Замещенные гамма-лактамы в качестве терапевтических агентов

Замещенные гамма-лактамы в качестве терапевтических агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Глазные гипотензивные агенты полезны при лечении множества различных состояний, связанных с глазной гипертензией, таких как случаи глазной гипертензии после хирургической и лазерной трабекулэктомии, глаукома и в качестве вспомогательных средств перед операцией.

Глаукома представляет собой заболевание глаз, характеризующееся увеличенным внутриглазным давлением. На основании этиологии глаукому классифицируют как первичную или вторичную. Например, первичная глаукома у взрослых (наследственная глаукома) может быть открытоугольной, или острой, или хронической закрытоугольной глаукомой. Вторичная глаукома возникает как следствие имевшихся ранее глазных заболеваний, таких как увеит, внутриглазная опухоль или расширенная катаракт.

Причины первичной глаукомы до сих пор не известны. Увеличенное внутриглазное давление возникает в результате нарушения оттока внутриглазной жидкости. При хронической открытоугольной глаукоме передняя камера и ее анатомические структуры выглядят нормальными, но отвод внутриглазной жидкости затруднен. При острой или хронической закрытоугольной глаукоме передняя камера мелкая, угол передней камеры глазного яблока сужен, и радужка может создавать препятствие для трабекулярной сети при входе канала Шлемма. При расширении зрачка корень радужной оболочки может проталкиваться вперед относительно угла и может приводить к зрачковому блоку и таким образом вызывать острый приступ. Глаза с узкими углами передней камеры глазного яблока создают предрасположенность к острым приступам закрытоугольной глаукомы различной степени тяжести.

Вторичная глаукома вызвана какой-либо помехой течению внутриглазной жидкости из задней камеры глазного яблока в переднюю камеру глазного яблока и, следовательно, в канал Шлемма. Воспалительное заболевание переднего сегмента может препятствовать удалению жидкости из-за того, что оно вызывает заднюю спайку в бомбированной радужке, и может затыкать дренажный канал экссудатами. Другие обычные причины представляют собой внутриглазные опухоли, расширенные катаракты, окклюзию центральной сетчаточной вены, травму глаза, оперативные процедуры и внутриглазное кровотечение.

Если рассматривать вместе все типы, глаукома возникает приблизительно у 2% людей в возрасте свыше 40 лет и может быть бессимптомной в течение ряда лет перед развитием быстрой утраты зрения. В случаях, когда хирургическое вмешательство не показано, традиционно для лечения глаукомы выбирают местные антагонисты β-адренорецептора. В настоящее время в продаже имеются некоторые эйкозаноиды и их производные для применения при лечении глаукомы. Эйкозаноиды и их производные включают многочисленные биологически важные соединения, такие как простагландины и их производные. Простагландины могут быть описаны как производные простановой кислоты, которые имеют следующую структурную формулу:

Известны различные типы простагландинов, различающиеся в зависимости от структуры и заместителей, находящихся на алициклическом кольце скелета простановой кислоты. Дальнейшая классификация основана на количестве ненасыщенных связей в боковой цепи, которые обозначают числовыми индексами после родового типа простагландина [например, простагландин E₁ (PGE₁), простагландин Е₂ (PGE₂)], и на конфигурации заместителей на алициклическом кольце, которую обозначают как α или β [например, простагландин F_2α (PGF_2β)].

