Гидрофильные биологически совместимые адгезивные композиции и их применение

Гидрофильные биологически совместимые адгезивные композиции и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Данная заявка испрашивает приоритет согласно 35 U.S.C § 119(е)(1) в отношении предварительной заявки № 60/648 093, поданной 27 января 2005 г., которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение, главным образом, относится к гидрофильным, биологически совместимым адгезивам. Более конкретно, оно относится к применению указанных адгезивов в системах доставки лекарственных средств, в повязках для ран, в биоэлектродах и в других системах, в которых гидрофильные, биологически совместимые адгезивы являются желательными.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Хорошо известными являются различные области применения гидрофильных, биологически совместимых адгезивов. Гидрофильные чувствительные к давлению адгезивы (“PSA”) используют в различных фармацевтических и косметических продуктах, таких как местные и трансдермальные системы доставки лекарственных средств, перевязочные материалы, биоэлектроды, маски для лица, биоадгезивные пленки для нанесения на щеки и другие слизистые оболочки, полоски для отбеливания и т.п. Общей отличительной чертой гидрофильных PSA является то, что они обычно прилипают к влажным биологическим субстратам, в то время как обычные гидрофобные (на основе каучука) PSA обычно утрачивают свои клейкие свойства при увлажнении.

Трансдермальные системы доставки лекарственных средств обычно включают в себя адгезивы для удержания источника лекарственного средства на поверхности тела. Адгезив может покрывать всю поверхность контакта, в этом случае он должен быть достаточно проницаемым, чтобы осуществлять движение лекарственного средства к поверхности тела. Альтернативно адгезив может покрывать систему по краям, исключая достижение площади доставки другими веществами, но не участвуя непосредственно в доставке лекарственного средства.

Трансдермальные системы доставки лекарственных средств должны отвечать сложному ряду требований, чтобы действовать успешно. Они требуют применения адгезивов с высокой липкостью и с оптимальным значением перехода скольжение - слипание. Кинетика высвобождения лекарственного средства должна контролироваться с точки зрения скорости доставки и функционального времени жизни устройства. Устройство должно быть сконструировано таким образом, чтобы учитывать конкретные свойства лекарственных средств, которые должны быть доставлены: устройство должно быть совместимым с лекарственными средствами, которые должны быть доставлены, и должны обладать способность сохранять лекарственные средства в стабильном состоянии. Устройства должны также быть нетоксичными и не должны вызывать раздражения или сенсибилизации на поверхности тела, к которым их прикрепляют. Такие разнообразные требования трудно совместить в одной системе.

Другой областью применения указанных адгезивов является заживление ран. Различные типы бинтов и повязок для ран известны и используются для защиты ран и ожогов. Обычно повязки для ран изготавливают с адсорбирующим материалом, чтобы раневое отделяемое удалялось, а рана подсушивалась, что облегчает ее заживление. Повязки для ран могут также содержать один или более фармакологически активных агентов, таких как антибиотики, местные анестетики и т.п. Обычно используемые повязки для ран включают в себя волокнистые материалы, такие как марля и ватные тампоны, которые обладают тем преимуществом, что они являются адсорбентами, но проблематичны в том, что волокна могут прилипать к ране или к вновь образующейся ткани, что при удалении повязки вызывает повреждение раны. Другие повязки для ран изготавливают с пенами и губками, но адсорбционная способность указанных материалов зачастую ограничена. Кроме того, указанные повязки для ран требуют использования клейкой ленты, поскольку сами они не являются липкими.

Для улучшения адсорбционной способности обычных волокнистых повязок для ран в марлю или другие волокнистые материалы для нанесения на рану включают набухающие в воде полимеры или «гидрогели». См., например, патент США № 5 527 271, выданный Shah et al. Однако прилипание волокон к ране или к вновь образующейся ткани остается значительным недостатком.

Другим подходом является применение набухающих в воде полимерных материалов вместо марли, ваты и т.п. Контактирующие с раной поверхности, изготовленные из указанных материалов, не только являются лучшими адсорбентами, чем обычные волокнистые материалы, но также обладают тем преимуществом, что устраняют риск прилипания волокон во время заживления раны и при удалении с нее повязки. Указанные повязки для ран описаны, например, в патенте США № 4867748, выданном Samuelsen, который описывает применение адсорбирующей, контактирующей с раной композиции, изготовленной из растворимого в воде или набухающего в воде гидроколлоида, смешанного с водонерастворимым, вязким, эластомерным связующим агентом, или диспергированным в нем. Патент США № 6201164, выданный Wulff et al., описывает несколько другой тип гидроколлоидного геля для ран, состоящий из не растворимого в воде, набухающего в воде поперечно сшитого производного целлюлозы, альгината и воды.

