Способ и устройство для оценки функции кишечника

Способ и устройство для оценки функции кишечника

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к оценке степени функции кишечника на основании ощущений пациента.

Предпосылки создания изобретения

Такие заболевания, как онкологические заболевания, ревматизм и артрит, очень часто сопровождаются тяжелым болевым синдромом. Болевой синдром обычно оказывает негативное влияние на течение первичного заболевания, например, рака, который сам по себе является причиной данного болевого синдрома. Пациенты, страдающие от опухолей, испытывают боль различного типа, включая боль, исходящую из надкостницы и из самой кости, а также висцеральную боль и боль, исходящую из мягких тканей. Сильная боль приводит к истощению физической и эмоциональной выносливости пациента и порождает депрессивное настроение, раздражительность, слабость, сужает круг интересов и уменьшает социальную активность. Успешная терапия боли, приводящая к улучшению качества жизни пациента, таким образом, очень важна и для успеха общей терапии заболевания, поскольку является, по сути, терапией одной из главных причин этого заболевания.

Центральное место в лечении боли, в особенности хронической боли, принадлежит опиоидным анальгетикам. Группа опиоидных анальгетиков включает морфин, оксикодон, гидроморфон, никоморфин, дигидрокодеин, диаморфин, папаверетум, кодеин, этилморфин, фенилпиперидин и их производные, метадон, декстропропоксифен, бупренорфин, пентазоцин, тилидин, трамадол и гидрокодон. Пролонгированный обезболивающий эффект опиоидных анальгетиков обусловлен имитацией эффектов эндогенных морфиноподобных активных субстанций, физиологическая функция которых заключается в контролировании рецепторов и обработке болевых стимулов.

Опиоидные анальгетики считаются сильными агонистами в том случае, если они с высокой аффинностью связываются с опиоидными рецепторами и вызывают полное ингибирование восприятия боли. Соединения, которые также с высокой аффинностью связываются с опиоидными рецепторами, но не вызывают уменьшение восприятия боли и, таким образом, препятствуют действию опиоидных анальгетиков, называют антагонистами. В зависимости от связывающей способности и индуцирующей активности, опиоиды классифицируют как полные агонисты, смешанные агонисты/антагонисты и полные антагонисты.

К полным опиоидным антагонистам относятся, например, налтрексон, налоксон, налмефен, налорфин, налбуфин, налоксоназинен, метилналтрексон, кетилциклазоцин, норбиналторфимин, налтриндол, 6-β-налоксол и 6-β-нальрексол. Другие опиоидные агонисты и антагонисты описаны, например, у W.Forth, D.Henschler, W.Rummel, К.Starke: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7^th ed. 1996, Spektrum Akademischer Veriag, Heidelberg, Berlin, Oxford.

Благодаря своим обезболивающим свойствам, такие соединения, как оксикодон, тилидин, бупренорфин и пентазоцин используют в качестве лекарственных средств для лечения боли. Была доказана эффективность таких лекарственных средств, как Oxygestic® (содержит оксикодон в качестве активного анальгезирующего соединения) и Valoron® (содержит тилидин в качестве активного анальгезирующего соединения) для лечения боли.

Несмотря на то, что опиоиды позволяют эффективно бороться с болью, существует риск возникновения лекарственной зависимости у пациентов, постоянно употребляющих опиоиды, или у тех, кто использует их для немедикаментозных целей. Помимо потенциальной возможности возникновения лекарственной зависимости, применение опиоидных анальгетиков для лечения боли может приводить к нежелательным побочным эффектам, таким, как запоры, угнетение дыхания, тошнота и седативный эффект. Попытки уменьшить привыкание и лекарственную зависимость, а также другие нежелательные побочные эффекты опиоидных анальгетиков, могут включать введение антагонистов, которые нейтрализуют действие опиоидных анальгетиков. К указанным антагонистам относятся налоксон и налтрексон. Например, данная терапевтическая концепция нашла удачное воплощение в комбинированном препарате ValoronN®, который включает опиоид тилидин и опиоидный антагонист налоксон и представляет собой коммерчески доступный наркотический антагонист для внутривенного введения, предназначенный для блокирования эффектов экзогенных опиоидов.

