Новые производные антагонисты рецептора витронектина, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства и фармацевтические композиции, их содержащие

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) в форме (R) или (S)-изомеров, индивидуально или в смеси, а также к их физиологически приемлемым солям и гидратам, обладающим свойствами антагониста рецептора витронектина. В формуле (I)

G обозначает Het-NH-CO-, Het-NH-CH2-, Het-; Het обозначает моно- или бициклическую систему, где каждый цикл представляет 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, причем по меньшей мере одно из колец содержит от 1 до 2 атомов азота в качестве гетероатомов, при этом Het замещен или незамещен группами R9; R1 обозначает Н, (С614)-арил, (С614)арил(С14)алкил; амино, незамещенный, моно- или дизамещенный алкилом и/или ацилом, содержащим от 1 до 4 атомов С; R2 обозначает Н, галоген, нитрогруппу; алкил, содержащий от 1 до 4 атомов С; амино, незамещенный, моно- или дизамещенный алкилом и/или ацилом, содержащим от 1 до 4 атомов С; группу -(CH2)0-2-OR5; R3 обозначает Н, -CO2R5, -SO2R5 или моно-, или бициклическую систему, где каждый цикл представляет 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, причем по меньшей мере одно из колец содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, незамещенную или замещенную радикалами R9; R4 обозначает ОН, (С18)алкокси-; амино, незамещенный, моно- или дизамещенный (С14)алкилом; или остаток аминокислоты; R5 обозначает (С18)алкил; (С614)арил; (С614)арил(С14)алкил; (С312)циклоалкил или (С312)циклоалкил(С14)алкил; би- и трициклоалкил(С14)алкил; причем арилы, алкилы, циклоалкилы не замещены или замещены группами R9; R9 обозначает галоген, амино, нитро, гидроксил, (С14)алкилокси-, карбокси, (С14)алкилоксикарбонил-, (С18)алкил, незамещенный или замещенный атомами галогена; фенил. Изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I), лекарственному средству и фармацевтической композиции, содержащим эти соединения, а также к их применению для получения лекарственного средства. 7 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным антагонистам рецептора витронектина, способу их получения, их применению в качестве лекарственных средств и фармацевтических композиций, в состав которых они входят.

Объектом изобретения являются соединения формулы (I):

в которой R1, R2, R3, R4 и G имеют значения, указанные ниже, а также их физиологически приемлемые соли. Соединения формулы (I) представляют собой соединения, обладающие фармакологической активностью и, следовательно, применимые в качестве лекарственных средств. Они являются антагонистами рецептора витронектина и ингибиторами клеточной адгезии, они также ингибируют резорбцию кости, опосредованную остеокластами. Следовательно, они пригодны для терапевтического лечения и профилактики заболеваний, вызванных по меньшей мере частично нежелательным усилением резорбции кости, например остеопорозом. Кроме того, объектом изобретения являются способы получения соединений формулы (I), их применение, в частности, в качестве лекарственного средства и фармацевтические композиции, их содержащие.

Кость постоянно подвержена динамическому процессу, который включает в себя резорбцию кости и образование кости. Эти процессы происходят через посредство специальных клеток. Образование кости является результатом отложения минерального матрикса остеобластами, а резорбция кости является результатом разложения этого костного матрикса остеобластами. Костные нарушения в большинстве случаев связаны с нарушением равновесия между образованием кости и резорбцией кости. Остеопороз характеризуется потерей сухого веса такого костного матрикса. Зрелый активированный остеобласт резорбирует кость после адгезии к костному матриксу посредством секреции протеолитического фермента и протонов внутри зоны адгезии, вызывая вдавливания и образование впадин на поверхности кости во время отделения остеобласта от кости.