Также используют гидрогелевый перевязочный материал, который изготовлен из жидкого адсорбирующего поперечно сшитого полимера и имеет высокое содержание воды перед использованием. Благодаря высокому содержанию воды гидрогель очень мало или вовсе не прилипает, что требует использования клейкой ленты или пластыря, такого как 2-й Skin® dressing, от компании Spenco Medical Ltd., UK.

Другое использование биологически совместимых гелей связано с медицинскими диагностическими средствами и методами лечения, использующими электричество. Композицию можно использовать для прикрепления электрода для трансдермальной стимуляции нерва, электрохирургического обратимого электрода или электрода ЭКГ к коже или слизистой пациента. Указанные способы применения включают в себя модификацию композиции таким образом, чтобы она содержала электропроводящие материалы. Форма прикрепления к поверхности тела должна иметь минимальное сопротивление электрическим импульсам, которые передаются. Она также должна адекватно приклеиваться к поверхности тела, чтобы позволять считывать электрические импульсы с отдельных мест. Желательно также, чтобы контакты легко удалялись с поверхности тела после исследования и/или мониторинга.

Адгезивные свойства PSA широко варьируются в зависимости от того, как и где продукты должны применяться. Для трансдермальной доставки лекарственных средств и местного применения клейкая накладка, например, должна обеспечивать хорошее закрепление немедленно после применения, и указанное закрепление должно сохраняться в течение всего периода использования (от одного дня до одной недели). Для перевязочного материала и других целей, чтобы избежать повреждения кожи при удалении накладки, предпочтительными являются адгезивы, которые утрачивают свои липкие свойства при набухании в большом количестве воды. Маски для лица действуют наилучшим образом, если в них используются полимерные матриксы, которые прилипают к лежащей под ними тканевой поверхности, но не прилипают к другим поверхностям.

Таким образом, в то время как известный уровень техники описывает полимеры и гидрогелевые композиции, которые могут быть изготовлены с учетом требующейся прочности сцепления, адгезионной прочности, липкости, эластичности и способности набухания в воде, остается желательной разработка подходящих композиций для доставки лекарственных средств, заживления ран, биоэлектродов и т.п.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Главной целью настоящего изобретения является создание композиций, которые отвечают упомянутым выше требованиям. В частности, созданы полимерные матриксы для фармацевтических композиций для доставки лекарственных средств, биоэлектродов, перевязочного материала для ускорения заживления ран и т.п., которые будут приклеиваться к поверхности тела должным образом, позволяющим им выполнять свои функции при сохранении их когезионной способности.

В первом варианте осуществления настоящего изобретения создана фармацевтическая композиция, которая включает в себя:

терапевтически эффективное количество активного агента; и

по меньшей мере два набухающих в воде, не растворимых в воде полимера, которые в комбинации делают композицию клейкой при контакте с влагой, в которых первый набухающий в воде водонерастворимый полимер является катионным, второй набухающий в воде водонерастворимый полимер является анионным, и полимеры связаны ионными связями друг с другом с образованием полимерного матрикса. Предпочтительно по меньшей мере один из набухающих в воде, не растворимых в воде полимеров представляет собой полимер на акрилатной основе.

Необязательно, фармацевтическая композиция дополнительно содержит от 1,5 мас.% до 30% мас.% композиции поперечно сшитого гидрофильного полимера, состоящей из (а) ковалентно сшитого гидрофильного полимера и/или (b) смеси гидрофильного полимера и дополнительного олигомера, способного связываться с ним водородными связями.

Предпочтительные активные агенты включают активные агенты, которые действуют системно или локально посредством трансдермальной доставки и/или местно. Примеры включают без ограничения анальгетики. Антибиотики, обезболивающие агенты и вазодилятаторы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения создана система доставки для местного или трансдермального введения фармакологически активного агента. Система имеет слоеную структуру из:

контактирующего с кожей клейкого слоя, включающего в себя фармацевтическую композицию, описанную выше; и

наслоенного к фармацевтической композиции, гибкого поддерживающего материала, который служит внешней поверхностью системы после нанесения на поверхность тела.

