, то точка присоединения этого заместителя к основной структуре находится на участке алкила.

Термины «замещенный» алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил, если иначе явно не оговорено, относятся соответственно к алкильной группе, циклоалкильной группе, арилу, гетероциклоалкильной группе и гетероарилу, в которых один или более (до 5, например до 3) атомов водорода замещены заместителем, независимо выбираемым из:

-R^a, -OR^b, -O(С₁-С₂-алкил)O- (например, метилендиокси-), -SR^b, гуанидин, гуанидин, в которых один или больше атомов водорода гуанидина замещены низшей алкильной группой, -NR^bR^c, галоген, циан-, нитро, -COR^b, -CO2R^b, -CONR^bR^c, -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -NR^cCO₂R^a, -NR^cCONR^bR^c, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^bR^c и -NR^cSO₂R^a,

где R^a выбирается из группы, в состав которой входит произвольно замещенный С₁-С₆-алкил, произвольно замещенный арил и произвольно замещенный гетероарил;

R^b выбирается из группы, в состав которой входит водород, произвольно замещенный С₁-С₆-алкил, произвольно замещенный арил и произвольно замещенный гетероарил; и

R^c выбирается из группы, в состав которой входит водород и произвольно замещенный С₁-С₄-алкил; или

R^b и R^c, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образуют произвольно замещенный 5-7-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, который произвольно включает 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбираемых из O, N и S в гетероциклоалкильном кольце;

где каждая произвольно замещеная группа является незамещенной или независимо замещенной одним или больше, например одним, двумя, или тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, в соединение которой входит С₁-С₄-алкил, арил, гетероарил, арил-С₁-С₄-алкил-, гетероарил-С₁-С₄-алкил-, С₁-С₄-галоалкил-, -ОС₁-С₄-алкил, -ОС₁-С₄-алкилфенил, -С₁-С₄-алкил-ОН, -ОС₁-С₄-галоалкил, галоген, -ОН, -NH₂, -С₁-С₄-алкил-NH₂, -N(С₁-С₄-алкил)(С₁-С₄-алкил), -NH(С₁-С₄-алкил), -N(С₁-С₄-алкил)(С₁-С₄-алкилфенил), -NH(С₁-С₄-алкилфенил), циан-, нитро, оксо (в качестве заместителя циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила), -СО₂Н, -С(O)ОС₁-С₄-алкил, -CON(С₁-С₄-алкил)(С₁-С₄-алкил), -CONH(С₁-С₄-алкил), -CONH₂, -NHC(O)(С₁-С₄-алкил), -NHC(O)(фенил), -N(С₁-С₄-алкил)С(O)(С₁-С₄-алкил), -N(С₁-С₄-алкил)С(O)(фенил), -С(O)С₁-С₄-алкил, -С(O)С₁-С₄-фенил, -С(O)С₁