Глюкуронидированные метаболиты небиволола

Глюкуронидированные метаболиты небиволола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка испрашивает приоритет согласно 35 USC §119 предварительной заявки США 60/648552, поданной 31 января 2005 г., и предварительной заявки США № 60/755755, поданной 3 января 2006 г.

Область техники, к которой относится изобретение

Метаболиты небиволола обладают фармакологическими свойствами, которые могут быть полезными при лечении различных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, которые могут включать гипертензию, атеросклероз и застойную сердечную недостаточность. В частности, небиволол и его основные метаболиты могут оказывать влияние на метаболизм NO, независимо от β₁-селективных взаимодействий, и установлено благоприятное действие метаболитов небиволола на высвобождение эндотелиальной NO при лечении сердечно-сосудистых расстройств. Данное изобретение описывает глюкуронидированные метаболиты небиволола, композиции, содержащие, по меньшей мере, один глюкуронидированный метаболит небиволола, и способы применения таких композиций для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и расстройств.

Уровень техники

Продукция эндотелиальной окиси азота в норме является важной для поддержания функции сосудов. Увеличение высвобождения эндотелиальной NO приводит к снижению сократимости клеток гладкой мускулатуры и уменьшению резистентности сосудов. Однако в условиях гипертензии и гиперлипидемии дисфункция эндотелия приводит к заметному уменьшению высвобождения NO, приводя к 1) повышенному сужению сосудов и спазму сосудов; 2) более высокой инфильтрации моноцитов и LDL; 3) пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов; 4) повышенному окислительному стрессу и 5) повышенной агрегации тромбоцитов. Соединения, способные восстанавливать функцию эндотелия и метаболизм NO, могут иметь пригодность при лечении различных сердечно-сосудистых расстройств, включая заболевание коронарной артерии и сердечную недостаточность.

Сущность изобретения

Глюкуронидированные метаболиты небиволола повышают высвобождение NO из препаратов человеческих эндотелиальных клеток в зависимости от концентрации после разовой и также, возможно, многократной обработки. Данное изобретение относится к глюкуронидированным метаболитам небиволола и композициям, содержащим небиволол, и/или, по меньшей мере, один глюкуронидированный метаболит небиволола, и/или, по меньшей мере, один другой активный препарат в фармацевтически приемлемом носителе. Кроме того, данное изобретение относится к способам лечения и/или профилактики сосудистых заболеваний введением, по меньшей мере, одного глюкуронидированного метаболита небиволола, который способен высвобождать терапевтически эффективное количество окиси азота в место-мишень, пораженное сосудистым заболеванием.

Краткое описание фигур

Фигура 1: влияние небиволола и метаболитов на максимальное высвобождение NO из человеческих эндотелиальных клеток после обработки (обработка 50 мкМ) в остром опыте.

Фигура 2: показывает зависимость концентрация-ответная реакция после обработки метаболитами небиволола в остром опыте.

Фигура 3: сравнение эффекта обработки небивололом и его метаболитами на высвобождение NO из человеческих эндотелиальных клеток (500 нМ) в зависимости от дозы в остром опыте.

Фигура 4: показывает количество высвобожденной NO при оценке после разовой обработки препаратом (1,0 мкМ) HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells, человеческие эндотелиальные клетки пупочной вены), выделенных от белокожих (пустое колонки) и чернокожих американцев-доноров (заштрихованные колонки). Количество высвобожденной NO определяли после разовой обработки препаратом (1,0 мкМ) HUVEC, выделенных от белокожих (пустые колонки) и чернокожих американцев-доноров (заштрихованные колонки). Используемыми в данном опыте соединениями были небиволол, d-небиволол, l-небиволол и четыре стереоселективных глюкуронида метаболитов небиволола. Значения представляют среднее значение ± среднее отклонение (n=5).

Фигура 5: представляет схему синтеза для получения глюкуронидированных метаболитов небиволола.

