Кристаллическая форма аналога y-аминомасляной кислоты

Кристаллическая форма аналога y-аминомасляной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Раскрытое здесь изобретение представляет собой кристаллическую форму аналога γ-аминомасляной кислоты и способы получения его кристаллической формы. Эти аналоги могут применяться как терапевтические агенты при лечении определенных заболеваний и расстройств, включая, например, невропатическую боль и пост-герпетическую невралгию.

Уровень техники

В основном, кристаллические формы лекарственных средств предпочтительны по сравнению с аморфными, в частности, из-за их лучшей стабильности. Например, во многих ситуациях при хранении аморфное лекарственное средство превращается в кристаллическое. Поскольку аморфная и кристаллическая формы лекарственного средства обычно имеют различные физические/химические свойства, эффективность и/или биодоступность, при фармацевтическом введении такие взаимопревращения нежелательны по причинам безопасности. Ключевой характеристикой любого кристаллического лекарственного средства является полиморфное поведение такого материала. Полиморфами являются кристаллы одной и той же молекулы, которые имеют различные физические свойства, поскольку кристаллическая решетка включает в себя различную аранжировку молекул. Различные физические свойства, проявляемые полиморфами, влияют на важные фармацевтические параметры, такие как хранение, стабильность, спрессовываемость, плотность (имеющие значение при составлении рецептуры и производстве продукта) и скорости растворения (важные в определении биодоступности). Различия в стабильности могут быть вызваны изменениями в химической реакционноспособности (например, в различиях в гидролизе или окислении, таких, что дозированная форма окисляется быстрее, когда включает один полиморф, чем когда включает другой полиморф), механических изменениях (например, таблетки крошатся при хранении, при этом кинетически предпочтительная форма превращается в термодинамически более стабильную кристаллическую форму) или в изменении обоих параметров (например, таблетки одного полиморфа являются более чувствительными к распаду при высокой влажности). В экстремальных ситуациях различия в растворимости между полиморфами могут приводить к переходам к кристаллическим формам, для которых характерна минимальная эффективность или которые являются токсичными. Кроме того, физические свойства кристаллической формы могут быть важны в фармацевтическом производстве. Например, определенная кристаллическая форма может легче образовывать сольваты или ее труднее фильтровать и отмывать от загрязнений по сравнению с другими формами (то есть распределение конкретных форм и размеров у одной кристаллической формы может отличаться от других).

Ведомства, такие как Администрация по пищевым и лекарственным продуктам США (United States Food and Drug Administration), внимательно контролируют полиморфное содержание активного компонента лекарственного средства в твердой дозированной форме. В основном, регулирующие документы агентства требуют проведения мониторинга полиморфных лекарственных средств от партии к партии, если на рынок поступает любой другой, нежели чистый, термодинамически предпочтительный полиморф. В соответствии с этим медицинские и коммерческие причины приводят к заинтересованности в синтезе и маркетинге таких твердых лекарственных средств, как термодинамически стабильные полиморфы, в основном, свободные от кинетически предпочтительных полиморфов.

1-{[(α-Изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота (1), пролекарственное средство аналога гамма-аминомасляной кислоты (GABА) габапентина (2), имеет более высокую биодоступность, когда оно вводится орально или непосредственно в толстый кишечник млекопитающих (Gallop et al., международная публикация WO 02/100347). Высокая биодоступность делает соединение (1) ценным компонентом оральной дозированной формы (включая дозированную форму с пролонгированным высвобождением), полезным для лечения или профилактики эпилепсии, боли (особенно нейропатической боли и мышечной и скелетной боли), депрессии, тревоги, психозов, обмороков, гипокинезии, внутричерепных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, паники, воспалительных заболеваний (например, артритов), бессонницы, желудочно-кишечных расстройств, приливов, синдрома усталых ног, недержания мочи или синдрома отмены алкоголя.