В заявке WO 03/084520 раскрывается стабильная при хранении фармацевтическая композиция, включающая оксикодон и налоксон, предназначенная для лечения боли, при этом активные соединения высвобождаются из указанной композиции последовательно, постоянно или автономно. В частности, в данной заявке утверждается, что путем комбинирования оксикодона и налоксона можно достичь эффективной анальгетической активности и в то же время уменьшить побочные эффекты, такие, как запор, угнетение дыхания и развитие зависимости.

При диагностике и лечении пациентов с различными побочными эффектами, такими как запоры, вызванными применением опиоидных анальгетиков, работники здравоохранения часто сталкиваются с трудностями, поскольку пациенты не всегда способны точно описать те нежелательные эффекты, которые они ощущают. Отсутствие универсальной системы, которой могут пользоваться пациенты для описания симптомов кишечной дисфункции, вызванной применением опиоидов, (OBD, от англ. Opioid Bowel Dysfunction) приводит к тому, что врач обычно получает совершенно различные описания одного и того же состояния (одинаковой степени запора). Такие совершенно различные описания симптомов иногда приводят к неэффективному, неадекватному и иногда чрезмерному лечению. Кроме того, отсутствие указанной универсальной системы, позволяющей пациентам описывать имеющуюся у них кишечную дисфункцию, приводит к неточной регистрации медицинских данных и, таким образом, невозможности точно охарактеризовать функцию кишечника, что необходимо для правильного подбора терапии, клинических исследований и страховых компаний.

Нарушение функции кишечника, в частности запор, может являться серьезной проблемой для пациентов, получающих наркотические анальгетики. Известно, что наиболее широко применяемые параметры, используемые для оценки функции кишечника, такие как частота дефекаций и консистенция стула, не отражают полностью состояние пациента, страдающего от запоров. В целом решено, что оценка пациента должна быть более показательной, чем, например, просто количество кишечных сокращений. К субъективным факторам, которые могут влиять на удовлетворенность пациента, относятся, среди прочих, твердый стул, судороги, затруднения во время дефекации, ощущение неполного опорожнения кишечника и болезненная перистальтика.

В настоящее время работники здравоохранения ищут новые и лучшие способы для правильной оценки функции кишечника, в особенности у пациентов, получающих наркотические анальгетики.

Сущность изобретения

Таким образом, объектом настоящего изобретения является новый улучшенный способ оценки функции кишечника у пациентов или других членов человеческой популяции, например у здоровых людей.

Кроме того, настоящее изобретение относится к устройству, при помощи которого осуществляется оценка функции кишечника у пациентов и других членов человеческой популяции, например у здоровых людей.

Кроме того, настоящее изобретение дополнительно относится к устройству, которое позволяет оценить или диагностировать функцию кишечника путем объективного анализа симптомов, которые ощущает пациент или другой член человеческой популяции, например здоровый человек, без предложения пациенту конкретных параметров, которые могут повлиять на его заключение.

Помимо всего, настоящее изобретение относится к устройству, которое позволяет точно оценить функцию кишечника у пациента или другого члена человеческой популяции, например здорового человека, для получения более полных и достоверных медицинских данных.

Еще одним дополнительным объектом настоящего изобретения является устройство для измерения функции кишечника, которое может легко и точно использоваться пациентами с ослабленным зрением, а также другими членами человеческой популяции, например здоровыми людьми, и, в особенности, пожилыми пациентами с ослабленным зрением, получающими препараты для лечения боли.

В соответствии с настоящим изобретением, можно точно оценить функцию кишечника у пациентов или других членов человеческой популяции, например здоровых людей, и, в особенности, у пациентов, получающих наркотические анальгетики для лечения боли, путем изучения параметров, которые отражают и позволяют измерить указанную функцию кишечника. Настоящее изобретение, среди прочего, относится к способу измерения уровня функции кишечника, ощущаемого пациентом, а также к аналоговым шкалам, которые наиболее подходят для использования в соответствии с заявленным способом.