Подробное описание изобретения

Определения

Для удобства перед дальнейшим описанием настоящего изобретения обобщаются некоторые термины, используемые в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения. Данные определения следует трактовать в свете остального описания, и они понимаются специалистами в данной области. Если не определено иначе, то все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, обычно понимаемое специалистами в данной области.

Термин «метаболит небиволола» включает все возможные диастереоизомеры глюкуронида небиволола.

Существительные в единственном числе используются здесь для обозначения одного или более чем одного (т.е., по меньшей мере, одного) объекта. В качестве примера «элемент» означает один элемент или более чем один элемент.

«Примерно в одно и то же время» означает, что примерно в течение 30 мин введения одного соединения (небиволол) пациенту вводят другое активное соединение(я). Также выражение «примерно в одно и то же время» включает одновременное введение соединений.

Выражение «ингибитор конвертирующего ангиотензин фермента» или «ингибитор АСЕ» в том смысле, в котором оно здесь используется, относится к соединению, которое ингибирует любой фермент из конвертирующего ангиотензина в его любую другую форму. Ингибиторы АСЕ являются эффективными антигипертензивными средствами, которые конкурентно ингибируют конвертирующие ангиотензин ферменты и предупреждают превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Неограничивающие примеры ингибиторов АСЕ включают алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприлат, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл. Другие ингибиторы АСЕ можно установить с использованием стандартных аналитических методов, известных специалистам в данной области.

Выражение «антагонист рецептора ангиотензина II» или «ARB» относится к соединению, которое связывается с рецептором ангиотензина II, но не вызывает каких-либо физиологических изменений, если не присутствует другой лиганд рецептора. ARB представляют собой эффективные антигипертензивные средства, которые обладают очень благоприятной характеристикой в отношении проявления побочных эффектов. Их механизм действия связан с избирательным блокированием сосудорасширяющего медиатора и действием ангиотензина в отношении секреции альдостерона. Неограничивающие примеры ARB включают кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан и валсартан. Другие АRB можно установить с использованием стандартных аналитических методов, известных специалистам в данной области.

Термин «антагонист» является признанным в данной области и относится к соединению, которое связывается с рецептором, но не вызывает каких-либо физиологических изменений, если не присутствует другой лиганд рецептора.

Термин «биодоступный» является признанным в данной области и относится к форме предмета изобретения, которая позволяет ему или части вводимого количества всасываться, включаться или быть иначе физиологически доступным для субъекта или пациента, которому его вводят.

«Чернокожий» относится к человеку африканского происхождения или афро-американцу, но не обязательно ограничивается африканским происхождением (например, выходцы из стран Карибского моря).

«Терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения и/или композиции, которое является эффективным для достижения предназначенной цели.