Система доставки может включать в себя удаляемую высвобождающую прокладку, покрывающую контактирующий с кожей клейкий слой до использования. Указанная высвобождающая прокладка препятствует воздействию воздуха на клейкий слой.

Помимо этого, система доставки может включать в себя нетканый слой, который делит пополам контактирующий с кожей клейкий слой. Указанный нетканый слой может облегчать изготовление системы.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения созданы проводящие биоадгезивные композиции, которые состоят из:

по меньшей мере двух набухающих в воде, не растворимых в воде полимеров, которые в комбинации делают композицию клейкой при контакте с влагой, в которых первый набухающий в воде, не растворимый в воде полимер является катионным, второй набухающий в воде, не растворимый в воде полимер является анионным, и полимеры связаны ионными связями друг с другом с образованием полимерного матрикса; и

количества электролита с ионной проводимостью, эффективного для придания композиции электропроводности.

Предпочтительно, по меньшей мере один из набухающих в воде, не растворимых в воде полимеров представляет собой полимер на акрилатной основе.

Указанные проводящие биоадгезивные композиции можно использовать, например, для проведения ЭКГ и ЭЭГ; при этом обеспечивается хорошее сцепление проводов приборов с соответствующими частями тела при улучшенном проведении сигналов к мониторирующим устройствам.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения создана повязка для ран, которая имеет слоеную структуру из прилегающего к телу слоя, имеющего контактирующую с телом поверхность, и обращенный наружу подложечный слой; в указанной повязке для ран по меньшей мере часть контактирующей с телом поверхности состоит из набухающей в воде, не растворимой в воде полимерной композиции, включающей в себя по меньшей мере два набухающих в воде, не растворимых в воде полимера, которые в комбинации делают композицию клейкой при контакте с влагой, в которой первый набухающий в воде, не растворимый в воде полимер является катионным, второй набухающий в воде, не растворимый в воде полимер является анионным, и полимеры ионно связаны друг с другом с образованием полимерного матрикса.

Повязка на рану может дополнительно содержать активный агент, способствующий заживлению раны, такой как антибиотик или вазорестриктор (сосудосуживающий агент).

Кроме того, прилегающий к телу слой повязки на рану может иметь внутренний участок, который контактирует с раной и где адгезив отсутствует или уменьшен по сравнению с внешним краем прилегающего к телу слоя.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

На чертеже схематически иллюстрируется репрезентативная набухающая в воде, не растворимая в воде полимерная система по настоящему изобретению в форме слоеной липкой полоски.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Перед описанием настоящего изобретения в деталях следует понять, что, если не указано иное, настоящее изобретение не ограничивается конкретными материалами композиций или процессами изготовления, поскольку таковые могут изменяться. Следует понимать также, что терминология, используемая в настоящем документе, служит лишь описанию конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначена для ограничения. Следует отметить, что в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают в себя объекты ссылки множественного числа, если контекст не указывает недвусмысленным образом на иное. Так, например, ссылка на «гидрофильный полимер» включает в себя не только единственный гидрофильный полимер, но также и комбинацию или смесь двух или более различных гидрофильных полимеров; ссылка на «пластификатор» включает в себя комбинацию или смесь двух или более различных пластификаторов, а также единственный пластификатор, и т.п.

В описании и формуле настоящего изобретения будет использоваться следующая терминология в соответствии с приведенными ниже определениями.

Определения «гидрофобных» и «гидрофильных» полимеров основаны на количестве водяного пара, поглощаемого полимерами при 100% относительной влажности. Согласно данной классификации гидрофобные полимеры поглощают только до 1 мас.% воды при 100% относительной влажности («ОВ»), в то время как умеренно гидрофильные полимеры поглощают 1-10 мас.% воды, гидрофильные полимеры способны поглощать более 10 мас.% воды и гигроскопичные полимеры поглощают более 20 мас.% воды. «Набухающий в воде» полимер представляет собой полимер, который поглощает количество воды более по меньшей мере 50 мас.% от своей собственной массы после погружения в водную среду.