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения, способ, предназначенный для оценки функции кишечника у пациентов или других членов человеческой популяции, например здоровых людей, включает следующие этапы:

- пациенту предлагается численная аналоговая шкала, по крайней мере, для одного параметра, который позволяет измерить функцию кишечника;

- пациента просят, используя указанную численную аналоговую шкалу, указать величину и/или выраженность оцениваемого параметра; и

- измерение величины и/или интенсивности, по крайней мере, одного параметра, указанного в данной численной аналоговой шкале, для того, чтобы оценить функцию кишечника.

Параметры, которые позволяют измерить функцию кишечника или ассоциированы с функцией кишечника, могут включать синдромы дисфункции, вызванной применением опиоидов (OBD), такие как запоры. OBD часто является серьезной и вредной побочной реакцией, вызываемой применением сильных опиоидных анальгетиков, таких как оксикодон, и поэтому ограничивает возможность длительного лечения хронической боли у пациентов. OBD, главным образом, ассоциирована с запорами, однако также может проявляться кишечными спазмами, метеоризмом и гастроэзофагеальным рефлюксом.

Таким образом, параметры, ассоциированные с функцией кишечника и позволяющие ее измерить, могут быть выбраны из группы, включающей: затруднения во время дефекации, ощущение неполного опорожнения кишечника и оценку запоров.

Предпочтительно, пациенту или другому члену человеческой популяции предлагают численные аналоговые шкалы, включающие, по крайней мере, два параметра, более предпочтительно, по крайней мере, три параметра. В том случае, если пациенту предлагается более чем одна численная аналоговая шкала, способ, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, подразумевает измерение средних показателей функции кишечника. Средние показатели функции кишечника рассчитывают путем вычисления средней величины для каждого параметра каждой аналоговой шкалы.

Как упоминалось выше, способ, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно, применяется для оценки функции кишечника у пациентов, получающих наркотические анальгетики для лечения боли, такие как оксикодон, более предпочтительно, оксикодон в комбинации с налоксоном.

Кроме того, настоящее изобретение может применяться для оценки функции кишечника у пациентов, получающих другие активные лекарственные средства, не анальгетики. В принципе, настоящее изобретение может использоваться для оценки влияния любого лекарственного средства на функцию кишечника у пациента. Аналогично, настоящее изобретение может использоваться для оценки функции кишечника у здоровых людей, не страдающих от какого-либо заболевания, т.е. у людей, которые не являются пациентами. У таких людей заявленный способ может использоваться для оценки функции кишечника даже без применения лекарств.

Предпочтительно, численная аналоговая шкала варьирует от 0 до 10 или от 0 до 100.

Согласно другому варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к шкалам и устройствам, подходящим для оценки функции кишечника у пациентов. К предпочтительным вариантам указанных аналоговых шкал, заявленных в соответствии с настоящим изобретением, относятся анкеты, прибор для измерения циркулярной функции кишечника и электронные приборы.

Согласно примерному варианту осуществления настоящего изобретения, устройство для оценки функции кишечника, включает дисплей, предназначенный для демонстрации численной аналоговой шкалы, по крайней мере, для одного параметра, ассоциированного с функцией кишечника у пациента; приемный блок, предназначенный для регистрации величины и/или интенсивности, по крайней мере, одного параметра, указанного пациентом в численной аналоговой шкале; и связывающее (коммуникационное) устройство (интерфейс), предназначенное для предоставления величины и/или интенсивности, по крайней мере, одного параметра, указанного в численной аналоговой шкале, для оценки функции кишечника.

Указанное устройство может демонстрировать численную аналоговую шкалу пользователю (такому, как пациент или врач) таким образом, что указанная шкала воспринимается (например, визуально и/или акустически) пользователем. Описанный выше дисплей может представлять собой монитор (например, электронно-лучевую трубку, жидкокристаллический монитор или плазменный дисплей) или же может представлять собой портативное устройство. Кроме того, указанный дисплей может представлять собой полоску или лист бумаги, на который нанесена указанная аналоговая шкала. Указанное устройство регистрирует входящую информацию, введенную пользователем, может предварительно обрабатывать указанную информацию (например, преобразовывать ее в считываемый компьютером формат, например, цифровой формат) и предоставлять результат для последующей передачи на коммуникационный интерфейс.