Выражение «сердечно-сосудистое средство» или «сердечно-сосудистый препарат» относится к лекарственному соединению, который пригоден для лечения или профилактики сердечно-сосудистого заболевания. Неограничивающие примеры подходящих соединений включают (1) диуретики тиазидового ряда (включающие хлортиазид (диурил), хлорталидон, гидрохлортиазид, политиазид (ренез), индапамид (лозол) и метолазон (микрокс, зароксолин)); (2) «петлевые» диуретики (включающие буметанид (бумекс) и фуросемид (лазикс), торсемид (демадекс)); (3) калий-сберегающие диуретики (включающие амилорид (мидамор) и триамтерен (дирений)); (4) блокаторы рецептора альдостерона (включающие эплеренон (инспра) и спиронолактон (альдактон)); (5) бета-блокаторы (включающие атенолол (тенормин), бетаксолол (керлон), бизопролол (зебета), метопролол (лопрессор), метопролол с длительным высвобождением (топрол XL), надолол (коргард), пропранолол (индерал), пропранолол длительного действия (индерал LA) и тимолол (блокадрен)); (6) бета-блокаторы с характерной симпатомиметической активностью (включающие ацебутолол (сектрал), пенбутолол (леватол) и пиндолол); (7) объединенные альфа- и бета-блокаторы (включающие карведилол (корег) и лабеталол (нормодин, трандат)); (8) ингибиторы АСЕ (включающие беназеприл (лотензин), каптоприл (капотен), эналаприл (вазотек), фозиноприл (моноприл), лизиноприл (привинил, зестрил), моэксеприл (униваск), периндоприл (ацеон), хинаприл (аккуприл), рамиприл (алтак) и трандолаприл (мавик)); (9) антагонисты ангиотензина II (кандесартан (атаканд), эпросартан (теветен), ирбесартан (авапро), лосартан (козаар), олмесартан (беникар), (микардис) и валсартан (диован); (10) блокаторы кальциевых каналов, не относящиеся к дигидропиридинам (включающие дилтиазем с длительным высвобождением (кардизем CD, дилакор XR, тиазак), дилтиазем с длительным высвобождением (кардизем LA), верапамил с немедленным высвобождением (калан, изоптин), верапамил длительного действия (калан SR, изоптин SR) и верапамил-Coer (ковера HS, верелан РМ)); (11) дигидропиридины, блокаторы кальциевых каналов (включающие амлодипин (норваск), фелодипин (плендил), израдипин (ДинаСирк CR), никардипин с длительным высвобождением (карден SR), нифедипин длительного действия (адалат СС, прокардиа XL) и низолдипин (сулар)); (12) альфа₁-блокаторы (включающие доксазосин (кардура), празосин (минипресс) и теразосин (хитрин)); (13) альфа₂-агонисты центрального действия и другие препараты центрального действия (включающие клонидин (катапрес), клонидин пластырь (катапрес-TTS), метилдофа (альдомет), резерпин и гуанфацин); (14) сосудорасширяющие препараты прямого действия (включающие гидралазин (апресолин) и миноксидил (лонитен); (15) ACEI и ССВ (включающие амлодипин/беназеприл гидрохлорид, эналаприл малеат/фелодипин и трандолаприл/верапамил); (16) ACEI и диуретики (включающие беназеприл/гидрохлортиазид, каптоприл/гидрохлортиазид, эналаприл малеат/гидрохлортиазид, лизиноприл/гидрохлортиазид, моэксиприл HCl/гидрохлортиазид и хинаприл/гидрохлортиазид; (17) ARB и диуретики (включающие кандесартан цилексетил/гидрохлортиазид, эпросартан мезилат/гидрохлортиазид, ирбесартан/гидрохлортиазид, лосартан калиевая соль/гидрохлортиазид, телмисартан/гидрохлортиазид, валсартан/гидрохлортиазид; (18) бета-блокаторы и диуретики (включающие атенолол/хлорталидон, бизопролол фумарат/гидрохлортиазид, метопролол тартрат/гидрохлортиазид, надолол/бендрофлутиазид и тимолол малеат/гидрохлортиазид)); (19) препараты центрального действия и диуретик (включающие метилдофа/гидрохлортиазид, резерпин/хлортиазид и резерпин/гидрохлортиазид); (20) диуретик и диуретик (амилорид HCl/гидрохлортиазид, спиронолактон/гидрохлортиазид и триамтерен/гидрохлортиазид).

Сердечно-сосудистое заболевание или расстройство относится к любому сердечно-сосудистому заболеванию или расстройству, известному в данной области, включая, но не ограничиваясь этим, где сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, состоящей из застойной сердечной недостаточности, гипертензии, легочной гипертензии, инфаркта миокарда и мозга, атеросклероза, атерогенеза, тромбоза, ишемического заболевания сердца, рестеноза после ангиопластики, заболеваний коронарной артерии, почечной недостаточности, стабильной, нестабильной и вариантной (принцметала) стенокардии, сердечного отека, почечной недостаточности, нефротического отека, печеночного отека, инсульта, проходящих приступов ишемии, цереброваскулярных эпизодов, рестеноза, контроля кровяного давления при гипертензии, адгезии тромбоцитов, агрегации тромбоцитов, пролиферации клеток гладкой мускулатуры, отека легких и сосудистых осложнений, связанных с применением лечебных устройств.

Термин «комбинация» относится к двум или более различным активным препаратам, которые вводят примерно в одно и то же время (например, когда активные препараты находятся в одной фармацевтической форме) или в различное время (например, один препарат вводят субъекту перед другим).