Исследования показали, что прикрепление остеобласта к кости происходит через рецепторы - интегрины. Интегрины представляют собой суперсемейство рецепторов, опосредующих процессы адгезии клетка/клетка и более конкретно клетка/матрикс, к которому, в частности, относятся αIIbβ3 в качестве рецептора тромбоцитов (фибриноген) и αvβ3 в качестве рецептора витронектина. Пептиды, содержащие звено RGD, а также анти-αvβ3- антитела известны своей способностью ингибировать резорбцию дентина и препятствовать адгезии остеокластов к минерализованным матрицам (Horton et al. Exp. Cell. Res. (1991), 195, 368). Пептид эхистатин, выделенный из змеиного яда, также содержащий звено RGD и описанный как ингибитор адгезии остеокластов к кости, является мощным ингибитором резорбции кости в тканевых культурах in vitro (Sato et al. J. Cell. Biol.(1990), 111, 1713) и in vivo у крыс (Ficher et al. Endocrinology (1993), 132, 1411).

Рецептор αvβ3 представляет собой трансмембранный гликопротеин, используемый во многих клетках, включая клетки эндотелия, клетки гладкой мышцы, остеокласт и раковые клетки, поэтому соединения формулы (1) согласно изобретению имеют широкий спектр применения.

Действительно, рецепторы αvβ3, имеющие экспрессию на уровне мембраны остеокластов, являются основными в процессе адгезии/резорбции, способствуют формированию клеточного цитоскелета и участвуют в образовании остеопороза. Рецепторы αvβ3, имеющие экспрессию на уровне клеток гладкой мышцы аорты, стимулируют их миграцию к неоинтиме, в результате чего образуется артериосклероз и постангиопластичекий рестеноз (Вrown et al., cardiovascular Res. (1994), 28, 1815). Клетки эндотелия секретируют факторы роста, которые являются митогенными в отношении эндотелия, и могут способствовать образованию новых кровеносных сосудов (ангиогенез).

Антагонисты интегрина αvβ3 могут также вызывать обратное развитие злокачественных опухолей путем апоптоза ангиогенных кровеносных сосудов (Brook et al. Cell. (1994) 79, 1157).

Chresh et al. (Science 1995, 270, 1500) описали анти-αvβ3 - антитела или антагонисты рецептора αvβ3, ингибирующие процесс ангиогенеза, вызванный bFGF в глазе крысы, свойство, которое можно использовать для лечения ретинопатий, в частности, у больных диабетом.

В международной заявке на патент WO-A-12181 описаны замещенные ароматические и неароматические системы, а в WO-A-94/08577 описаны замещенные гетероциклы в качестве антагонистов рецептора фибриногена и ингибиторов агрегации тромбоцитов. В ЕР-А-528586 и ЕР-А-528587 описаны производные фенилаланина, замещенные аминоалкилом или гетероциклом, а в WO-A-95/32710 описаны арильные производные в качестве ингибиторов резорбции кости остеокластами. В WO-A-96/00574 описаны бензодиазепины, а в WO-A-96/00730 описаны соединения, ингибирующие рецептор фибриногена, в частности, бензодиазепины, связанные с азотсодержащим 5-членным циклом, в качестве антагонистов рецептора витронектина. В WO 9800395, WO 99/32457 и WO 99/37621 описаны антагонисты рецептора витронектина, являющиеся производными тирозина. В ЕР 0820991 заявлены производные циклоалкила в качестве антагонистов рецептора витронектина.

Другие исследования позволили показать, что производные формулы (I) обладают высокой активностью в качестве антагонистов рецептора витронектина и резорбции кости посредством остеокластов.

Изобретение относится к соединениям формулы (I):

в любых их изомерных формах, индивидуально или в смеси, а также к их физиологически приемлемым аддитивным солям, в которой:

G обозначает:

R7R8N-C(=NR6)-NH-CO-

Het-NH-CO-;

Het-NH-CH2-;

Het-;

Het при этом обозначает моноциклическую или полициклическую систему, причем каждый цикл содержит от 4 до 10 ароматических или неароматических звеньев, цикл или по меньшей мере один из циклов содержит от 1 до 4 атомов азота, незамещенного или замещенного одной или несколькими группами R9;

R1 обозначает атом водорода; (С514)-арильную группу; (С514)арил((С14)алкил; радикал амино, незамещенный или монозамещенный или дизамещенный алкилом и/или ацилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода;