Указанное устройство может представлять собой электронный прибор, в частности, портативный прибор, аналогичный PDA (персональный цифровой органайзер, от англ. Personal Digital Assistant). Кроме того, указанное устройство может быть встроено в мобильный телефон, портативный компьютер или т.п.

Пользователь может вводить данные в указанный прибор при помощи индивидуального интерфейса, например мыши, шарового манипулятора, клавиатуры, сенсорной панели, либо при помощи системы для голосового ввода.

В частности, указанный интерфейс может быть адаптирован для переноса величины и/или интенсивности, по крайней мере, одного параметра, отмеченного в численной аналоговой шкале в единое контрольное устройство, для оценки функции кишечника. В больнице, например, может быть, необходимо оценивать функцию кишечника у большого числа пациентов и получать соответствующую информацию централизованно, т.е. регистрировать данные различных устройств, находящихся у разных пациентов, и объединять их в одном контрольном компьютере.

Перенос данных с интерфейса в контрольный компьютер может осуществляться посредством проводного или беспроводного соединения. Для проводной передачи сигнала интерфейс устройства может быть соединен с центральным контрольным компьютером (например, автоматизированной рабочей станцией или персональным компьютером) посредством обычного кабеля. При беспроводной передаче, интерфейс устройства соединяется с контрольным компьютером при помощи электромагнитных волн (например, электромагнитной радиации в инфракрасном спектре или спектре радиочастот).

Согласно другому варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к машинно-считываемому носителю, в котором хранится компьютерная программа для оценки функции кишечника, впоследствии обрабатываемая процессором и адаптированная для контролирования или осуществления методических этапов по предоставлению пациенту численной аналоговой шкалы, по крайней мере, для одного параметра, ассоциированного с функцией кишечника, что позволяет пациенту указать в данной аналоговой шкале величину и/или интенсивность этого параметра, и, затем, увидеть величину и/или интенсивность, по крайней мере, одного параметра, указанного в численной аналоговой шкале для оценки функции кишечника.

Указанным машинно-считываемым носителем (читаемым компьютером носителем) может быть CD, дискета, USB карта памяти, жесткий диск (RAM, ROM, флэш-карта) и т.д. Автоматизированная контрольная система может включать указанный машинно-считываемый носитель для осуществления оценки функции кишечника при помощи программного обеспечения.

Согласно еще одному варианту своего осуществления настоящее изобретение относится к элементу программы для оценки функции кишечника у пациента, который, после обработки процессором, адаптируется для контролирования или осуществления упоминаемых выше методических этапов.

Указанный элемент программы может быть представлен в скомпилированной или нескомпилированной форме или, даже представлять собой перемещающийся сигнал, передаваемый через сеть, такую как LAN или Интернет.

Оценка функции кишечника у пациента может осуществляться при помощи компьютерной программы, то есть при помощи программного обеспечения, или путем использования одной или более специальной электронной оптимизированной схемы, то есть аппаратным способом, или комбинированным способом, т.е при помощи компонентов программы и аппаратных компонентов.

Все варианты осуществления способа, заявленного в соответствии с настоящим изобретением, также подходят для описанного устройства, машинно-считываемого носителя и программного элемента, и наоборот.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1 представлена анкета для оценки индекса функции кишечника (BFI3), которая представляет собой один из вариантов осуществления аналоговой шкалы, заявленной в соответствии с настоящим изобретением, и подходит для использования в соответствии со способом оценки функции кишечника, заявленным в соответствии с настоящим изобретением.

На Фиг.2 представлен прибор для измерения индекса циркулярной функции кишечника (BFI3), который также является одним из вариантов осуществления аналоговой шкалы, заявленной в соответствии с настоящим изобретением, и подходит для использования в соответствии со способом оценки функции кишечника, заявленным в соответствии с настоящим изобретением.

На Фиг.3 представлена возможная схема осуществления клинического исследования примерного варианта настоящего изобретения.