Термины «лекарственное средство», «фармацевтически активный агент», «биологически активный агент», «терапевтическое средство» и «активный агент» можно использовать взаимозаменяемо, и они относятся к соединению, такому как химическое соединение или комплекс, которое обладает оцениваемым полезным физиологическим действием на организм, таким как терапевтическое действие при лечении заболевания или расстройства, при введении в терапевтически эффективном количестве. Кроме того, когда используются данные термины или когда конкретное активное вещество конкретно указывается названием или группой, то следует понимать, что такое указание предназначается для включения самого активного вещества, а также его фармацевтически пригодных, фармакологически активных производных или соединений, близких к нему, включая, без ограничения соли, фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, пролекарства, активные метаболиты, изомеры, фрагменты, аналоги, сольваты, гидраты, радиоактивные изотопы и т.д.

Выражение «эффективное количество» относится к количеству соединения, которое воспроизводит некое желаемое местное или системное действие при благоразумном соотношении полезное действие/риск, применимом к любому лечению. Эффективное количество такого соединения будет варьировать в зависимости от субъекта и стадии заболевания, которое подвергается лечению, массы и возраста субъекта, тяжести заболевания, пути введения и тому подобное, что может легко определить специалист в данной области.

«Нарушение функции эндотелия» относится к нарушенной способности в любом физиологическом процессе, выполняемом эндотелием, в частности, продукции окиси азота, независимо от причины. Это можно оценить, например, инвазивными методами, например, такими как оценка реактивности коронарной артерии на воздействие ацетилхолина или метахолина, и тому подобное или неинвазивными методами, например, такими как определение потока крови, дилатации плечевой артерии при использовании манжетной окклюзии плеча или ниже локтя, ультрасонография плечевой артерии, получение изображения, определение биологических маркеров в крови, таких как асимметричный диметиларгинин (ADMA) и тому подобное. Для последнего анализа зависимая от эндотелия, опосредуемая потоком дилатация будет ниже у пациентов с нарушением функции эндотелия.

Выражение «эндотелиальная синтаза окиси азота» или «NOS» относится к ферментам, принимающим участие в продукции окиси азота.

Выражение «композиция на основе небиволола» относится к композиции, содержащей небиволол, и эти два термина используются взаимозаменяемо. Небиволол представляет собой смесь d- и l-изомеров α, α'-[иминобисметилен]бис[6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанола]. Композиция может включать, по меньшей мере, одно другое сердечно-сосудистое средство или, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или оба.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» является признанным в данной области и относится к относительно нетоксичным, аддитивным солям неорганической и органической кислоты соединениям, включая, например, таковые входящие в состав композиций по настоящему изобретению.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» является признанным в данной области и относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель или инкапсулирующее вещество, принимающим участие в доставке или транспорте любой композиции по изобретению или ее компонента из органа или части организма в другой орган или часть организма. Каждый носитель должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с композицией по изобретению ее компонентами и не токсичным для пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых наполнителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахараза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) наполнители, такие как какао-масло и воска для суппозиториев; (9) масла, такие как кокосовое масло, масло семян хлопчатника, саффлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) не пирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) жидкости для в/в введения, включая, но не ограничиваясь раствором Рингера, 5% декстрозой в воде и полунормальным солевым раствором; (19) этиловый спирт; (20) растворы фосфатного буфера и (21) другие, не токсичные, совместимые соединения, используемые в фармацевтических композициях.

«Пациент» относится к животным, предпочтительно к млекопитающим, наиболее предпочтительно к людям, и включает самцов и самок.

«Качество жизни» относится к одной или более способностей человека ходить, подниматься по ступенькам, выполнять задания, работать по дому, участвовать в развлечениях и/или не нуждаться в отдыхе в течение дня и/или не иметь проблем со сном или с поверхностным дыханием.