R2 обозначает атом водорода; атом галогена; нитрогруппу; алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; радикал амино, незамещенный или монозамещенный или дизамещенный алкилом и/или ацилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода; группу -(СН2)0-2-СО2R5, или группу -(СН2)0-2-ОR5;

R3 обозначает:

атом водорода;

радикал -СО2R5;

радикал -SО2R5 или

моноциклическую или полициклическую систему, причем каждый цикл содержит от 4 до 10 ароматических или неароматических звеньев, цикл или по меньшей мере один из циклов содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, незамещенных или замещенных одним или несколькими радикалами R9,

R4 обозначает ОН; (С18)алкокси-; (С514)арил(С14)алкокси-; (С514)арилокси-; (С312)циклоалкокси; (С312)циклоалкил(С1-С4)алкилокси-; (С18)алкилкарбонилокси(С14)алкилокси-; (С514)арил(С14)алкилкарбонилокси(С14)алкилокси-; (С18)диалкиламинокарбонилметилокси-; (С514)арил(С14)диалкиламинокарбонилметилокси-; радикал амино, незамещенный или монозамещенный или дизамещенный (С14)алкилом и/или (С514)арилом и/или (С514)арил(С14)алкилом и/или (С15)ацилом, или остаток аминокислоты D или L;

R5 обозначает (С18)алкил; (С514)арил; (С514)арил(С14)алкил; (С312)циклоалкил или (С312)циклоалкил(С14)алкил; бициклоалкил(С14)алкил; трициклоалкил(С14)алкил; причем указанные радикалы: арилы, алкилы, циклоалкилы, бициклоалкилы и трициклоалкилы не замещены или замещены одной или несколькими выбранными группами R9;

R6 обозначает атом водорода; группу гидроксильную, нитро, (С16)алкил-О-СО-; или (С16)алкил-О-СО-О-;

R7 и R8 независимо друг от друга обозначают атом водорода или радикал (С16)алкил, незамещенный или замещенный R9;

R9 обозначает галоген; амино; нитро; гидроксил, (С14)алкилокси-; (С14)алкилтио-; карбокси; (С14)алкилоксикарбонил-; (С18)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, (С514)арил; (С514)арил(С14)алкил-.

Все радикалы, которые могут многократно входить в состав соединений формулы (I), как например, радикал R9, являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными.

Алкильные радикалы могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к случаю, когда они замещены или входят в состав таких групп, как алкокси, алкоксикарбонил или аралкил.

18)-алкил подразумевает радикалы: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, н-изомеры указанных радикалов, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, 2,3,4-триметилгексил, вторбутил, третбутил, третпентил. Из предпочтительных радикалов можно назвать группы: (С14)алкилы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и третбутил. Предпочтительно алкил обозначает метил или этил.

Циклоалкилы могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Речь идет, например, о радикалах: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, циклотетрадецил или циклооктадецил, которые в случае необходимости могут быть замещены, например, алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода. В качестве замещенных циклоалкилов можно назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклогексил.

Бициклоалкилы и трициклоалкилы могут быть замещены или незамещены в любом положении, например, одной или несколькими группами оксо и/или 1 или несколькими одинаковыми или разными алкильными группами, такими как метил или изопропил, и предпочтительно метилом. Соединительная связь би- или трициклического радикала может находиться в молекуле в любом положении. Связь может осуществляться с помощью мостикового атома углерода или одного из других атомов углерода. Эта связь может также находиться в любом положении с точки зрения стереохимии, например, в экзо- или эндо-положении. В качестве примеров бициклоалкильных или трициклоалкильных радикалов можно назвать камфанил, борнил, адамантил, такой как 1-адамантил или 2-адамантил, каранил, эпиизоборнил, эпиборнил, норборнил или норпинанил.

Галогеном является фтор, бром или йод.

Термин (С514)арил подразумевает:

или гетероциклические (С514)арилы (=(С514)гетероарил), в которых один или несколько атомов углерода цикла замещены гетероатомом, таким как азот, кислород или сера,

или карбоциклические (С614)арилы.