Соединение (1), полученное, как описано у Gallop et al., международная публикация No WO 02/100347, после лиофилизации выделяется из водного ацетонитрила в виде стекловидного твердого вещества. Материал, полученный благодаря этому процессу, частично или полностью аморфен, и определенные формы солей щелочных металлов являются гигроскопичными. Однако с аморфными твердыми, особенно гигроскопичными твердыми, веществами трудно работать при фармацевтическом производстве из-за низких плотностей и неудовлетворительных реологических свойств. Кроме того, манипуляции с гигроскопичными твердыми веществами требуют специальных методов и оборудования для получения, например, воспроизводимых количеств активного соединения или стабильности твердых рецептурных составов. К тому же гигроскопичные лекарственные соединения должны быть упакованы в специальные контейнеры, которые имеют барьеры для водяных паров, что, в основном, увеличивает цену таких продуктов.

В соответствии с этим существует потребность в кристаллических формах 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты с первоклассными физико-химическими свойствами, которые могут быть использованы преимущественно в процессе фармацевтического производства и в фармацевтических композициях.

Раскрытие изобретения

Обеспечена кристаллическая форма 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты, которая удовлетворяет этим и другим потребностям. Обеспечены также фармацевтические композиции кристаллической формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты, способы применения кристаллических форм 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и ее фармацевтических композиций для лечения и профилактики различных заболеваний и способы получения кристаллических форм 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты.

В первом аспекте обеспечивается кристаллическая 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота, которая на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке имеет характерные пики абсорбции (2θ) при 7,0°±0,3°, 8,2°±0,3°, 10,5°±0,3°, 12,8°±0,3°, 14,9°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,9°±0,3°, 18,1°±0,3°, 18,9°±0,3°, 20,9°±0,3°, 23,3°±0,3°, 25,3°±0,3° и 26,6°±0,3°.

Во втором аспекте обеспечиваются фармацевтические композиции кристаллической формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты. Фармацевтические композиции включают 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту, которая имеет характерные пики абсорбции при 7,0°±0,3°, 8,2°±0,3°, 10,5°±0,3°, 12,8°±0,3°, 14,9°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,9°±0,3°, 18,1°±0,3°, 18,9°±0,3°, 20,9°±0,3°, 23,3°±0,3°, 25,3°±0,3° и 26,6°±0,3° на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке и фармацевтически приемлемый носитель.

В третьем аспекте обеспечиваются способы лечения или профилактики эпилепсии, боли (особенно нейропатической боли и мышечной и скелетной боли), депрессии, тревоги, психозов, обмороков, гипокинезии, внутричерепных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, паники, воспалительных заболеваний (например, артритов), бессонницы, желудочно-кишечных расстройств, приливов, синдрома усталых ног, недержания мочи или синдрома отмены алкоголя. Эти способы, в основном, включают введение пациенту при необходимости такого лечения или профилактики терапевтически эффективного количества 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты, которая имеет характерные пики абсорбции (2θ) при 7,0°±0,3°, 8,2°±0,3°, 10,5°±0,3°, 12,8°±0,3°, 14,9°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,9°±0,3°, 18,1°±0,3°, 18,9°±0,3°, 20,9°±0,3°, 23,3°±0,3°, 25,3°±0,3° и 26,6°±0,3° на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке.

В четвертом аспекте обеспечиваются фармацевтические композиции для лечения или профилактики эпилепсии, боли (особенно нейропатической боли и мышечной и скелетной боли), депрессии, тревоги, психозов, обмороков, гипокинезии, внутричерепных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, паники, воспалительных заболеваний (например, артритов), бессонницы, желудочно-кишечных расстройств, приливов, синдрома усталых ног, недержания мочи или синдрома отмены алкоголя у пациента нуждающегося в таком лечении или профилактике. Эти способы, в основном, включают введение пациенту при необходимости такого лечения или профилактики терапевтически эффективного количества 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексан уксусной кислоты, которая имеет характерные пики абсорбции (2θ) при 7,0°±0,3°, 8,2°±0,3°, 10,5°±0,3°, 12,8°±0,3°, 14,9°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,9°±0,3°, 18,1°±0,3°, 18,9°±0,3°, 20,9°±0,3°, 23,3°±0,3°, 25,3°±0,3° и 26,6°±0,3° на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке.