Термин «профилактическое» или «терапевтическое» лечение является признанным в данной области и относится к введению хозяину одной или более композиций по изобретению. Если ее вводят до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), то тогда лечение является профилактическим, т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния. Если ее вводят после проявления нежелательного состояния, то лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для снижения, ослабления или поддержания имеющегося нежелательного состояния или его побочных эффектов).

Термин «взаимосвязь структуры-активности» или «(SAR)» является признанным в данной области и относится к пути, на котором изменение структуры молекулы лекарственного препарата или другого соединения приводит к изменению его взаимодействия с рецептором, ферментом, нуклеиновой кислотой или другой мишенью и тому подобное.

Следует понимать, что «замещение» или «замещенный» имеет неопределенное значение при условии, что такое замещение согласуется с возможной валентностью замещенного атома и заместителя и что замещение приводит к образованию стабильного соединения, например, которое не подвергается спонтанной трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминация или другая реакция.

Термин «замещенный» также включает все возможные заместители органических соединений. В широком аспекте возможные заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Показательные заместители включают, например, описанные здесь выше. Возможными заместителями могут быть один или более, и они могут быть одинаковыми или различными для соответствующих органических соединений. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как атом азота, могут иметь водородные заместители и/или любые возможные заместители органических соединений, описанные здесь, которые согласуются с валентностями гетероатомов. Данное изобретение никоим образом не ограничивается возможными заместителями органических соединений.

Термин «синтетический» является признанным в данной области и относится к воспроизведению в условиях in vitro химического или ферментативного синтеза.

Выражение «терапевтическое действие» является признанным в данной области и относится к местному или системному действию у животных, в частности у млекопитающих и конкретнее у людей, вызванному фармакологически активным соединением. Таким образом, термин относится к любому соединению, предназначенному для применения при диагностике, вылечивании, ослаблении, лечении или профилактике заболевания или при усилении желаемого физического или умственного развития и/или состояний у животного или человека. Выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество такого соединения, которое воспроизводит желаемое местное или системное действие при благоразумном соотношении полезный эффект/риск, применимом к любому лечению. Терапевтически эффективное количество такого соединения будет варьировать в зависимости от субъекта и болезненного состояния, которое подвергается лечению, массы и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, пути введения и тому подобное, что может легко определить специалист в данной области.

Выражение «лечение» является признанным в данной области и относится к вылечиванию, а также ослаблению, по меньшей мере, одного симптома любого состояния или заболевания.

Исходное соединение небиволол и его глюкуронидированные метаболиты могут быть синтезированы специалистом в данной области с использованием способов, описанных, например, в патентах США № 4654362, 5759580, 6075046, 6545040 и в ЕР 0145067, ЕР 0334429 и WO 95/22325 и WO 96/19987; Van Lommen et al., J. Pharm. Belg., 45(6): 355-360 (1990); Chandrasekhar S. et al., Tetrahedron, 56(34): 6339-6344 (2000) и Kendrick et al., J. Chromatogram. A., 729: 341-354 (1996); раскрытие каждого из этих источников в полном объеме включено здесь для сведения.

Глюкуронидированные метаболиты также можно получить синтетическими способами, представленными на фигуре 5. Реакции проводят в растворителях, подходящих для реагентов, и используемые вещества являются подходящими для проводимых преобразований. Специалисты в области органического синтеза, очевидно, понимают, что функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны соответствовать предполагаемым химическим преобразованиям. В некоторых случаях специалист будет принимать решение о порядке стадий синтеза, необходимых защитных группах и условиях снятия защиты. Заместители в исходных веществах могут быть не совместимы с некоторыми реакционными условиями, необходимыми в некоторых описанных способах, но специалисты в данной области легко определят альтернативные способы и заместители, совместимые с реакционными условиями. В данной области известно использование серу- и кислородсодержащих защитных групп для защиты тиольных и спиртовых групп от нежелательных реакций во время синтеза и известно много таких защитных групп, например, T.H.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1999), этот источник в полном объеме включен здесь для сведения.