Термин «поперечно сшитый» в настоящем документе относится к композиции, содержащей внутримолекулярные и/или межмолекулярные поперечные связи, имеющие характер ковалентного или нековалентного связывания. «Нековалентное» связывание включает в себя водородные связи, ионные связи и электростатические связи.

Термин «полимер» включает в себя линейные и разветвленные полимерные структуры, а также охватывает сшитые полимеры и сополимеры (которые могут быть или могут не быть сшитыми), включая блок-сополимеры, сополимеры с регулярным чередованием мономерных частиц, неупорядоченные полимеры и т.п. Те соединения, которые в настоящем документе упоминаются как «олигомеры», представляют собой полимеры, имеющие молекулярную массу менее приблизительно 1000 Да, предпочтительно менее приблизительно 800 Да.

В первом варианте осуществления настоящего изобретения создана фармацевтическая композиция, содержащая смесь терапевтически эффективного количества активного агента и по меньшей мере два набухающих в воде, не растворимых в воде полимера, которые в комбинации делают композицию клейкой при контакте с влагой. Из указанных набухающих в воде, не растворимых в воде полимеров первый набухающий в воде, не растворимый в воде полимер является катионным, а второй набухающий в воде, не растворимый в воде полимер является анионным, и полимеры связаны ионными связями друг с другом с образованием полимерного матрикса. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция состоит из двух набухающих в воде, не растворимых в воде полимеров, одного катионного, а другого - анионного.

Набухающие в воде, не растворимые в воде полимеры способны по меньшей мере в некоторой степени набухать при погружении в водную жидкость, но являются или полностью не растворимыми в воде, или растворимыми в воде в определенных пределах рН, например, при рН в пределах приблизительно от 7,0 до 8,5.

Предпочтительно по меньшей мере один из набухающих в воде, не растворимых в воде полимеров композиции представляет собой полимер на акрилатной основе. Альтернативно, все набухающие в воде, не растворимые в воде полимеры композиции представляют собой полимеры на акрилатной основе.

Предпочтительные набухающие в воде полимеры включают, без ограничения, акрилатные полимеры, обычно образованные из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, акрилата, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, диалкиламиноалкилакрилата, диалкиламиноалкилметакрилата, триаклиламмониоалкилакрилата и/или триаклиламмониоалкилметакрилата. Предпочтительными являются полимеры или сополимеры акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилметакрилата, этилметакрилата, 2-диметиламиноэтилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата.

Подходящими акрилатными полимерами являются сополимеры, которые продаются под торговым наименованием “Eudragit” компанией Rohm Pharma (Германия). Сополимеры Eudragit серий E, L, S, RL, RS и NE доступны солюбилизированными в органическом растворителе в виде водной дисперсии или в виде сухого порошка. Предпочтительными акрилатными полимерами являются сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, такие как полимеры серий Eudragit L и Eudragit S. Особенно предпочтительными указанными полимерами являются Eudragit L-30D-55 и Eudragit L-100-55 (последний сополимер представляет собой полученную распылительной сушкой форму Eudragit L-30D-55, которую можно повторно растворить в воде). Молекулярная масса сополимера Eudragit L-30D-55 и Eudragit L-100-55 составляет приблизительно 135 000 Да с соотношением свободных карбоксильных групп и сложноэфирных групп приблизительно 1:1. Сополимер обычно не растворяется в водных жидкостях, имеющих рН ниже 5,5. Другим особенно подходящим сополимером метакриловой кислоты и метилметакрилата является Eudragit S-100, который отличается от Eudragit L-30D-55 тем, что соотношение в нем свободных карбоксильных групп и сложноэфирных групп составляет приблизительно 1:2. Eudragit S-100 не растворяется при рН ниже 5,5, но в отличие от Eudragit L-30D-55 плохо растворяется в водных жидкостях, имеющих рН в пределах от 5,5 до 7,0. Указанный сополимер растворяется при рН 7,0 и выше. Можно использовать также Eudragit L-100, который имеет рН-зависимый профиль растворимости, промежуточный между Eudragit L-30D-55 и Eudragit S-100, в той мере, что он не растворяется при рН ниже 6,0. Специалисту будет понятно, что Eudragit L-30D-55, L-100-55, L-100 и S-100 можно заменить другими приемлемыми полимерами, имеющими сходные рН-зависимые характеристики растворимости.