Полагают, что избирательные агонисты простагландина ЕР₂ имеют несколько медицинских применений. Например, в патенте США №6437146 изложено применение избирательных агонистов простагландина ЕР₂ "для лечения или профилактики воспаления и боли в суставах и мышцах (например, ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагрического артрита, болезни Стилла и т.д.), воспаления кожи (например, солнечного ожога, ожогов, экземы, дерматита и т.д.), воспаления глаз (например, конъюнктивита и т.д.), легочного расстройства, в которое вовлечено воспаление (например, астмы, бронхита, болезни голубятников, аллергического альвеолита у сельскохозяйственных рабочих и т.д.), состояния желудочно-кишечного тракта, ассоциированного с воспалением (например, афтозной язвы, болезни Крона, атрофического гастрита, gastritis varialoforme, неспецифического язвенного колита, глютеновой энтеропатии, регионарного илеита, синдрома раздраженного кишечника и т.д.), гингивита, воспаления, боли и опухания после операции или повреждения, пирексии, боли и других состояний, ассоциирующихся с воспалением, аллергического заболевания, системной красной волчанки, склеродермы, полимиозита, тендинита, бурсита, нодозного панартериита, ревматической атаки, синдрома Сьергена, болезни Бехчета, тиреоидита, диабета I типа, диабетического осложнения (диабетической ангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии и т.д.), нефротического синдрома, апластической анемии, злокачественной миастении, увеита, контактного дерматита, псориаза, болезни Кавасаки, саркоидоза, болезни Ходжкина, болезни Альцгеймера, почечной дисфункции (нефрита, нефритогенного синдрома и т.д.), печеночной дисфункции (гепатита, цирроза и т.д.), желудочно-кишечной дисфункции (диареи, воспалительного заболевания кишечника и т.д.), шока, болезни костей, характеризующейся аномальным костным метаболизмом, таким как остеопороз (в особенности постклимактерического остеопороза), гиперкальцемии, гиперпаратиреоза, болезни Педжета, остеолиза, гиперкальцемии при злокачественном новообразовании с костным метастазом или без него, ревматоидного артрита, периодонтита, остеоартрита, боли в костях, остеопении, раковой кахексии, калькулеза, литиаза (в особенности уролитиаза), твердой опухоли, мезангиального пролиферативного гломерулонефрита, отека (например, сердечного отека, отека мозга и т.д.), гипертензии, такой как злокачественная гипертензия и т.п., предменструального синдрома, мочевого конкремента, олигурии, такой как олигурия, вызванная острым или хроническим поражением, гиперфосфатурии и т.п.".

В патенте США №6710072 изложено применение агонистов ЕР₂ для лечения или профилактики "остеопороза, констрипации, почечных расстройств, сексуальной дисфункции, облысения, диабета, рака и при расстройстве иммунной регуляции… различных патофизиологических заболеваний, включающих острый инфаркт миокарда, сосудистый тромбоз, гипертензию, легочную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, застойную сердечную недостаточность и стенокардию."

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг.1-17 демонстрируют примеры способов, которые могут быть использованы для получения раскрытых здесь соединений.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Раскрыто соединение, включающее

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или метаболит;

где Y представляет собой функциональную группу органической кислоты или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или

Y представляет собой тетразолильную функциональную группу;

А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-CH₂CH=CH-(CH₂)₃- или -СН₂С≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о составляет от 1 до 4 и где одна из СН₂ может быть замещена S или О; и

В представляет собой арил или гетероарил.

Y представляет собой функциональную группу органической кислоты или ее амид или сложный эфир, включающий до 12 атомов углерода; или Y представляет собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода; или

Y представляет собой тетразолильную функциональную группу.

Функциональная группа органической кислоты представляет собой кислую функциональную группу на органической молекуле. Без ограничения, функциональные группы органической кислоты могут включать оксид углерода, серы или фосфора. Таким образом, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, в некоторых соединениях Y представляет собой функциональную группу карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты или фосфоновой кислоты, т.е. одну из представленных ниже структур.

Также рассматриваются соли любой из этих кислот любой фармацевтически приемлемой формы.

Дополнительно также рассматривается амид или сложный эфир одной из представленных выше органических кислот, включающих до 12 атомов углерода. В сложном эфире гидрокарбильная группировка замещает атом водорода кислоты, как в сложном эфире карбоновой кислоты, например CO₂Me, CO₂Et и т.д.

В амиде группу ОН кислоты замещает аминогруппа. Примеры амидов включают CON(R²)₂, CON(OR²)R₂, CON(CH₂CH₂OH)₂ и CONH(CH₂CH₂OH), где R² независимо представляет собой Н, C₁-C₆алкил, фенил или бифенил. Такие группировки, как CONHSO₂R² также представляют собой амиды карбоновой кислоты, несмотря на то, что их также можно рассматривать как амиды сульфоновой кислоты R²-SO₃H.

Хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, Y также может представлять собой гидроксиметил или его простой эфир, включающий до 12 атомов углерода. Таким образом, возможны соединения, имеющие представленные ниже структуры.