Глюкуронидированные метаболиты обладают основными свойствами, и, следовательно, их можно превратить в их терапевтически активные, нетоксичные аддитивные соли кислоты обработкой соответствующими кислотами, например, такими как неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, соляная, бромистоводородная и тому подобное, и серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, например, такие как уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, этандикислота, пропандикислота, бутандикислота, (Z)-2-бутендикислота, (Е)-2-бутендикислота, 2-оксибутандикислота, 2,3-диоксибутандикислота, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-оксибензойная, 4-амино-2-оксибензойная и подобные кислоты. В противоположность соль можно превратить обработкой щелочью в свободное основание.

Глюконидированные метаболиты небиволола

Глюконидирование представляет собой путь, который используется организмом для того, чтобы сделать ксенобиотики более гидрофильными и легче выделяемыми из организма. Как правило, глюконидирование используется в организме в качестве стадии детоксикации. Имеется только несколько случаев, когда в результате глюконидирования образуются фармакологически более активные соединения. Такие примеры включают глюконидирование эзетимиба, морфина и ретиноидов. Глюкурониды небиволола попадают в число таких редких случаев, когда в результате глюконидирования не образуется неактивное или токсичное вещество. Глюкурониды небиволола по настоящему изобретению способны высвобождать NO из эндотелиальных клеток пупочной вены человека. На фигурах 1-3 представлена концентрация глюкуронида небиволола против количества высвобожденной окиси азота. Также полагают, что глюконидированные метаболиты небиволола функционируют в качестве антиоксидантов и предупреждают перокисление липидов. Поскольку данные соединения обладают способностью повышать концентрации эндотелиальной окиси азота, то они могут оказывать положительное действие для особых групп населения, таких как диабетики, заядлые курильщики, афро-американцы и люди, страдающие ожирением.

Глюконидированные метаболиты небиволола могут использоваться для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с нарушением функции эндотелия. Данные нарушения включают, но не ограничиваются гипертензией, заболеванием коронарной артерии, застойной сердечной недостаточностью и атеросклерозом. Глюконидированные метаболиты небиволола можно использовать в виде монотерапии для лечения или профилактики указанных выше расстройств или в комбинации с другими подходящими фармацевтическими средствами в одной лекарственной форме/продукте или вводить последовательно в виде разных лекарственных форм/продуктов в целях адекватного лечения/профилактики указанных выше расстройств.

Исходное соединение небиволол и его метаболиты можно глюкуронидировать по одному или более положениям, таким как атомы кислорода (посредством гидроксильной конденсации).

Глюконидированные метаболиты небиволола по данному изобретению находятся в виде четырех различных диастереоизомеров. Очевидно, понятно, что изобретение предусматривает и включает в его объем чистые диастереоизомеры и их смеси. Структуры метаболитов представляют следующее:

Название метаболита	Структура
G-UDa (d-небиволол-11-О-β-D-глюкуронид)
G-UDb (l-небиволол-11-О-β-D-глюкуронид)
G-UDc (d-небиволол-11'-О-β-D-глюкуронид)
G-UDd (l-небиволол-11'-О-β-D-глюкуронид)

Композиции, содержащие небиволол

Частично настоящее изобретение относится к композициям, содержащим метаболит небиволола и, по меньшей мере, один другой активный агент, например, сердечно-сосудистое средство. Количество каждого сердечно-сосудистого средства, присутствующего в композициях, может варьировать в зависимости от ряда переменных, таких как возраст, масса, пол и связанные со здоровьем факторы. В основном, доза сердечно-сосудистых средств будет, как правило, находиться в пределах примерно от 0,01 нг до примерно 10 г на кг массы тела, конкретнее в пределах примерно от 1 нг до 0,1 г на кг и еще конкретнее в пределах примерно от 100 нг до примерно 10 мг на кг. В другом варианте осуществления количество небиволола в композициях по настоящему изобретению может составлять примерно от 0,125 мг до примерно 40 мг. В том случае, когда сердечно-сосудистым средством является ингибитор АСЕ, то количество ингибитора АСЕ может составлять примерно от 0,5 мг до примерно 80 мг. Когда другое сердечно-сосудистое средство является ARB, то количество ARB может находиться в пределах примерно от 1 мг до примерно 1200 мг. Количество другого сердечно-сосудистого средства будет частично зависеть от конкретного используемого сердечно-сосудистого средства.