На Фиг.4-6 представлены таблицы, обобщающие величины средней функции кишечника для каждого исследования, с учетом соотношения доз, абсолютной дозы налоксона и абсолютной дозы налоксона, с заданным соотношением доз налоксона/оксикодона в IТT-популяции в соответствии с примерным вариантом настоящего изобретения.

На Фиг.7 представлена таблица, обобщающая признаки различия для каждой дозы налоксона versus плацебо, в соответствии с примерным вариантом настоящего изобретения.

На Фиг.8 представлен плоскостной график полного дозового соотношения, построенный на ESREG оценках модельных параметров, в соответствии с примерным вариантом настоящего изобретения.

На Фиг.9 представлен контурный график функции кишечника с грануляцией 10, в соответствии с примерным вариантом настоящего изобретения.

На Фиг.10 схематично изображено устройство для оценки функции кишечника у пациента, в соответствии с примерным вариантом осуществления настоящего изобретения.

На Фиг.11 представлено примерное изображение устройства для обработки данных, заявленного в соответствии с настоящим изобретением, для осуществления примерного варианта осуществления способа, в соответствии с настоящим изобретением.

На Фиг.12 и 13 представлены демографические особенности изучаемой популяции.

На Фиг.14 представлена шкала оценки для BFI.

На Фиг.15 и 16 представлены клинические характеристики, полученные во время исследования, и изложены причины для прекращения исследования.

На Фиг.17 представлен анализ параметров, используемых для оценки запоров, на 3 и 5 визит.

Детальное описание изобретения

Настоящее изобретение основывается на наблюдении, что функция кишечника может быть более точно оценена путем измерения параметров, которые ассоциируются с функцией кишечника, при помощи численных аналоговых шкал (NAS, от англ. Numerical Analog Scales) для указанных параметров. Данный способ является особенно благоприятным для оценки функции кишечника у пациентов, получающих анальгетики, поскольку анальгезирующая эффективность лекарственных средств обычно также оценивается при помощи численной аналоговой шкалы. Таким образом, пациенты, получающие анальгетики, используют портативные численные аналоговые шкалы, которые позволяют получить достоверные результаты.

В соответствии с настоящим изобретением, функцию кишечника оценивают путем изучения параметров, ассоциированных с функцией кишечника. В частности, функция кишечника может быть оценена на основании параметров, выбранных из группы, включающей: свободную или затрудненную дефекацию, ощущение неполного опорожнения кишечника, и/или персональную оценку степени запоров. К другим параметрам, которые могут использоваться для оценки функции кишечника у пациента, относятся, среди прочих, частота дефекации, консистенция стула, спазмы и болезненная перистальтика.

Обычно пациент регистрирует величину и/или интенсивность (выраженность) ощущаемого симптома (параметра) в течение последних дней или недель, например, в течение последних 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 или 14 дней. Численная аналоговая шкала, при помощи которой пациент выражает его (или ее) субъективные ощущения того или иного оцениваемого параметра, может иметь любой размер или форму и варьировать от 0 до любого другого числа, например, от 0 до 10, или от 0 до 50, или от 0 до 300, или от 1 до 10.

В том случае, если изучается более чем один параметр, средний показатель функции кишечника может быть получен в форме численной величины, которая представляет собой среднюю величину оцениваемых параметров, например, величин трех аналоговых шкал: для оценки свободы или затруднения во время дефекации, ощущения неполного опорожнения кишечника и персональной оценки степени запоров. Средний показатель функции кишечника также может быть представлен как средний балл функции кишечника, индекс функции кишечника или BFI3 (если оцениваются три параметра). BFI и BFI3 взаимозаменяемо используются для целей настоящего изобретения.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, заявленный способ используют для оценки функции кишечника у пациентов, получающих наркотические анальгетики для лечения боли, поскольку симптомы OBD, такие как запоры, являются серьезной проблемой для таких пациентов. К наркотическим анальгетикам, в соответствии с настоящим изобретением, относятся, среди прочих, морфин, оксикодон, гидроморфон, никоморфин, дигидрокодеин, диаморфин, папаверетум, кодеин, этилморфин, фенилпиперидин и его производные, метадон, декстропропоксифен, бупренорфин, пентазоцин, тилидин, трамадол и гидрокодон.