Дополнительно также возможны простые эфиры этих соединений. Простой эфир представляет собой функциональную группу, в которой атом водорода гидроксила замещен атомом углерода, например Y представляет собой СН₂ОСН₃, СН₂ОСН₂СН₃ и т.д.

Наконец, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, Y может представлять собой тетразолильную функциональную группу, такую как соединения, имеющие структуру нижеприведенной формулы.

Незамещенная тетразолильная функциональная группа имеет две таутомерные формы, которые быстро могут переходить одна в другую в водных или биологических средах, и таким образом они эквивалентны друг другу. Эти таутомеры изображены ниже.

Дополнительно, если R² представляет собой С₁-С₆алкил, фенил или бифенил, также возможны другие изомерные формы тетразолильной функциональной группы, такие как изображенные ниже, и при этом считается, что незамещенный и замещенный гидрокарбилом тетразолил, содержащий до 12 атомов С, также включены в объем термина "тетразолил".

Хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, в одном из воплощений Y выбран из группы, состоящей из CO₂(R²), CON(R²)₂, CON(OR²)R², CON(CH₂CH₂OH)₂, CONH(CH₂CH₂OH), CH₂OH, P(O)(OH)₂, CONHSO₂R², SO₂N(R²)₂, SO₂NHR² и тетразолил-R²; где R² независимо представляет собой Н, С₁-С₆алкил, фенил или бифенил.

В еще одном воплощении Y не представляет собой ни CONH-фенил, ни CONH-циклогексил.

В отношении значения А, указанного в представленных здесь химических структурах, А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂С≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о составляет от 1 до 4, и где одна из СН₂ может быть замещена S или О.

Хотя это не вносит каких-либо ограничений, А может представлять собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃-, или -СН₂О≡С-(СН₂)₃-.

Альтернативно, А может представлять собой группу, родственную одной из этих трех группировок тем, что любой из атомов углерода замещен S и/или О. Например, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, А может представлять собой группировку, замещенную S, такую как одна из следующих и подобные им

Альтернативно, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, А может представлять собой группировку, замещенную О, такую как одна из следующих и подобные им.

Альтернативно, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, цепь А может иметь в качестве заместителей как О, так и S, как, например, одна из следующих группировок или подобные им

Альтернативно, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, в некоторых воплощениях А представляет собой -(СН₂)_m-Ar-(СН₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, где сумма m и о составляет от 1 до 4 и где одна из СН₂ может быть замещена S или О. Другими словами, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, в одном из воплощений А включает от 1 до 4 группировок СН₂ и Ar, например -СН₂-Ar-, -(СН₂)₂-Ar-, -СН₂-Ar-СН₂-, -СН₂-Ar-(СН₂)₂-, -(СН₂)₂-Ar-(СН₂)₂- и т.п.; или

А включает О, от 0 до 3 группировок СН₂, и Ar, например, -O-Ar-, Ar-СН₂-O, -О-Ar-(СН₂)₂-, -O-СН₂-Ar-, -O-СН₂-Ar-(СН₂)₂ и т.п.; или

А включает S, от 0 до 3 группировок СН₂, и Ar, например, -S-Ar-, Ar-CH₂-S-, -S-Ar-(СН₂)₂-, -S-CH₂-Ar-, -S-CH₂-Ar-(CH₂)₂, -(CH₂)₂-S-Ar и т.п.

В еще одном воплощении сумма m и о составляет от 2 до 4 и одна из СН₂ может быть замещена S или О.

В еще одном воплощении сумма m и о составляет 3, и одна из СН₂ может быть замещена S или О.

В еще одном воплощении сумма m и о составляет 2, и одна из СН₂ может быть замещена S или О.

В еще одном воплощении сумма m и о составляет 4, и одна из СН₂ может быть замещена S или О.

Интерарилен или гетероинтерарилен обозначают арильное кольцо или систему колец или гетероарильное кольцо или систему колец, которая связывает два других фрагмента молекулы, т.е. два фрагмента связаны с кольцом в двух различных позициях кольца. Интерарилен или гетероинтерарилен может быть замещенным или незамещенным. Незамещенный интерарилен или гетероинтерарилен не имеет заместителей иных, чем фрагменты молекулы, которые он связывает. Замещенный интерарилен или гетероинтерарилен имеет один или более чем один заместитель дополнительно к двум фрагментам молекулы, которые он связывает.