В дополнение к ингибиторам АСЕ и ARB дополнительные сердечно-сосудистые средства включают, но не ограничиваются этим, адренергические блокаторы, адренергические агонисты, средства для лечения феохромоцитомы, средства против стенокардии, противоаритмические агенты, средства с антитромбоцитарным действием, антикоагулянты, антигипертензивные средства, антилипемические агенты, средства против диабета, противовоспалительные агенты, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы СОХ-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты рецептора эндотелина, ингибиторы HMG-Co-A-редуктазы, инотропные агенты, ингибиторы ренина, сосудорасширяющие агенты, сосудосуживающие агенты, перекрестные расщепители AGE (сильные перекрестные расщепители конечных продуктов глизилирования, такие как алагебрий, смотри патент США № 6458819) и ингибиторы образования AGE (сильные ингибиторы образования конечных продуктов гликозилирования, такие как пимагедин). Примерами сердечно-сосудистых средств, попадающих в данные общие категории, является следующее.

«Конвертирующие ангиотензин I ферменты (АСЕ) и антагонисты рецептора ангиотензина II (ARB)»

«Антагонисты рецептора ангиотензина II» (ARB) представляют соединения, которые оказывают отрицательное влияние на активность ангиотензина II посредством связывания с рецепторами ангиотензина II и мешая проявлению их активности. Ангиотензин I и ангиотензин II синтезируются на ферментативном пути ренин-ангиотензин. Синтез инициируется, когда фермент ренин воздействует на ангиотензиноген, псевдоглобулин в плазме крови, с образованием декапептида ангиотензина I. Ангиотензин I превращается при участии конвертирующего ангиотензин фермента (АСЕ) в ангиотензин II (ангиотензин-[1-8]октапептид). Последний представляет активное сосудорасширяющее соединение, которое рассматривается в качестве причины нескольких форм гипертензии у различных видов млекопитающих, например, у людей.

Антагонисты рецептора ангиотензина II (ARB) хорошо известны и включают пептидные соединения и соединения, не относящиеся к пептидам. Большинство антагонистов рецептора ангиотензина II являются незначительно модифицированными представителями той же группы, у которых агонистическая активность ослаблена замещением фенилаланина в положении 8 на некую другую аминокислоту; стабильность можно повысить другими замещениями, которые замедляют деградацию в условиях in vivo.

Примеры антагонистов рецептора ангиотензина II включают: телмисартан; олмесартан; пептидные соединения (например, саралазин и близкие аналоги); N-замещенный имидазол-2-он (патент США № 5087634); производные имидазола ацетата, включающие 2-N-бутил-4-хлор-1-(2-хлорбензил)имидазол-5-уксусную кислоту (смотри Long et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247(1), 1-7(1988)); 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновую кислоту и производные (патент США № 4816463); аналоги N2-тетразол бета-глюкуронида (патент США № 5085992); замещенные пирролы, пиразолы и триазолы (патент США № 5081127); фенол и гетероциклические производные, такие как 1,3-имидазолы (патент США № 5073566); имидазо-конденсированные 7-членные гетероциклы (патент США № 5064825); пептиды (например, патент США № 4772684); антитела к ангиотензину II (например, патент США № 4302386) и производные аралкилимидазола, такие как бифенилметил-замещенные имидазолы (например, ЕР 253310, январь 20, 1988 г.); ES8891 (N-морфолиноацетил-(1-нафтил)-L-аланил-(4-тиазолил)-L-аланил-(35,45)-4-амино-3-гидрокси-5-циклогексапентаноил-N-гексиламид, Sankyo Company, Ltd., Tokyo, Japan); SKF108566 (Е-альфа-2-[2-бутил-1-(карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил[метилан]-2-тиофенпропановую кислоту, Smith Kline Beecham Pharmaceuticals, Pa); лосартан (DUP753/MK954, DuPont Merck Pharmaceuticals Company); ремикирин (RO42-5892, F.Hoffman LaRoche AG); агонисты А, подгруппы 2 (Marion Merrill Dow) и некоторые, не относящиеся к пептидам гетероциклы (G.D.Searle and Company). Другие, неограничивающие примеры ARB включают кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан и валсартан. Другие ARB можно идентифицировать с использованием стандартных аналитических методов, известных специалистам в данной области.