Однако, как уже упоминалось выше, заявленный способ может использоваться для изучения влияния других лекарственных средств (не анальгетиков) на функцию кишечника, а также для оценки функции кишечника у обычных членов человеческой популяции, которые не принимают никаких лекарственных средств,

Поскольку лечение симптомов OBD, таких как запоры, во время терапии боли, часто включает применение опиоидов в комбинации с опиоидными антагонистами, наиболее предпочтительно использовать способ, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, у пациентов, получающих такую комбинированную терапию. К таким опиоидным антагонистам, в соответствии с настоящим изобретением, относятся, среди прочих, налтрексон, налоксон, налмефен, нолорфин, налбуфин, налоксонеазинен, метилналтрексон, кетилциклазоцин, норбиналторфимин, налтриндол, 6-β-налоксол и 6-β-налтрексол (см. также Forth W.; Henschler, D.; Rummel W.; Starke, K.; Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg Berlin Oxford).

Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения функцию кишечника у пациентов, получающих препараты оксикодона и налоксона, или у здоровых людей, измеряют при помощи численной аналоговой шкалы с использованием трех ключевых параметров. В частности, функцию кишечника можно определить на основании следующих трех параметров:

- свободная или затрудненная дефекация, оцениваемая самим пациентом, например, в течение последних 7 дней, при этом 0 соответствует отсутствию затруднений, а 100 - серьезным затруднениям;

- ощущение неполного опорожнения кишечника, оцениваемое самим пациентом, например, в течение последних 7 дней, при этом 0 соответствует отсутствию ощущения неполного опорожнения кишечника, а 100 - очень выраженному ощущению неполного опорожнения кишечника.

- персональная оценка степени запоров, например, в течение последних 7 дней, при этом 0 соответствует отсутствию запоров, а 100 - очень выраженным запорам.

Средняя функция кишечника может быть выражена в численной форме, при этом данная величина является средней величиной оцениваемых параметров, например, величин, полученных при заполнении трех аналоговых шкал: для оценки свободной или затрудненной дефекации, для оценки ощущения неполного опорожнения кишечника и персональной оценки степени запоров.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, можно получить общие статистические данные для средней функции кишечника, например, в течение последних 7 дней, при оценке самого пациента.

В частности, способ оценки функции кишечника, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, осуществляется при использовании численных аналоговых шкал или средств, заявленных в соответствии с настоящим изобретением и описанных ниже.

Должно быть понятно, что величины параметров, отражающих функцию кишечника, таких, которые описаны выше, были выведены на основании данных, полученных в результате эксперимента 1, который включает исследование пациентов, получавших неизменные дозы препаратов. Однако, необходимо принять во внимание, что сравнительные результаты могут быть получены при изучении пациентов, принимающих единичные дозы, пациентов, получающих неизменные дозы, и других членов человеческой популяции, таких как здоровые люди. Термин "здоровый человек", используется в настоящем описании по отношению к тестируемой популяции, которая включена в Фазу I клинических исследований. Конечно, способ оценки функции кишечника, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, может использоваться и у людей, которые не являются пациентами, то есть не страдают от какого-либо заболевания или не являются "здоровыми людьми" (как определятся согласно критериям, на основаниях которых происходит включение/исключение в Фазу I клинических исследований).

В том случае, если параметры, такие как, например, свободная или затрудненная дефекация, измеряются у здоровых людей, обычно из тестируемой популяции выбирают приблизительно 16-24 здоровых человека. Регулирующие организации, такие как Европейское Агентство Оценки Медицинской Продукции (ЕМЕА) или Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), обычно принимают данные, собранные не менее чем у 20 или 24 человек

Термин "здоровый" человек в данном контексте относится к обычному мужчине или женщине, обычно европейской расы, со средними показателями роста, веса и физиологическими параметрами, такими как, например, артериальное давление. Здоровых людей для целей настоящего изобретения выбирают на основании критериев включения/исключения, которые основаны на рекомендациях Международного Комитета по Контролю за Клиническими Исследованиями (ICH).