В пятом аспекте обеспечиваются способы получения кристаллической 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты, которая имеет характерные пики абсорбции при 7,0°±0,3°, 8,2°±0,3°, 10,5°±0,3°, 12,8°±0,3°, 14,9°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,9°±0,3°, 18,1°±0,3°, 18,9°±0,3°, 20,9°±0,3°, 23,3°±0,3°, 25,3°±0,3°, 26,6°±0,3° на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 иллюстрирует дифрактограмму рентгеновских лучей на порошке кристаллической 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и

Фиг.2 иллюстрирует термограмму, полученную при дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)-карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты.

Осуществление изобретения

Определения

«Фармацевтически приемлемый носитель» относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым вводится 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)-карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота.

Термин «пациент» включает людей. Термин «человек» и «пациент» используются здесь как взаимозаменяемые.

«Профилактика» или «предотвращение» относится к снижению риска приобретения заболевания или расстройства (то есть индуцирования того, что у пациента, который может быть подвергнут воздействию или предрасположен к заболеванию, но не испытывает или не демонстрирует видимых симптомов заболевания).

«Прокомпонент» относится к форме защитной группы, которая, когда она используется для маскировки функциональной группы в пределах молекулы лекарственного соединения, превращает его в пролекарственное соединение. Типично прокомпонент будет прикрепляться к молекуле лекарственного соединения через связи, которые in vivo расщепляются ферментативным или неферментативным путем.

«Лечение» любого заболевания или расстройства относится, в одном воплощении, к облегчению заболевания или расстройства (то есть прекращению или спаду развития заболевания или, по меньшей мере, одного из их клинических симптомов). В другом воплощении «лечение» относится к облегчению, по меньшей мере, одного физического параметра, которое может быть неразличимо пациентом. В еще одном воплощении «лечение» относится к ингибированию заболевания или расстройства либо физически (например, путем стабилизация видимых симптомов), физиологически (например, путем стабилизации физических параметров) или обоих. Еще в одном воплощении «лечение» относится к задержке в начале заболевания или расстройства.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое, когда оно вводится пациенту для лечения заболевания, достаточно для обеспечения эффекта лечения заболевания. «Терапевтически эффективное количество» будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, веса и тому подобного пациента, который будет подвергаться лечению.

Теперь должны быть сделаны ссылки для детализации предпочтительных воплощений. Хотя предпочтительные воплощения описаны, будет понятно, что изобретение не ограничивается этими предпочтительными воплощениями. Напротив, предполагается, что оно включает альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в дух и рамки изобретения, как определено любыми пунктами формулы изобретения, приведенной здесь.

Кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и их получение

Кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил] аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и способы получения кристаллических форм 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты раскрыты здесь в деталях.

Должно быть понятно, что ссылка на 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусную кислоту включает все, по существу, рацемические смеси, все возможные таутомерные формы традиционной химической структуры этого соединения и все изотопно меченые производные этого соединения (например, ²H, ³H, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸С и тому подобное).

Стартовый материал (то есть 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота) может быть получена в соответствии с процедурой, раскрытой в примере 13 Gallop et al., Международная публикация No WO 02/100347, или примере 12 Gallop et al., Международная публикация No WO 02/100347, заявке на предварительный патент США (United States Provisional Patent) серия No 60/6066 637, поданной 13 августа 2004 года, озаглавленной «Способы синтеза ациклоалкилкарбаматных пролекарственных средств».

В одном аспекте обеспечивается кристаллическая 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)-карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота. В определенных воплощениях кристаллическая 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота имеет характерные пики абсорбции при 7,0°±0,3°, 8,2°±0,3°, 10,5°±0,3°, 12,8°±0,3°, 14,9°±0,3°, 16,4°±0,3°, 17,9°±0,3°, 18,1°±0,3°, 18,9°±0,3°, 20,9°±0,3°, 23,3°±0,3°, 25,3°±0,3°, 26,6°±0,3° на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке. В других воплощениях кристаллическая 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота имеет характерные пики абсорбции при 7,0°±0,2°, 8,2°±0,2°, 10,5°±0,2°, 12,8°±0,2°, 14,9°±0,2°, 16,4°±0,2°, 17,9°±0,2°, 18,1°±0,2°, 18,9°±0,2°, 20,9°±0,2° 23,3°±0,2°, 25,3°±0,2° 26,6°±0,2° на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке.