Из карбоциклических (С614)арилов можно назвать фенил, нафтил, бифенил, антрил или флуоренил и более конкретно 1-нафтил, 2-нафтил и фенил.

Если не оговорено иное, арильные радикалы, в частности, фенил, могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбранными из (С18)алкила, в частности, (С14)алкила, гидроксила, (С18)алкилокси, (С18)алкилтио, галогена, такого как фтор, хлор и бром, нитро, амино, (С14)алкиламино, ди(С14)алкиламино, трифторметила, метилендиокси, циано, аминокарбонила, (С14)алкиламинокарбонила, ди(С14)алкиламинокарбонила, карбокси, (С14)алкоксикарбонила, фенила, фенокси, бензила и бензилокси.

В случае монозамещенного фенила заместитель может находиться в положении 2, 3 или 4 и предпочтительно в положении 3 или 4. В случае дизамещенного фенила заместители могут находиться в положении 2, 3 или 2, 4, или 2, 5, или 2, 6, или 3, 4, или 3, 5. Предпочтительно в дизамещенных фенилах оба заместителя находятся в положении 3, 4. Если этот фенил является тризамещенным, положения будут следующими: 2, 3, 4 или 2, 3, 5, или 2, 3, 6, или 2, 4, 5, или 2, 4, 6, или 3, 4, 5. Аналогичным образом нафтилы или другие арилы могут замещаться в любом положении, например, радикал 1-нафтил в положении 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 - и 8, а радикал 2-нафтил в положении 1-, 3-, 4-, 5-, 6- и 7-.

514)арильная группа может также обозначать ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, в которой 1, 2, 3 или 4 атома углерода цикла замещены гетероатомами, в частности, одинаковыми или разными, из группы, содержащей азот, кислород, и серу. Из гетероциклических (С514)арильных групп (=(С514)гетероарил) можно назвать следующие группы таких радикалов: 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, -карболинил или из бензо-конденсированных, циклопента-, циклогекса- или циклогепта- конденсированных производных таких радикалов. Гетероциклическая система может быть замещена теми же заместителями, что указаны выше в отношении карбоциклической системы.

Оптически активные атомы углерода, содержащиеся в соединениях формулы (I), могут иметь конфигурацию R и конфигурацию S независимо друг от друга.

Соединения формулы (I) могут быть в форме чистых энантиомеров или чистых диастереоизомеров или в виде смеси энантиомеров, например, в форме рацематов или смесей диастереоизомеров.

Таким образом настоящее изобретение относится к чистым энантиомерам, смесям этих энантиомеров, чистым диастереоизомерам или смесям этих диастереоизомеров.

Изобретение относится к смесям двух или более двух стереоизомеров формулы (1) и всех соотношений между этими стереоизомерами в указанных смесях.

Соединения формулы (1) могут в случае необходимости присутствовать в форме изомеров Е или изомеров Z. Таким образом изобретение относится к чистым изомерам Е, чистым изомерам Z и смесям Е/Z в любом соотношении.

Изобретение относится также ко всем таутомерным формам соединений формулы (1), например, в отношении формы, выраженной формулой (I), где G = R7R8N-C(=NR6)-NH-CO-, рассматривают форму, в которой ацилгуанидил присутствует в виде группы -СО-N=C(NR6)-NR7R8, и ко всем другим формам, в которых атом водорода находится в другом положении.

Диастереоизомеры, содержащие изомеры Е/Z, можно разделить на индивидуальные изомеры, например, хроматографией. Рацематы можно разделить на два энантиомера известными способами, такими как хроматография в хиральной фазе, или способами расщепления.

Физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются, в частности, фармацевтически приемлемые или нетоксичные, или физиологически приемлемые соли.