Другие предпочтительные акрилатные полимеры являются катионными, такие как полимеры серии Eudragit E, RS и RL. Eudragit E100 и ЕРО представляют собой катионные сополимеры диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных метакрилатов (например, метилметакрилата), в то время как полимеры Eudragit RS и Eudragit RL представляют собой аналогичные полимеры, состоящие из нейтральных сложных эфиров метакриловой кислоты и малой доли триметиламмониоэтилметакрилата.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения катионный полимер может представлять собой полимер на акрилатной основе с боковыми четвертичными аммониевыми группами или третичными аминогруппами (как в сополимере Eudragit RS, Eudragit RL и Eudragit Е), а анионный полимер может представлять собой ионизированный полимер акриловой кислоты или метакриловой кислоты, такой как сополимер Eudragit L или Eudragit S.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в композицию включают композицию из сшитого гидрофильного полимера. Композиция из сшитого гидрофильного полимера может состоять из (а) ковалентно сшитого гидрофильного полимера и/или (b) смеси гидрофильного полимера и дополнительного олигомера, способного связываться с ним водородными связями.

Подходящие гидрофильные полимеры включают повторяющиеся единицы, полученные из N-виниллактамового мономера, карбоксивинилового мономера, винилэфирного мономера, мономера сложного эфира карбоксивинила, виниламидного мономера и/или гидроксивинилового мономера. Указанные полимеры включают, например, поли(N-виниллактамы), поли(N-винилакриламиды), поли(N-алкилакриламиды), замещенные и незамещенные полимеры акриловой и метакриловой кислоты, поливиниловый спирт (PVA), поливиниламин, их сополимеры и сополимеры с другими типами гидрофильных мономеров (на винилацетат). Другие подходящие гидрофильные полимеры включают, без ограничения: полисахариды; сшитые акрилатные полимеры и сополимеры; карбомеры, т.е. гидроксилированные виниловые полимеры, также называемые «интерполимерами», которые получают поперечной сшивкой моноолефинового мономера акриловой кислоты с полиалкиловым эфиром сахарозы (коммерчески доступны под товарным знаком Carbopol® от B.F. Goodrich Chemical Company); сшитые сополимеры акриламида и акрилата натрия; желатин; растительные полисахариды, такие как альгинаты, пектины, каррагенины или ксантан; крахмал и производные крахмала; и галактоманнан и производные галактоманнана.

Полисахаридные материалы включают, например, сшитые, обычно растворимые в воде, производные целлюлозы, которые подвергают поперечной сшивке, чтобы получить не растворимые в воде, набухающие в воде соединения, такие как сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза (СМС), сшитая гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), сшитая СМС с частично свободной кислотой, и гуаровая камедь, нарощенная акриламидом и солями акриловой кислоты в комбинации с дивиниловыми соединениями, например метилен-бис-акриламидом. Среди перечисленного выше класса наиболее предпочтительными материалами являются сшитые производные СМС, частично сшитая натрий-СМС и сшитая НЕС. Другие полисахариды, подходящие для целей настоящего изобретения, включают гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметил целлюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС) и т.п.

Поли(N-виниллактамы), пригодные для целей настоящего изобретения, представляют собой предпочтительно гомополимеры или сополимеры N-виниллактамовых мономерных единиц; причем N-виниллактамовые мономерные единицы составляют большинство всех мономерных единиц поли(N-виниллактамового) сополимера. Предпочтительные поли(N-виниллактамы) для использования по настоящему изобретению получают полимеризацией одного или более из следующих N-виниллактамовых мономеров: N-винил-2-пирролидона; N-винил-2-валеролактама и N-винил-2-капролактама. Неограничивающие примеры не N-виниллактамовых сомономеров, пригодных с N-виниллактамовыми мономерными единицами, включают N,N-диметилакриламид, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, гидроксиэтилметакрилат, акриламид, 2-акриламид-2-метил-1-пропансульфоновую кислоту или ее соль и винилацетат.

Поли(N-алкилакриламиды) включают, например, поли(метакриламид) и поли(N-изопропилакриламид) (PNIPAM). Полимеры из карбоксивиниловых мономеров обычно получают из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, кротоновой кислоты, изокротоновой кислоты, итаконовой кислоты и ангидрида, 1,2-дикарбоновой кислоты, такой как малеиновая кислота или фумаровая кислота, малеиновый ангидрид или их смеси; предпочтительные гидрофильные полимеры данного класса включают полиакриловую кислоту и полиметакриловую кислоту, наиболее предпочтительной является полиакриловая кислота.