В некоторых воплощениях кристаллическая 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота плавится между примерно 54°С и примерно 78°С. В других воплощениях кристаллическая 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота плавится между примерно 58°С и примерно 70°С. Еще в других воплощениях кристаллическая 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота плавится между примерно 62°С и примерно 68°С. Еще в других воплощениях кристаллическая 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота плавится между примерно 62°С и примерно 66°С. Еще в других воплощениях кристаллическая 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота плавится между примерно 62°С и примерно 66°С. Еще в других воплощениях кристаллическая 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота плавится между примерно 63°С и примерно 66°С. Еще в других воплощениях кристаллическая 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота плавится между примерно 64°С и примерно 66°С. Еще в других воплощениях кристаллическая 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота плавится между примерно 63°С и примерно 64°С.

В определенных воплощениях кристаллическая 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота может быть приготовлена путем добавления сначала 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)-карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты к растворителю с образованием раствора или суспензии. Как это используется здесь, термины «раствор» и «суспензия» применяются взаимозаменяемо и предназначены для включения среды обстоятельств, при которых 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота помещается в растворитель или смесь растворителей независимо от растворимости. Растворитель, используемый при кристаллизации, может быть либо гомогенным растворителем, либо комбинацией растворителей, либо растворителем или комбинацией растворителей, в которых 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота проявляет зависимую от температуры растворимость. В основном, растворители или комбинация растворителей, в которых 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота является растворимой в пределах первого температурного интервала и плохо растворимой в пределах второго температурного интервала, могут быть предпочтительно использованы в способе, описанном здесь. Смеси «хорошего» растворителя и «антирастворителя» могут быть также использованы при температурно-зависимой солюбилизации, то есть растворении при повышенной температуре и кристаллизации при комнатной температуре. Примеры подходящих «хороших» растворителей включают метанол, этанол, 1,2-пропандиол, трет-бутанол, н-бутанол, изопропанол, уксусную кислоту, нитрометан, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид, N-метилпирролидон, ацетон, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, изобутилацетат, метилизобутилкетон, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, толуол, метил-трет-бутиловый эфир, хлоробензол, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, кумен, о-ксилен, м-ксилен, п-ксилен, 2-этоксиэтанол, 1,2-этандиол, этилформиат, 2-метоксиэтанол, 1-пентанол, анизол, дихлорометан, цис- и транс- 1,2-дихлороэтилен, хлороформ, диметилацетамид, пропилацетат и их смеси. Примеры подходящих «антирастворителей» включают алканы, такие как пентан, гексан, гептан, октан, нонан, декан, индекан, додекан, цис- или транс-декалин, циклогексан, метилциклогексан и их смеси.

Предпочтительно процесс растворения проводится при повышенной температуре, до и включая точку кипения растворителя или комбинации растворителей. Соответственно, в определенных воплощениях 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)-карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота растворяется в растворителе или смеси растворителей с нагреванием и необязательно с перемешиванием или встряхиванием. Нагретый раствор может быть выдержан при повышенной температуре для гарантии полного растворения 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты. Нагретый раствор может быть также отфильтрован при повышенной температуре для удаления любых нерастворимых компонентов.

Предпочтительно раствор медленно охлаждается для обеспечения кристаллической 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты, которая может быть отделена от оставшегося растворителя путем фильтрации и/или путем сушки под пониженным давлением. В некоторых воплощениях раствор охлаждается до температуры между примерно 0°С и примерно 25°С. Другие способы, известные специалистам (например, выпаривание растворителя, обводнение, химическая реакция, кристаллизация желаемой формы с использованием малых количеств затравки и тому подобное) также могут быть применены для обеспечения кристаллической 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты.