Если соединения формулы (I) содержат кислотную группу, такую как карбоновая кислота, то речь идет, например, о солях щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как соли натрия, калия, магния, кальция, а также физиологически приемлемые соли, образованные ионами четвертичного аммония, и аддитивные соли кислот, такие как аммиак, и о физиологически приемлемых аминах, например, триэтиламине, этаноламине или трис(2-гидроксиэтил)амине.

Если соединения формулы (I) содержат щелочную групу, они могут образовывать аддитивные соли кислот, например, неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная кислота, или органических карбоновых кислот, таких как уксусная, трифторуксусная, лимонная, бензойная, малеиновая, фумаровая, винная, метансульфоновая или паратолуолсульфоновая кислота.

Соединения формулы (I), содержащие основную группу и кислотную группу, такую, например, как гуанидино или карбоксильную, могут присутствовать в форме цвитерионов (бетаинов), которые также относятся к настоящему изобретению.

В случае необходимости соединения формулы (I), содержащие заряженную группу аммония, могут содержать физиологически приемлемый анион Q-. Предпочтительно это моновалентный анион или эквивалент поливалентного аниона органической или неорганичекой нетоксичной физиологически приемлемой и более конкретно фармацевтически приемлемой кислоты, например, анион или эквивалент аниона одной из вышеуказанных кислот, пригодных для получения аддитивных солей.

Например, Q- может быть одним из анионов (или эквивалентом аниона) группы, выбранной из хлора, сульфата, фосфата, ацетата, трифторацетата, цитрата, бензоата, малеата, фумарата, тартрата, метансульфоната и паратолуолсульфоната.

Соли соединений формулы (I) можно получить традиционными способами, известными специалисту, например, комбинируя соединение формулы (I) с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе или из другой соли путем катионообмена или анионообмена.

Изобретение относится также ко всем солям соединений формулы (I), которые в связи с их слабой физиологической пригодностью не приемлемы для прямого использования в качестве лекарственного средства, но пригодны в качестве промежуточных продуктов, применяемых для дальнейших химических превращений соединений формулы (I), или в качестве исходных продуктов для получения физиологически приемлемых солей.

К настоящему изобретению относятся все сольваты соединений формулы (I), например гидраты, сольваты, образованные спиртами, и все производные соединений формулы (I), напрмер сложные эфиры, пролекарства и другие физиологически приемлемые производные, а также метаболиты соединений формулы (I).

Более конкретно изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой G обозначает группу Het, Het-NHCO-, или Het-NH-CH2-, в которой Het обозначает:

Более конкретно изобретение относится к соединениям формулы (1), указанным выше, в которой R3 обозначает

гетероцикл, выбранный из

а также к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

Более конкретно изобретение относится к указанным выше соединениям формулы (I), в которой R3 обозначает бензилоксикарбонильную группу, а также к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

Более конкретно изобретение относится к указанным выше соединениям формулы (I), в которой R2 обозначает водород, радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и премущественно метил или этил или атом фтора, а также к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

Более конкретно изобретение относится к указанным выше соединениям формулы (I), в которой

G обозначает:

а также к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

Более конкретно изобретение относится к указанным выше соединениям формулы (I), в которой

G обозначает:

R1 обозначает атом водорода

R2 обозначает атом водорода, атом фтора, радикал метил или радикал этил,

R3 обозначает бензилоксикарбонильную группу

R4 обозначает гидрокси- или (С14)алкилокси-группу,

а также к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

Более конкретно изобретение относится к соединениям формулы (1), имеющим следующие названия:

3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин

3-[[5-этил-6-[4-[(1,2,3,4,5,6-гексагидро-2-пиримидинил]иминокарбонил]-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин

3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин

3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-гексагидро-2-пиримидинил]иминокарбонил]-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин

3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]этилаланинат

3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]изопропилаланинат

(1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланинат

(1,1-диметилэтил)-3-[[5-метил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланинат

(1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(1-нафталинсульфонил)аланинат

имеющим конфигурацию (R) или конфигурацию (S) или их смесям, а также к их аддитивным солям.

Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I). Обычно соединения можно получить, например, в процессе конвергентного синтеза путем соединения двух или нескольких фрагментов, которые могут быть получены обратным синезом из соединений формулы (I). Для того, чтобы на каждой стадии синтеза функциональные группы не приводили к нежелательным или вторичным реакциям, может быть желательно или необходимо в процессе синтеза соединений формулы (I) вводить функциональные группы в виде предшественников, которые в дальнейшем преобразуют в требуемые функциональные группы, или временно заблокировать эти функциональные группы, применяя известную специалисту и приемлемую для синтеза стратегию использования группы защиты (Green, Wuts protective Group in Organic Synthesis, Willet 1991).

Таким образом соединения формулы (I) можно получить по следующей схеме:

Следовательно изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), в ходе которого:

приводят во взаимодействие соединение формулы (II)

в которой R1, R2, R3 и R4 соответствуют описанным выше,

а) с соединением формулы (III)

в которой G соответствует описанному выше, в присутствии основания или реагента, связывающего переходный металл,

b) затем соединение формулы (I) возможно подвергают расщеплению по функциональной группе R3-NH- с тем, чтобы восстановить свободный амин, с последующим конденсированием радикалов R3 структуры -СО2-R5 или -SО2-R5 и/или в случае необходимости гидролизу и возможно этерификации или амидированию и/или солеобразованию.

В варианте осуществления изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), в ходе которого

а) приводят во взаимодействие соединение формулы (II), соответствующее описанному выше, с соединением формулы (IIIа)

для получения промежуточного соединения формулы (IV):

b) затем приводят во взаимодействие соединение формулы Het-NH2 и получают соединение формулы (I), где G обозначает группу Het-NHСО-,

с) затем полученное соединение формулы (I) возможно подвергают расщеплению по функциональной группе R3-NH- с тем, чтобы восстановить свободный амин, с последующим конденсированием радикалов R3 структуры -СО2-R5 или -SО2-R5 и/или в случае необходимости этерификации или амидированию и/или солеобразованию.

Сочетание соединения формулы (II) с производным пиперидина формулы (III) или (IIIа) можно осуществлять путем кипячения с обратным холодильником в присутствии стерически затрудненного сильного основания. Более конкретно используют диизопропилэтиламин. Реакция может протекать с обратным холодильником в течение 4-12 часов.

Что касается соединения формулы (IV), если OR представляет собой гидроксил, т.е. если гуанидин формулы (Het-NH2) взаимодействует с карбоновой кислотой формулы (IV), то карбоновую кислоту предварительно активируют.

Активацию можно проводить, например, с помощью дициклогексилкарбодиимида (DCCI) или О-((циано(этоксикарбонил)метилен)амино)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторбората (TOTU; König et al, Proc. 21st Europ. Peptide Symp.1990 (Eds Giralt, Andreu, Escom, Leiden 1991, p.243) или с помощью других активирующих агентов, обычно используемых в пептидном синтезе.

Кроме свободных гуанидинов формулы (Het-NH2) можно также использовать соли гуанидина для взаимодействия с соединениями формулы (IV), причем свободные гуанидины получают in situ или на отдельной стадии с помощью основания.

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы (IV) с гуанидином (или производным) формулы (Het-NH2) предпочтительно осуществляют известным способом в органическом протонном или апротонном, но инертном растворителе. В этом случае используют такие растворители, как метанол, изопропанол, третбутанол, диметилформамид, дихлорметан или тетрагидрофуран при температуре от 0°С до температуры кипячения с обратным холодильником указанных растворителей, в частности, в ходе взаимодействия сложных метиловых или этиловых эфиров (OR обозначает метокси или этокси) с гуанидинами.

Взаимодействия соединений формулы (IV) со свободными гуанидинами преимущественно осуществляют в инертном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диоксан, в случае необходимости добавляя основание, такое как, например, третбутоксид калия, метоксид натрия или органическое основание, такое как N-метилморфолин. Однако в качестве растворителя при взаимодействии соединений формулы (IV) со гуанидинами формулы (Het-NH2) можно также использовать воду, например, в случае использования такого основания, как гидроксид натрия.