«Конвертирующий ангиотензин фермент» (АСЕ) представляет фермент, который катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Ингибиторы АСЕ включает аминокислоты и их производные, пептиды, включая ди- и трипептиды и антитела против АСЕ, которые нарушают систему ренин-ангиотензин посредством ингибирования активности АСЕ, тем самым снижая или элиминируя образование сосудорасширяющего медиатора ангиотензина II. Ингибиторы АСЕ применяли в медицине для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и почечного заболевания. Группы соединений, известных как пригодные в качестве ингибиторов АСЕ, включают ацилмеркапто- и меркаптоалканоилпролины, такие как каптоприл (патент США № 4105776) и зофеноприл (патент США № 4316906), карбоксиалкиловые дипептиды, такие как эналаприл (патент США № 4374829), лизиноприл (патент США № 4374829), кванаприл (патент США № 4344949), рамиприл (патент США № 4587258) и периндоприл (патент США № 4508729), миметики карбоксиалкиловых дипептидов, такие как цилазаприл (патент США № 4512924) и беназеприл (патент США № 4410520), фосфинилалканоилпролины, такие как фозиноприл (патент США № 4337201) и трандолаприл. Другие, неограничивающие примеры ингибиторов АСЕ включают, но не ограничиваются этим, алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл.

Другие группы совместно вводимых препаратов соединений включают следующее.

Адренергические блокаторы

Неограничивающие примеры адренергических блокаторов, α- и β-адренергических блокаторов, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают блокаторы бета-адренергических рецепторов, но не ограничиваются этим, атенолол, ацебутолол, алпренолол, бефунолол, бетаксолол, бунитролол, картеолол, целипролол, гедроксалол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метилпранол, метиндол, метопролол, метризоранолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, практолол, соталолнадолол, типренолол, толамолол, тимолол, бупранолол, пенбутолол, тримепранол, йохимбин, 2-(3-(1,1-диметилэтил)амино-2-гидроксипропокси)-3-пиридинкарбонитрил HCl, 1-бутиламино-3-(2,5-дихлорфенокси)-2-пропанол, 1-изопропиламино-3-(4-(2-циклопропилметоксиэтил)фенокси)-2-пропанол, 3-изопропиламино-1-(7-метилиндан-4-илокси)-2-бутанол, 2-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропилтио)-4-(5-карбамоил-2-тиенил)тиазол, 7-(2-гидрокси-3-трет-бутиламинопропокси)фталид. Указанные выше препараты можно применять в виде смесей изомеров или в их соответствующей левовращающей или правовращающей форме.

Адренергические агонисты

Неограничивающие примеры адренергических агонистов, α- и β-адренергических агонистов, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают адрафинил, адреналон, албутерол, амидефрин, апраклонидин, битолтерол, будралазин, карбутерол, кленбутерол, клонидин, клорпреналин, клонидин, циклопентамин, денопамин, детомидин, диметофрин, диоксэтедрин, дипивефрин, допексамин, эфедрин, эпинефрин, этафедрин, этилнорепинефрин, фенотерол, феноксазолин, формотерол, гванабенз, гванфацин, гексопреналин, гидроксиамфетамин, ибопамин, инданазолин, изоэтарин, изометептен, изопротеренол, мабутерол, мефентермин, метапротеренол, метараминол, метизолин, метоксамин, метилгексанамин, метоксифенамин, мидодрин, модафинил, моксонидин, нафазолин, норепинефрин норфенефрин, октодрин, октопамин, оксифедрин, оксиметазолин, фенилэфрин гидрохлорид, фенилпропаноламин гидрохлорид, фенилпропилметиламин, фо