В некоторых воплощениях 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота растворяется в гептане при температуре между примерно 70°С и температурой флегмы. Предпочтительно температура составляет примерно 70°С и концентрация 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты в гептане находится между примерно 0,07 г/мл и примерно 0,08 г/мл. Затем раствор охлаждается до комнатной температуры для обеспечения кристаллической формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты.

В другом воплощении 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота растворяется в смеси гептан/этилацетат (10:1 по объему) при температуре между примерно 50°С и примерно температурой флегмы, более предпочтительно при температуре примерно 70°С. Концентрация 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты в смеси гептан/этилацетат (10:1 по объему) находится между примерно 0,18 г/мл и примерно 0,22 г/мл. Затем раствор охлаждают до между примерно 0°С и примерно 25°С для обеспечения кристаллической 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты.

Еще в других воплощениях 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота растворяется в смеси метилциклогексан/метил-трет-бутилового эфира (объемное соотношение метилциклогексана/метил-трет-бутилового эфира между примерно 5:1 и примерно 20:1, предпочтительно около 10:1) при температуре между примерно 20°С и примерно 40°С и концентрации 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты в смеси метилциклогексана/метил-трет-бутилового эфира между примерно 0,1 г/мл и примерно 0,25 г/мл. Затем раствор охлаждают до температуры между примерно 0°С и примерно 25°С для обеспечения кристаллической 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты.

Терапевтическое применение

Кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтические композиции могут быть введены пациенту, преимущественно человеку, страдающему от эпилепсии, боли (особенно нейропатической боли и мышечной, и скелетной боли), постгерпетической невралгии, депрессии, тревоги, психозов, обмороков, гипокинезии, внутричерепных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, паники, воспалительных заболеваний (например, артритов), бессонницы, желудочно-кишечных расстройств, приливов, синдрома усталых ног, недержания мочи или синдрома отмены алкоголя. Дополнительно в определенных воплощениях кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтические композиции вводятся пациенту, предпочтительно человеку, как профилактическая мера против различных заболеваний или расстройств. Кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтические композиции могут быть введены в качестве профилактической меры пациенту, имеющему предрасположенность к эпилепсии, боли (особенно нейропатической боли и мышечной и скелетной боли), постгерпетической невралгии, депрессии, тревоге, психозу, обморокам, гипокинезии, внутричерепным нарушениям, нейродегенеративным заболеваниям, панике, воспалительным заболеваниям (например, артритам), бессоннице, желудочно-кишечных расстройствам, приливам, синдрому усталых ног, недержанию мочи или синдрому отмены алкоголя. Соответственно, кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтические композиции могут применяться для профилактики одного заболевания и сопутствующего лечения другого (например, предотвращения психозов, в то время как лечатся желудочно-кишечные расстройства, предотвращение невропатической боли, в то время как лечат синдром отмены алкоголя).

Пригодность кристаллических форм 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтических композиций для лечения эпилепсии, боли (особенно нейропатической боли и мышечной и скелетной боли), постгерпетической невралгии, депрессии, тревоги, психозов, обмороков, гипокинезии, внутричерепных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, паники, воспалительных заболеваний (например, артритов), бессонницы, желудочно-кишечных расстройств, приливов, синдрома усталых ног, недержания мочи или синдрома отмены алкоголя может быть определено способами, известными специалистам (например, Satzinger et al., патент США No 4024175; Satzinger et al., патент США No 4087544; Woodruff et al., патент США No 5084169; Silverman et al., патент США No 5563175; Singh, патент США No 6001876; Horwell et al., патент США No 6020370; Silverman et al., патент США No 6028214; Horwell et al., патент США No 6103932; Silverman et al., патент США No 6117906; Silverman et al., международная публикация No WO 93/23383; Horwell et al., международная публикация No WO 97/29101; Horwell et al., международная публикация No WO 97/33858; Horwell et al., международная публикация No WO 97/33859; Bryans et al., международная публикация No WO 98/17627; Guglietta et al., международная публикация No WO 99/08671; Bryans et al., международная публикация No WO 99/21824; Bryans et al., международная публикация No WO 99/31057; Magnus-Miller et al., международная публикация No WO 99/37296; Bryans et al., международная публикация No WO 99/31075; Bryans et al., международная публикация No WO 99/61424; Pande, международная публикация No WO 00/23067; Bellioti, международная публикация No WO 00/31020; Bryans et al., международная публикация No WO 00/50027 и Bryans et al., международная публикация No WO 02/00209). Кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтические композиции могут применяться для лечения или предотвращения эпилепсии, боли (особенно нейропатической боли и мышечной и скелетной боли), пост-герпетической невралгии, депрессии, тревоги, психозов, обмороков, гипокинезии, внутричерепных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, паники, воспалительных заболеваний (например, артритов), бессонницы, желудочно-кишечных расстройств, приливов, синдрома усталых ног, недержания мочи или синдрома отмены алкоголя с применением известных процедур, описанных в уровне техники (смотри ссылки выше).