Затем реакционную смесь обрабатывают и, если требуется, продукт реакции очищают известными специалисту способами.

Защитные группы, возможно присутствующие в соединениях формулы (I), полученных из соединений формулы (IV) с помощью аминов или гуанидинов формулы (Het-NH2) или из соединений формулы (II) с помощью соединений формулы (III), затем удаляют традиционными способами, например, группы сложного третбутилэфира превращают в карбоновую кислоту путем обработки трифторуксусной кислотой, бензиловые группы удаляют путем гидрирования или флуоренилметоксикарбонильные группы удаляют в присутствии вторичного амина, применяют и другие реакции, осуществляемые известными способами, например ацилированием.

Реакции гидролиза для получения производного кислоты (COR4 = CO2H), этерификации для получения сложного эфира или пролекарства (преимущественно COR4 = алкилоксикарбонил или арилоксикарбонил из соответствующей кислоты) или амидирования (COR4 = моно или дизамещенный аминокарбонил из соответствующей кислоты) проводят традиционными способами, известными специалисту.

В частности, гидролиз проводят в кислотной среде в присутствии трифторуксусной кислоты, например, в органическом галогенированном растворителе, таком как, например, дихлорметан.

В случае необходимости перевод в физиологически приемлемые соли осуществляют известными специалисту способами.

Исходные соединения формулы (II) можно получить описанными в литературе способами или по аналогии. Получение соединений формулы (II) иллюстрирует описанная выше схема, при условии, что настоящее изобретение не ограничено такими способами синтеза или такими исходными продуктами. Для специалиста не представляет большой трудности модифицировать описанные в настоящей заявке способы синтеза для получения других соединений формулы (II) согласно изобретению.

Следовательно изобретение относится к способу получения соединений формулы (II), отличающемуся тем, что вводят во взаимодействие соединение формулы (V):

в которой R1 и R2 соответствуют описанным выше, и Х обозначает галоген, предпочтительно хлор,

с соединением формулы (VI)

в которой R3 и R4 соответствуют описанным выше, в присутствии сильного основания.

Обычно используют стерически затрудненное сильное основание, такое как диизопропилэтиламин, в известных специалисту реакционных услових осуществления нуклеофильного замещения. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии диметилформамида при температуре кипячения с обратным холодильником. Кроме того група COR4 предпочтительно обозначает группу стерически затрудненного сложного эфира, такую как третбутилоксикарбонильная группа.

В соответствии с другим вариантом изобретения продукты формулы (I) можно также получить по следующей схеме:

В соответствии с изобретением способ получения соединений формулы (I) заключается в том, что

а) приводят во взаимодействие соединение формулы (IIа)

в которой R1, R2, G и X соответствуют описанным выше,

с соединением формулы (VI)

в которой R3 и R4 соответствуют описанным выше, или в присутствии сильного основания, или путем катализа с помощью палладия,

b) затем соединение формулы (I) возможно подвергают расщеплению по функциональной группе R3-NH- с тем, чтобы восстановить свободный амин с последующим конденсированием радикалов R3 структуры -СО2-R5 или -SО2-R5, и/или в случае необходимости гидролизу и возможно этерификации, или амидированию, и/или солеобразованию.

Взаимодействие пиримидина формулы (IIa) с амином общей формулы (VI) проводят в условиях, аналогичных описанным выше в отношении взаимодействия пиримидина формулы (V) с амином общей формулы (VI). В частности можно осуществлять процесс в диизопропилэтиламине в органическом растворителе, таком как амид (диметилцетамид, диметилформамид, например) при температуре от 90°С до температуры кипячения с обратным холодильником реакционной смеси. Можно также использовать катализ с помощью палладия (например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия) в присутствии фторида цезия при температуре кипячения с обратным холодильником реакционной смеси. Следует иметь в виду, что функциональные группы, способные интерферировать в ходе реакции, защищены. Защиту и перевод этих групп в свободное состояние осуществляют традиционными способами без изменения остатка молекулы.