В одном из воплощений Ar представляет собой замещенный или незамещенный интерфенилен, интертиенилен, интерфурилен, интерпиридинилен, интероксазолилен и интертиазолилен. В еще одном воплощении Ar представляет собой интерфенилен (Ph). В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂-Ph-. Не желая каким-либо образом ограничивать объем изобретения, заместители могут иметь 4 или меньше чем 4 тяжелых атома или, другими словами, атомы, отличающиеся от атомов водорода. Также включено любое количество атомов водорода, требующееся для конкретного заместителя. Таким образом, заместитель может представлять собой

гидрокарбил, т.е. группировку, состоящую только из углерода и водорода, такую как алкил, имеющий до 4 атомов углерода, включающий алкил до С₄, алкенил, алкинил и т.п.;

гидрокарбилокси до С₃;

CF₃;

галоген, такой как F, Cl или Br;

гидроксил;

NH₂ и алкиламиновые функциональные группы до С₃;

другие заместители, содержащие N или S; и т.п.

Замещенный интерарилен или интергетероарилен может иметь один или более чем один заместитель, вплоть до такого количества, которое может нести кольцо или система колец, при этом заместители могут быть одинаковыми или отличающимися. Таким образом, например интерариленовое кольцо или интергетероариленовое кольцо может быть замещено хлором и метилом; метилом, ОН и F; CN, NO₂ и этилом; и т.п., включая любой возможный заместитель или комбинацию заместителей, возможных в свете этого описания.

В одном из воплощений А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой интерфенилен, сумма m и о составляет от 1 до 3 и где одна из групп СН₂ может быть замещена S или О.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-Ar-ОСН₂-. В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-Ar-ОСН₂- и Ar представляет собой интерфенилен. В еще одном воплощении Ar представляет собой 1,3 интерарил или интергетероарил, где Ar присоединен в 1 и 3 позициях, например, когда А имеет изображенную ниже структуру.

Другие примеры 1,3 интерарила или интергетероарила приведены в следующих примерах A-Y.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂С≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(CH₂)₂-Ph-, где одна из СН₂ может быть замещена S или О.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₆-, цис-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂С≡С-(СН₂)₃-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены S или О; или А представляет собой -(СН₂)₂-Ph-.

В еще одном воплощении А не является -(СН₂)₆-.

В других воплощениях А имеет одну из следующих структур, где Y присоединен к оксазолильному или тиазолильному кольцу.

В других воплощениях А представляет собой одну из изображенных ниже структур, где Y присоединен к фенильному или гетероарильному кольцу.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂OCH₂Ar.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂SCH₂Ar.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₃Ar.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂O(СН₂)₄.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂S(CH₂)₄.

В еще одном воплощении А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂-.

В еще одном воплощении А представляет собой -(СН₂)₄ОСН₂-.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-СН₂СН=СН-СН₂ОСН₂-.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂СН=СН-СН₂ОСН₂-.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₂S(CH₂)₃-.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-Ph-OCH₂-, где Ph представляет собой интерфенилен.

В еще одном воплощении А представляет собой -CH₂-mPh-OCH₂-, где mPh представляет собой мета-интерфенилен.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-(СН₂)₄-.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интертиенилен.

В еще одном воплощении А представляет собой -СН₂-O-СН₂-Ar-, где Ar представляет собой 2,5-интерфурилен.

В представляет собой арил или гетероарил.

Арил представляет собой незамещенное или замещенное ароматическое кольцо или кольцевую систему, такую как фенил, нафтил, бифенил и т.п.

Гетероарил представляет собой арил, имеющий один или более чем один атом N, О или S в кольце, т.е. атом углерода в кольце замещен N, О, или S. Без ограничения примеры гетероарила включают незамещенный или замещенный тиенил, пиридинил, фурил, бензотиенил, бензофурил, имидизололил, индолил и т.п.