Предпочтительными гидрофильными полимерами для целей настоящего изобретения являются следующие: поли(N-виниллактамы), особенно поливинилпирролидон (PVP) и поли(N-винилкапролактам) (PVCap); поли(N-винилацетамиды), особенно сам полиацетамид; полимеры из карбоксивиниловых мономеров, особенно полиакриловая кислота и полиметакриловая кислота; и их сополимеры и смеси. Особенно предпочтительными являются PVP и PVCap.

Молекулярная масса гидрофильного полимера не формируется; однако среднечисленная молекулярная масса гидрофильного полимера обычно находится в пределах приблизительно от 20000 до 2000000, более типично, в пределах приблизительно от 200000 до 1000000.

Ковалентную поперечную сшивку можно осуществлять несколькими путями. Например, гидрофильный полимер или гидрофильный полимер и дополнительный (комплементарный) олигомер могут быть ковалентно связаны с использованием тепла, излучения или химического отверждающего (сшивающего) агента. Ковалентно сшитые гидрофильные полимеры можно также приобрести, например, сшитая натрий-СМС продается под торговым наименованием Aquasorb® (например, Aquasorb® А500) от Aqualon, подразделения компании Hercules, Inc., а сшитый PVP продается под торговым наименованием Kollidon® (например, Kollidon® CL и Kollidon® CL-M, микронизированная форма сшитого PVP, оба от компании BASF).

Для термической сшивки используется инициатор свободнорадикальной полимеризации, который может представлять собой любой из известных инициаторов генерации свободных радикалов, обычно используемых при виниловой полимеризации. Предпочтительными инициаторами являются органические пероксиды и азосоединения, обычно используемые в количестве приблизительно от 0,01 мас.% до 15 мас.%, предпочтительно, от 0,05 мас.% до 10 мас.%, более предпочтительно, приблизительно от 0,1 мас.% до 5 мас.%, и, наиболее предпочтительно, приблизительно от 0,5 мас.% до 4 мас.%, от массы подлежащего полимеризации материала. Подходящие органические пероксиды включают диалкильные пероксиды, такие как т-бутилпероксид и 2,2 бис(т-бутилперокси)пропан, диацильные пероксиды, такие как бензоилпероксид и ацетилпероксид, перэфиры, такие как т-бутилпербензоат и т-бутилпер-2-этилгексаноат, пердикарбонаты, такие как дицетилпероксидикарбонат и дициклогексилпероксидикарбонат, пероксиды кетонов, такие как циклогексанонпероксид и метилэтилкетонпероксид, и гидропероксиды, такие как кумолгидропероксид и трет-бутилгидропероксид. Подходящие азосоединения включают азо бис(изобутиронитрил) и азо бис(2,4-диметилвалеронитрил). Температура для осуществления термической сшивки будет зависеть от фактических компонентов и может быть легко определена специалистом, но обычно варьирует в пределах приблизительно от 80°С до 200°С.

Поперечную сшивку можно также осуществлять с использованием излучения, обычно в присутствии фотоинициатора. Излучение может представлять собой ультрафиолетовое излучение, альфа-, бета-, гамма- электронный луч и рентгеновское излучение, хотя ультрафиолетовое излучение является предпочтительным. Подходящими фотосенсибилизаторами являются триплетные сенсибилизаторы типа «отщепления водорода» и включают в себя бензофенон и замещенный бензофенон, и ацетофеноны, такие как бензилдиметилкеталь, 4-акрилоксибензофенон (АВР), 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2,2-диэтоксиацетофенон и 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон, замещенные альфа-кетолы, такие как 2-метил-2-гидроксипропиофенон, бензоиновые эфиры, такие как бензоинметиловый эфир и бензоинизопропиловый эфир, замещенные бензоиновые эфиры, такие как анизоинметиловый эфир, ароматические сульфонилхлориды, такие как 2-нафталинсульфонилхлорид, фотоактивные оксимы, такие как 1-фенил-1,2-пропандион-2-(О-этоксикарбонил) оксим, тиоксантоны, включая алкил- и галогензамещенные тиоксантоны, такие как 2-изопропилтиоксантон, 2-хлортиоксантон, 2,4-диметилтиоксантон, 2,4-дихлортиоксантон и 2,4-диэтилтиоксантон, и ацилфосфиновые оксиды. Излучение с длиной волны от 200 до 800 нм, предпочтительно, от 200 до 500 нм, является предпочтительной для использования по настоящему изобретению, и ультрафиолетовый свет низкой интенсивности является достаточным для индукции поперечной сшивки в большинстве случаев. Однако при использовании фотосенсибилизаторов типа «отщепителей водорода» может быть необходимым более интенсивное воздействие УФ для достижения достаточной поперечной сшивки. Указанное воздействие может осуществляться с использованием устройства с ртутной лампой, такого как устройство от компаний PPG, Fusion, Xenon и другие. Поперечную сшивку можно также индуцировать облучением гамма-лучами или электронным пучком. Подходящие параметры облучения, т.е. тип и доза облучения, используемые для влияния на сшивку, будут очевидны для специалиста.