Таким образом, к критериям включения относятся: возраст ≥18 и ≤45 лет; BMI (индекс массы тела) от 19 до 25 кг/м², вес в пределах 60-100 кг для мужчин и 55-90 кг для женщин; при этом женщина в момент исследования не должна кормить грудью, быть беременной и иметь отрицательный тест на β-ХГЧ в моче за 24 часа до получения тестируемого лекарственного препарата; хорошее общее состояние здоровья, подтвержденное отсутствием каких-либо серьезных заболеваний в анамнезе, патологических симптомов при физическом обследовании, клинических и биохимических тестах, ЭКГ и других тестах витальных функций и т.д.

Критерии исключения включают: прием любого исследуемого препарата или плацебо за 3 месяца до введения первой дозы изучаемого препарата в данном исследовании; любое серьезное заболевание, перенесенное за 30 дней до введения первой дозы изучаемого препарата; любые клинически значимые отклонения от нормы, выявленные при изучении анамнеза, физического статуса или лабораторных тестов до начала исследования; прием любого лекарственного препарата, прописанного врачом (за исключением гормональной заместительной терапии для женщин в постменопаузе и оральных контрацептивов) за 21 день до введения первой дозы изучаемого препарата, или прием конкурирующего лекарственного препарата, включая антацидные препараты, витамины, травяные добавки и/или минеральные добавки за 7 дней до введения первой дозы изучаемого препарата; интеркуррентное заболевание, препятствующее нормальной абсорбции в желудочно-кишечном тракте (например, синдром замедленного опорожнения желудка или синдром мальабсорбции), распределению лекарственного средства (например, ожирение), его метаболизму или экскреции (например, гепатит, гломерулонефрит); наличие в анамнезе или в настоящее время какого-либо заболевания, которое, по мнению исследователя, может помешать пациенту благополучно завершить исследование; наличие в анамнезе каких-либо приступов, по поводу которых пациенту требуется медикаментозное лечение; курение более 5 сигарет в день; доказательства наличия наркотической или алкогольной зависимости в настоящее время или в анамнезе, согласно критериям DSM-IV; регулярное употребление 2 или более алкогольных напитков в день или уровень алкоголя в крови ≥0.5% при скрининге; донорство крови или ее компонентов или потеря крови в объеме более 500 мл за 30 дней до первого введения исследуемого препарата; положительные результаты любых предварительных тестов на этанол, опиаты, барбитураты, амфетамины, метаболиты кокаина, метадон, пропоксифен, фенциклидин, бензодиазепины и каннабиоиды в образцах мочи; повышенная восприимчивость к оксикодону, налоксону или родственному им соединению, и т.д.