Каждый из заместителей арила или гетероарила может иметь до 12 атомов, отличающихся от атомов водорода, и столько атомов водорода, сколько необходимо. Таким образом, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, заместители могут представлять собой:

гидрокарбил, т.е. группировку, состоящую только из углерода и водорода, такую как алкил, алкенил, алкинил и т.п., включая линейный, разветвленный или циклический гидрокарбил и его комбинации;

гидрокарбилокси, обозначающий О-гидрокарбил, такой как ОСН₃, ОСН₂СН₃, О-циклогексил и т.д. до 11 атомов углерода;

другие заместители - простые эфиры, такие как СН₂ОСН₃, (СН₂)₂ОСН(СН₃)₂ и т.п.;

тиоэфирные заместители, включающие S-гидрокарбил и другие тиоэфирные заместители;

гидроксигидрокарбил, обозначающий гидрокарбил-ОН, такой как СН₂ОН, С(СН₃)₂ОН и т.д., до 11 атомов углерода;

азотные заместители, такие как NO₂, CN и т.п., включающие амино, такие как NH₂, NH(CH₂CH₃OH), NHCH₃ и т.п., до 11 атомов углерода;

карбонильные заместители, такие как CO₂H, сложный эфир, амид и т.п.;

галоген, такой как хлор, фтор, бром и т.п.

фторкарбил, такой как CF₃, CF₂CF₃ и т.д.;

фосфорные заместители, такие как PO₃ ^2- и т.п.;

серные заместители, включающие S-гидрокарбил, SH, SO₃H, SO₂-гидрокарбил, SO₃-гидрокарбил и т.п.

В некоторых воплощениях количество атомов в заместителе, иных, чем атомы водорода, составляет 6 или меньше чем 6. В других воплощениях количество атомов в заместителе, иных, чем атомы водорода, составляет 3 или меньше чем 3. В других воплощениях количество атомов в заместителе, иных, чем атомы водорода, составляет 1.

В некоторых воплощениях заместители содержат только водород, углерод, кислород, галоген, азот и серу. В других воплощениях заместители содержат только водород, углерод, кислород и галоген.

Если не указано иначе, предполагается, что при упоминании арила, гетероарила, фенила, тиенила, бензотиенила и т.п. подразумевают как замещенную, так и незамещенную группировку.

Замещенный арил или гетероарил может иметь один или более чем один заместитель вплоть до такого количества, которое может нести кольцо или система колец, и заместители при этом могут быть одинаковыми или отличающимися. Таким образом, например, арильное кольцо или гетероарильное кольцо может быть замещено хлором и метилом; метилом, ОН и F; CN, NO₂ и этилом; и т.п, включая любой возможный заместитель или комбинацию заместителей, возможных в свете этого описания.

Таким образом, здесь рассмотрены соединения, где В представляет собой любой из вышеуказанных классов или видов арила или гетероарила.

Кроме того, не желая каким-либо образом ограничивать объем изобретения, в одном из воплощений В представляет собой фенил. В еще одном воплощении В представляет собой хлорфенил, что обозначает фенил с одним или более чем одним хлорным заместителем. В еще одном воплощении D представляет собой 3,5-дихлорфенил. В еще одном воплощении В представляет собой незамещенный фенил. В еще одном воплощении В представляет собой алкилфенил. В еще одном воплощении В представляет собой трет-бутилфенил.

В еще одном воплощении В не является незамещенным фенилом. В еще одном воплощении В не является хлорфенилом. В еще одном воплощении В не является фторфенилом. В еще одном воплощении В является собой диметиламинофенилом. В еще одном воплощении В не является незамещенным фенилом, хлорфенилом, фторфенилом или диметиламинофенилом.

В еще одном воплощении В представляет собой гидроксиалкилфенил, что обозначает фенил с гидроксиалкильным заместителем, таким как Ph-CH(OH)C(CH₃)₃.

В также может представлять собой любую из изображенных ниже групп, где оставшийся фрагмент молекулы присоединен к фенильному кольцу. Названия этих группировок изображены справа от структуры.

	(1-гидроксигексил)фенил
	(1-гидрокси-2,2-диметилпропил)фенил
	(1-гидрокси-2-метилпропил)фенил
	(гидроксиметил)фенил
	[(1-пропилциклобутил)гидроксиметил]фенил
	трет-бутилфенил
	(циклогексилгидроксиметил)фенил
	(циклогексилметил)фенил
	инданил

	инданоил
	инданоил
	(1-гидроксициклобутил)фенил
	(2-метил-3-гидроксипропил)фенил
	(1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил

Одно из соединений включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит;

где пунктирная линия обозначает наличие или отсутствие связи

R представляет собой гидрокарбил или гидроксигидрокарбил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода.