Подходящие химические отверждающие агенты, также называемые химическими «промоторами» сшивки, включают, без ограничения, полимеркаптаны, такие как 2,2-димеркаптодиэтиловый эфир, дипентаэритритолгекса(3-меркаптопропионат), этилен бис(3-меркаптоацетат), пентаэритритолтетра(3-меркаптопропионат), пентаэритритолтетратиогликолят, полиэтиленгликольдимеркаптоацетат, полиэтиленгликольди(3-меркаптопропионат), триметилолетан три(3-меркаптопропионат), триметилолетантритиогликолят, триметилолпропан три(3-меркаптопропионат), триметилолпропантритиогликолят, дитиоэтан, ди- или тритиопропан и 1,6-гександитиол. Промотор сшивки добавляют к несшитому гидрофильному полимеру для ускорения его ковалентной сшивки или к смеси несшитого гидрофильного полимера и дополнительного олигомера для обеспечения поперечной сшивки между двумя компонентами.

Сшитый гидрофильный полимер может также содержать смесь гидрофильного полимера и низкомолекулярного дополнительного олигомера, способного поперечно сшиваться с полимером посредством водородных связей. В данном случае гидрофильный полимер может быть или может не быть сшитым до смешивания с дополнительным олигомером. Если гидрофильный полимер уже является сшитым до смешивания с дополнительным олигомером, может быть предпочтительным синтезировать полимер в сшитой форме путем смешивания мономерного предшественника полимера с многофункциональным сомономером и сополимеризации. Примерами мономерных предшественников и соответствующих полимерных продуктов являются следующие: N-виниламидные предшественники для поли(N-виниламидного) продукта; N-акриламидны для поли(N-акриламидного) продукта; акриловая кислота для полиакриловой кислоты; метакриловая кислота для полиметакриловой кислоты; акрилонитрил для поли(акрилонитрилового) продукта; и N-винилпирролидон (NVP) для поли(винилпирролидона) (PVP). Полимеризацию можно осуществлять в массе, в суспензии, в растворе или в эмульсии. Предпочтительной является полимеризация в растворе, и полярные органические растворители, такие как этилацетат и низшие алканолы (например, этанол, изопропиловый спирт и т.п.), являются особенно предпочтительными. Для изготовления гидрофильных виниловых полимеров синтез обычно будет осуществляться посредством свободнорадикальной полимеризации в присутствии инициатора свободных радикалов, как описано выше. Многофункциональный сомономер включает, например, бисакриламид, акриловые или метакриловые эфиры диолов, такие как бутандиол и гександиол (предпочтительным является 1,6-гександиолдиакрилат), другие акрилаты, такие как пентаэритритолтетраакрилат, и 1,2-этиленгликольдиакрилат, и 1,2-додекандиолдиакрилат. Другие подходящие многофункциональные поперечно сшивающие мономеры включают олигомерные и полимерные многофункциональные (мет)акрилаты, например, поли(этиленоксид)диакрилат или поли(этиленоксид)диметакрилат; поливиниловые сшивающие агенты, такие как замещенный и незамещенный дивинилбензол; и бифункциональные уретановые акрилаты, такие как EBECRYL® 270 и EBECRYL® 230 (акрилированные уретаны со среднемассовой молекулярной массой 1500 и 5000 соответственно; оба от компании UCB, Smyrna, Ga.) и их комбинации. Если используется химический сшивающий агент, то его количество будет, предпочтительно, таким, чтобы массовое соотношение сшивающего агента и гидрофильного полимера находилось в пределах приблизительно от 1:100 до 1:5. Для достижения более высокой плотности сшивки химическую сшивку комбинируют с радиационным отверждением.