Когда параметры, такие как, например, свободная или затрудненная дефекация, оценивают у пациентов, выборка составляет обычно 10-200 пациентов. Рациональная выборка составляет, например, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125 или 150 пациентов. Пациентов отбирают на основании наличия симптомов заболевания, подлежащего лечению. Для целей настоящего изобретения, пациенты могут выбираться на основании критериев включения/исключения, описанных в Примерах 1. Возраст таких пациентов ≥18 лет, они страдают от сильной хронической боли в связи с наличием онкологического или какого-либо иного заболевания, у них отмечается толерантность и/или недостаточная эффективность анальгетиков I и II согласно ВОЗ и т.д. У пациента не будут оцениваться фармакокинетические параметры в том случае, если имеются указания на наличие алкогольной или лекарственной зависимости, тяжелого сердечнососудистого или респираторного заболевания, или тяжелой печеночной или почечной недостаточности и т.д.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, шкала параметров или численная аналоговая шкала, которая предлагается пациенту или другому члену человеческой популяции, такому, как здоровый человек, может представлять собой непрерывную линию без каких-либо отметок, кроме как на концевых участках (границах), которые отражают либо полное отсутствие параметра, либо наибольшую величину и/или интенсивность оцениваемого параметра, при этом пациенту остается лишь поставить свою отметку на данной непрерывной линии. Затем, работник здравоохранения или врач может измерить расстояние от отметки пациента до границ линии (которые отражают либо полное отсутствие параметра, либо его наибольшую величину и/или интенсивность) и оценить полученную величину, основываясь на расстоянии до границ линии. В том случае, если оценивается более чем один параметр, среднюю величину функции кишечника обычно определяют путем усреднения величин численной аналоговой шкалы для каждого параметра. В том случае, если оцениваются три параметра, указанная средняя величина функции кишечника также обозначается как Индекс Функции Кишечника или BFI3. При помощи данной шкалы может быть определен критерий Rome-II.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, на фиг.1 представлен пример анкеты (бумажной формы) для оценки индекса функции кишечника, заявленной в соответствии с настоящим изобретением. В частности, пациенту или другому члену человеческой популяции, например, здоровому человеку, или врачу, отвечающему за данного пациента, предлагается ответить на вопросы анкеты, которые касаются параметров, ассоциированных с функцией кишечника, например, свободной или затрудненной дефекации (например, в течение последних 1, 3, 7 или 14 дней); ощущения неполного опорожнения кишечника (например, в течение последних 1, 3, 7 или 14 дней); персональной оценки степени запоров (например, в течение последних 1, 3, 7 или 14 дней). Согласно данному варианту осуществления настоящего изобретения, ответ на вопрос представляет собой балл от 0 до 100 (отметку на линии), при этом 0 соответствует отсутствию затруднений при дефекации, а 100 - выраженным затруднениям, и/или 0 соответствует отсутствию ощущения неполного опорожнения кишечника, а 100 - выраженному ощущению неполного опорожнения кишечника, и/или 0 соответствует отсутствию запоров, а 100 - очень тяжелой степени запоров. Конечно, указанная шкала может варьировать от 0 до любого другого числа, например, от 0 до 10, или от 0 до 50, или от 0 до 300, или от 1 до 10. Три численные величины, которые, например, могут быть получены путем измерения расстояния от отметки до границ линии (которые обозначают либо полное отсутствие ощущение, либо его максимальную выраженность), затем складывают и полученную величину делят на три, чтобы получить средний балл, отражающий функцию кишечника или средний индекс функции кишечника (BFI) или BFI3.

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, на фиг.2 представлен пример циркулярной BFI шкалы, заявленной в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительно, циркулярная BFI шкала, заявленная в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой лист бумаги с нанесенными на него вопросами, которые касаются параметров, ассоциированных с функцией кишечника. Кроме того, такая циркулярная BFI шкала, предпочтительно, включает численную шкалу, нанесенную на внутренний круг, и численную шкалу, нанесенную на внешний круг. Указанные численные шкалы, предпочтительно, коррелируют друг с другом, таким образом, что цифра на одной шкале кратна соответствующей цифре на другой шкале, при этом фактор соответствует количеству оцениваемых параметров. Например, если оцениваются три параметра, цифра на одной шкале соответствует цифре на другой шкале, умноженной или деленной на три. Кроме того, BFI шкала, заявленная в соответствии с настоящим изобретением, имеет иголку или указатель, который закреплен в центре круга и может передвигаться для того, чтобы определить корреляцию соответствующих цифр внутренней и внешней шкал.

Например, на внутренний круг циркулярной шкалы BFI 3 нанесены три вопроса, касающиеся функции кишечника: свободной или затрудненной дефекации, например, в течение последних 7 дней (при этом 0 соответствует отсутствию затруднений при дефекации, а 100 - выраженным затруднениям), ощущения неполного опорожнения кишечника, например, в течение последних 7 дней (при этом 0 соответствует отсутствию ощущения неполного опорожнения кишечника, а 100 - выраженному ощущению неполного опорожнения кишечника), персональной оценки степени запора (при этом 0 соответствует отсутствию запоров, а 100 - очень тяжелой степени запоров). На внутреннем круге шкалы (3) по часовой стрелке нанесены цифры от 0 до 300. На внешнем круге (4) по часовой стрелке нанесены цифры от 0 до 100, которые располагаются на