Соединение, раскрытое здесь, может быть более эффективным, чем родительская молекула лекарственного средства (например, габапентин или другие аналоги GABA) в лечении или профилактике эпилепсии, боли (особенно нейропатической боли и мышечной и скелетной боли), постгерпетической невралгии, депрессии, тревоги, психозов, обмороков, гипокинезии, внутричерепных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, паники, воспалительных заболеваний (например, артритов), бессонницы, желудочно-кишечных расстройств, приливов, синдрома усталых ног, недержания мочи или синдрома отмены алкоголя, поскольку для раскрытого соединения нужно меньше времени для достижения терапевтической концентрации в крови, то есть соединение, раскрытое здесь, имеет более короткое t_max, чем габапентин, когда он принимается орально. Не желая быть связанным теорией, полагают, что соединение, раскрытое здесь, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта в кровь иными механизмами, чем те, с помощью которых абсорбируются габапентин и другие известные аналоги GABA. Например, полагают, что габапентин активно транспортируется через стенку кишечника с помощью транспортера-переносчика, локализованного в тонком кишечнике человека. Транспортер габапентина легко насыщается, это означает, что количество габапентина, абсорбированного в кровь, не пропорционально количеству габапентина, который вводится орально, поскольку, как только транспортный механизм насыщен, не происходит дополнительной абсорбции габапентина в сколь-либо существенной степени. По сравнению с габапентином соединение, раскрытое здесь, абсорбируется через стенку кишечника вдоль большей части желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку.

Поскольку соединение, раскрытое здесь, может быть включено в рецептуры с продленным высвобождением, которые обеспечивают высвобождение в желудочно-кишечном тракте непрерывно в течение часов и, в частности, высвобождение в толстом кишечнике, 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусная кислота также может быть более эффективной, чем габапентин при лечении или профилактике эпилепсии, боли (особенно нейропатической боли и мышечной и скелетной боли), постгерпетической невралгии, депрессии, тревоги, психозов, обмороков, гипокинезии, внутричерепных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, паники, воспалительных заболеваний (например, артритов), бессонницы, желудочно-кишечных расстройств, приливов, синдрома усталых ног, недержания мочи или синдрома отмены алкоголя. Способность соединения, раскрытого здесь, применяться в оральной дозированной форме с пролонгированным высвобождением снижает частоту дозирования, необходимую для поддержания терапевтически эффективной концентрации лекарственного средства в крови.

Способы введения

Кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтические композиции могут быть с выгодой применены для лечения людей. Как описано ранее, кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтические композиции полезны для лечения или профилактики эпилепсии, боли (особенно нейропатической боли и мышечной и скелетной боли), постгерпетической невралгии, депрессии, тревоги, психозов, обмороков, гипокинезии, внутричерепных нарушений, нейродегенеративных заболеваний, паники, воспалительных заболеваний (например, артритов), бессонницы, желудочно-кишечных расстройств, приливов, синдрома усталых ног, недержания мочи или синдрома отмены алкоголя.

Когда они применяются для лечения или предотвращения перечисленных выше заболеваний или расстройств, кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)-карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтические композиции могут быть введены или применены отдельно или в комбинации с другими агентами. Кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтические композиции могут быть введены или применены отдельно или в комбинации с другими фармацевтически активными агентами, включая другие аналоги GABA.