Если сшитый гидрофильный полимер находится в форме смеси гидрофильного полимера и низкомолекулярного дополнительного олигомера, смесь обычно будет образовывать матрикс, который сшивается одними только водородными связями, образованными между окончаниями олигомера и группами на гидрофильном полимере в боковом обрамлении. В данном варианте осуществления настоящего изобретения подходящие гидрофильные полимеры включают повторяющиеся единицы, полученные N-виниллактамового мономера, карбоксивинилового мономера, винилэфирного мономера, сложного эфира карбоксивинилового мономера, виниламидного мономера и/или гидроксивинилового мономера, как описано выше для самих сшитых гидрофильных полимеров, и предпочтительными гидрофильными полимерами в указанной смеси также являются описанные выше полимеры.

Олигомер, который является «дополнительным» (комплементарным) по отношению к гидрофильному полимеру, способен связываться с ним посредством водородных связей. Предпочтительно дополнительный олигомер заканчивается гидроксильными группами, аминогруппами или карбоксильными группами. Олигомер обычно имеет температуру стеклования T_g в пределах приблизительно от -100°С до -30°С, а температуру плавления T_m ниже приблизительно 20°С. Олигомер также может быть аморфным. Разница между величинами T_g гидрофильного полимера и олигомера предпочтительно составляет больше чем приблизительно 50°С, больше чем предпочтительно, более приблизительно 100°С, и, наиболее предпочтительно, в пределах приблизительно от 150°С до 300°С. Гидрофильный полимер и дополнительный олигомер должны быть совместимыми, т.е. способными образовывать гомогенную смесь, которая демонстрирует единую T_g, промежуточную для каждого из несмешанных компонентов. Обычно олигомер будет иметь молекулярную массу в пределах приблизительно от 45 до 800, предпочтительно, в пределах приблизительно от 45 до 600. Примеры подходящих олигомеров включают, без ограничения, низкомолекулярные полиспирты (например, глицерин), олигоалкиленгликоли, такие как этиленгликоль и пропиленгликоль, эфирные спирты (например, гликолевые эфиры), алкандиолы от бутандиола до октандиола, включая карбокси-терминированные и амино-терминированные производные полиалкиленгликолей. Полиалкиленгликоли, необязательно карбокси-терминированные, являются предпочтительными для целей настоящего изобретения, а полиэтиленгликоль с молекулярной массой в пределах приблизительно от 300 до 600 является оптимальным дополнительным олигомером.

Гидрофильный полимер и дополнительный олигомер должны смешиваться друг с другом и иметь различную длину цепи (как можно понять из вышесказанного). Соотношение среднемассовых молекулярных масс гидрофильного полимера и олигомера должно быть в пределах приблизительно от 200 до 200000, предпочтительно, в пределах приблизительно от 1250 до 20000. Также полимер и олигомер должны содержать дополнительные функциональные группы, способные образовывать водородные связи, ионные связи, электростатические связи или ковалентные связи друг с другом. В идеале дополнительные функциональные группы полимера располагаются по всей полимерной структуре, в то время как функциональные группы олигомера предпочтительно располагаются на двух концах линейной молекулы и не присутствуют вдоль скелета. Формирование водородных связей или ионных связей между двумя терминальными функциональными группами олигомера и соответствующими функциональными группами, содержащимися вдоль скелета гидрофильного полимера, приводит к образованию нековалентно связанной надмолекулярной сети.

Как обсуждается в патенте США № 6576712, выданном Feldstein et al., соотношение гидрофильного полимера и дополнительного олигомера в упомянутой выше смеси влияет на адгезионную прочность и на когезионную прочность. Как объясняется в упомянутом выше патенте, дополнительный олигомер уменьшает переход в стеклообразное состояние смеси гидрофильный полимер/дополнительный олигомер до большей степени, чем прогнозируется уравнением Фокса, представленным уравнением (1):