Еще одно воплощение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит;

где пунктирная линия обозначает наличие или отсутствие связи; R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н или C₁-C₆лкил.

Поскольку пунктирная линия обозначает наличие или отсутствие связи, R⁴ и R⁵ могут представлять собой две отдельные группировки. Например, хотя это и не вносит каких-либо ограничений, в одном из воплощений R⁴ и R⁵ представляет собой метил, и связь, указанная пунктирной линией, отсутствует.

Например, рассматривается соединение нижеприведенной формулы

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит.

Альтернативно, хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, R⁴ и R⁵ могут образовывать кольцо. Другими словами, возможно соединение, такое как изображенное ниже, где х составляет от 1 до 6.

Также рассматривается его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или метаболит.

Еще одно воплощение включает

Также рассматривается его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или метаболит.

Другие полезные соединения включают

Также рассматривается его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или метаболит.

Другие полезные примеры соединений включают

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит.

Другие соединения включают

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит,

где R⁶ представляет собой циклоалкил, включающий от 3 до 10 атомов углерода.

Другие соединения включают

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит,

где R⁷ представляет собой линейный алкил, включающий от 3 до 7 атомов углерода.

Другие соединения включают

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или метаболит,

где X¹ и X² независимо представляют собой СН, О или S; и

R⁷ представляет собой линейный алкил, включающий от 3 до 7 атомов углерода.

Другие соединения включают

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит.

Другие соединения включают

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит, где X¹ и X² независимо представляют собой СН, О или S.

Другие соединения включают

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит.

Другие соединения включают

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит.

Другое полезное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит.

Другое полезное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит.

В одном из воплощений не используют соединение, включающее

где

D представляет собой фенил или циклогексил; и

Е представляет собой незамещенный фенил, хлорфенил, фторфенил или диметиламинофенил.

Еще одно соединение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит;

где G представляет собой 1,3-интерарил или интергетероарил или -(СН₂)₃-.

Еще одно соединение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит;

где G представляет собой 1,3-интерарил или интергетероарил, или -(СН₂)₃-.

Еще одно соединение включает

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или метаболит;

где пунктирная линия обозначает наличие или отсутствие связи;

R представляет собой гидрокарбил или гидроксигидрокарбил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода;

X представляет собой СН₂, О или S; и

G представляет собой 1,3-интерарил или интергетероарил, или -(СН₂)₃-.

Другое соединение представляет собой н-арил или н-гетероарил гамма-лактам, активный в качестве простагландинового рецептора. Это соединение может включать любое другое раскрытое здесь структурное ограничение или не включать его.

Другое соединение представляет собой н-арил или н-гетероарил гамма-лактам, который избирательно активен в отношении простагландинового ЕР₂ рецептора. Это соединение может включать любое другое раскрытое здесь структурное ограничение или не включать его.

Другое соединение представляет собой н-арил или н-гетероарил гамма-лактам, эффективный при уменьшении внутриглазного давления у млекопитающего. Это соединение может включать любое другое раскрытое здесь структурное ограничение или не включать его.

Определение того, активно ли соединение в отношении простагландинового рецептора, находится в пределах возможностей специалиста в данной области техники. Определение того, активно ли соединение в отношении простагландинового ЕР₂ рецептора, также находится в пределах возможностей специалиста в данной области техники. Хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, в приведенных здесь примерах также предложен один из способов осуществления такого определения.

Определение того, эффективно ли соединение для уменьшения внутриглазного давления у млекопитающего, находится в пределах возможностей специалиста в данной области техники. Хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, для нескольких млекопитающих здесь приведены способы определения того, эффективно ли соединение при уменьшении внутриглазного давления. Хотя это не ограничивает каким-либо образом объем изобретения, ниже изображены примеры полезных соединений и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или метаболиты.

В одном из воплощений А представляет собой -S(CH₂)₃S(CH₂)₂- и В представляет собой фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой -(CH₂)₄OCH₂- и В представляет собой фенил.

В еще одном воплощении А представляет собой цис-CH₂