Способы лечения и профилактики обеспечиваются путем введения пациенту терапевтически эффективного количества кристаллической формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтических композиций. Пациент может быть животным, более предпочтительно млекопитающим и наиболее предпочтительно - человеком.

Кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтические композиции предпочтительно вводятся орально. Кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтические композиции могут быть также введены любым подходящим путем, например путем инфузии или болюсной инъекции, путем абсорбции через эпителиальный или слизисто-кожный слои (например, слизистая оболочка рта, ректальная или желудочно-кишечная слизистая оболочка и тому подобное). Введение может быть системным или локальным. Известны различные системы доставки (например, инкапсуляция в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы и подобное), которые могут применяться для введения кристаллических форм 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтических композиций. Способы введения включают, но не ограничиваются этим, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный, оральный, сублингвальный, интраназальный, интрацеребральный, интравагинальный, трансдермальный, ректальный, путем ингаляции или локально, в частности через уши, нос, глаза или кожу.

В некоторых воплощениях кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтические композиции могут быть доставлены с применением систем пролонгированного высвобождения, предпочтительно оральных систем пролонгированного высвобождения. В одном воплощении может быть применен насос (Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit Ref. Biomed. Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321-574).

В других воплощениях могут быть использованы полимерные материалы ("Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.) CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability", Drug Product Design and Performance, Smoled and Ball (ads.), Wiley, New York (1984); Langer et al., 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; см. также Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105). Еще в других воплощениях полимерные материалы применяются для оральной доставки с пролонгированным высвобождением. Полимеры включают, например, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксиэтилцеллюлозу (предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу). Были описаны и другие эфиры целлюлозы (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5(3) 1-9). Факторы, влияющие на высвобождение лекарственного средства, были описаны и хорошо известны квалифицированным специалистам (Bamba et al., Int. J. Pharm. 1979, 2, 307).

В других воплощениях препараты, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, могут быть применены для орального введения с пролонгированным высвобождением. Материалы оболочки включают, например, полимеры с зависимой от рН растворимостью (то есть рН-контролируемое высвобождение), полимеры с медленной или с рН-зависимой скоростью набухания, растворения или эрозии (то есть зависимое от времени высвобождение) и полимеры, которые деградируют при действии ферментов (то есть контролируемое ферментами высвобождение), и полимеры, которые формируют пленочные слои, которые разрушаются при увеличении давлении (то есть контролируемое давлением высвобождение).

В еще других воплощениях для орального введения с пролонгированным высвобождением применяются осмотические системы доставки (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26:695-708). В некоторых воплощениях в качестве устройств для орального пролонгированного освобождения применяются осмотические устройства OROS™ (Theeuwes et. al. патент США No 3845770; Theeuwes et al. патент США No 3916899).

Еще в других воплощениях система контролируемого высвобождения может быть размещена поблизости от мишени кристаллических форм 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтических композиций, требуя, таким образом, только части системной дозы (например, Goodson в "Medical Applications of Controlled Release", supra, vol., 2, pp.115-138 (1984). Могут быть также применены другие системы контролируемого высвобождения, которые обсуждаются у Langer, 1990, Science 249:1527-1533.

Кристаллические формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтические композиции при введении пациенту in vivo предпочтительно обеспечивают габапентин. Не желая быть связанным теорией, полагаем, что прокомпонент кристаллических форм 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтических композиций может быть разрушен химически и/или ферментативно. Один или более ферментов, представленных в желудке, полости кишечника, тканях кишечника, крови, печени, мозге или любой другой подходящей ткани млекопитающего, могут расщеплять прокомпонент кристаллических форм 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтических композиций. Механизм расщепления не имеет значения. Предпочтительно габапентин, образующийся при отщеплении прокомпонента из кристаллической формы 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтических композиций, не содержит значительных количеств примеси в виде γ-лактама (предпочтительно менее чем 0,5% по весу, более предпочтительно менее чем 0,2% по весу, более предпочтительно менее чем 0,1% по весу), которая образуется за счет внутримолекулярной циклизации γ-аминогруппы с карбоксильной группировкой. Степень образования лактама из кристаллических форм 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексануксусной кислоты и/или ее фармацевтических композиций может быть определена in vitro