Конденсирование радикалов R3 структуры -СО2-R5 или -SО2-R5 на свободном амине и гидролиз проводят, как описано выше.

Производные пиримидина формулы (IIa) можно получить взаимодействием соединения формулы (III)

в которой G соответсвует описанному выше, с дигалогенированным производным пиримидина формулы (V)

в которой R1, R2, G и X соответствуют описанным выше.

Взаимодействие преимущественно происходит в присутствии стерически затрудненного сильного основания при температуре кипячения с обратным холодильником реакционной смеси. Процесс осуществляют в условиях, описанных ниже в примерах, и, в частности, в присутствии стерически затрудненного амина, такого как диизопропилэтиленамин в амиде, таком, например, как диметилацетамид. Следует иметь в виду, что функциональные группы, способные интерферировать в ходе реакции, защищены. Защита и перевод этих групп в свободное состояние осуществляют традиционными способами без изменения остатка молекулы.

Соединения формулы (I) являются соединениями, обладающими фармакологической активностью и могут, таким образом, использоваться, в частности, в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения или профилактики костных заболеваний, опухолевых заболеваний, а также сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и/или их физиологически приемлемым солям в качестве лекарственного средства.

Соединения формулы (I), а также их физиологически приемлемые соли и их пролекарства можно вводить животным, предпочтительно млекопитающим и более конкретно человеку в качестве лекарственных средств в лечебных или профилактических целях.

Их можно применять как таковые или в смеси с одним или несколькими другими соединениями формулы (I) или в форме фармацевтического препарата (фармацевтической композиции), который можно вводить через тонкий кишечник или парентерально, и содержащего в качестве активного вещества эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемых солей, а также традиционные и инертные в лекарственном отношении наполнители и/или вспомогательные вещества.

Фармацевтические композиции согласно изобретению, которые можно вводить через тонкий кишечник или парентерально, содержат в качестве активного вещества эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемых солей, а также обычно используемые один или несколько наполнителей и/или одно или несколько вспомогательных веществ.

Таким образом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I), такое как описано выше, а также один или несколько эксципиентов.

Лекарственные средства можно вводить перорально, например, в форме пилюль, таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, покрытых тонкой пленкой, гранул, желатиновых капсул и мягких капсул, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей.

Можно осуществлять ректальное введение, например, в форме суппозиториев, парентеральное введение, например, в форме растворов для впрыскивания или вливания, микрокапсул или имплантантов, для введения через кожу, например, в виде мази, растворов, пигментов или красителей, через дерму в форме пластырей или другими способами, например, в виде аэрозоли или спрея для носа.

Фармацевтические композиции согласно изобретению можно получать известными способами, причем органические или неорганические инертные в лекарственном отношении наполнители добавляют к соединениям формулы (I) и/или их физиологически приемлемым солям.

Для получения пилюли, таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Носителями, приемлемыми для мягких желатиновых капсул или суппозиториев, являются, например, жиры, воски, полутвердые или жидкие полиолы, натуральные или модифицированные масла и т.д. Носителями, приемлемыми для получения растворов, например, инъекционных растворов, эмульсий или сиропов, являются, например, вода, спирты, глицерин, полиолы, сахароза, инвертные сахара, глюкоза, растительные масла и т.д. Носителями, приемлемыми для микрокапсул или имплантантов, являются, например, сополимеры глиоксалевой кислоты и молочной кислоты. Обычно лекарственные препараты содержат от 0,5 до 90 мас.% соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей.

Кроме активных веществ и носителей лекарственные препараты могут содержать вспомогательные вещества, такие как, например, разбавители, дезинтеграторы, связующие, смазывающие вещества, ПАВ, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подсластители, красители, вкусовые добавки или ароматизаторы, загустители, буферы, а также растворители или солюбилизирующие средства или добавки для получения эффекта замедленного высвобождения, а также соли для изменения осмотического давления, вещества для оболочки или антиоксиданты.

Они могут также содержать два или несколько соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей. Кроме по меньшей мере одного или нескольких соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей они могут содержать по меньшей мере одно или неск