Фармацевтическая композиция на основе циклоферона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях

Фармацевтическая композиция на основе циклоферона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим композициям, обладающим иммуно-модулирующим, противовирусным и антибактериальным действием, местного (локального) и наружного применения, которые могут использоваться в медицине для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях.

Иммуномодуляторы (иммунокорректоры) - это лекарственные препараты, восстанавливающие при применении в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту) (Иммуномодуляторы. www.yromed.ru/immunomod.htm). Иммуномодулирующие средства представляют собой препараты, активирующие клеточный и гуморальный иммунитет, фагоцитарную функцию макрофагов, синтез интерферонов, а также повышающие неспецифическую резистентность организма.

В настоящей заявке под обобщающим термином иммуномодуляторы понимаются индукторы интерферонов и иммуностимуляторы.

Индукторы интерферонов напрямую обеспечивают продукции эндогенных интерферонов, воздействуя на иммунокомпетентные клетки организма.

Иммуностимуляторы стимулируют иммунные реакции организма, прямо не влияя на увеличение продукции интерферонов иммунокомпетентными клетками организма.

Интерфероны защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями и простейшими, ингибируют рост злокачественных клеток, потенцируют лимфотоксины. Действие интерферонов осуществляется через систему клеточного синтеза нуклеиновых кислот с помощью ряда ферментов и ингибиторов, приводящих к деградации чужеродной генетической информации. Интерфероны стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллерных клеток, экспрессию антигенов. С другой стороны, они могут угнетать образование антител, развитие анафилактического шока, воспаления, гиперчувствительности замедленного типа, что делает интерфероны истинными иммуномодуляторами, а систему интерферона -важнейшей в регуляции клеточного гомеостаза (//med.rehaexpo.ru/2005/participants/ direct/production_4073.stm).

Известны таблетки для рассасывания, содержащие в своем составе рекомбинантные или природные человеческие интерефероны и индукторы интерферонов из ряда: ридостин, ларифан, полудан, циклоферон, амиксин (тилорон), неовир, кагоцел в количестве от 1/5 до 1/20 его разовой терапевтической дозы (патент RU 2277932, А61К 38/21, 2006.06.20).

Для циклоферона это может быть от 0,0075 до 0,03 г при терапевтической дозе 0,15 г. Надлингвальное действие предлагаемых таблеток обеспечивает полноценное распределение в различных участках слизистой полости рта как низкой, так и высокой дозы активных веществ, обеспечивая их быстрое всасывание в кровь через слизистую рта. При этом совместное применение рекомбинантных человеческих генно-инженерных интерферонов и индуктора интерферона в одной композиции обеспечивает эффект супериндукции (прайминга).

Недостатки известного решения следующие. Применение таблеток для рассасывания не всегда возможно, например, при нарушении процессов всасывания, при бессознательном состоянии пациента, тошноте, рвоте (например, при мигрени или после приема цитостатиков или облучении) и др. Известная композиция имеет ограниченное действие из-за участия в иммунном ответе только тех звеньев иммунной системы, которые отвечают на воздействие индукторов интерферона, в том числе, рекомбинантных или природных интерферонов. Применение в данной композиции рекомбинантных или природных интерферонов могут вызвать аллергические и пирогенные реакции у пациента.

Известны вагинальные суппозитории, содержащие в своем составе рекомбинантные или природные интерфероны и индуктор интерферона из ряда: полудан, амиксин, циклоферон, неовир, ридостин, ларифан, а также следующие препараты из ряда: дибазол, папаверин, кофеин, дипиридамол, у которых показано наличие интерферон-индуцирующей и противовирусной активности (патент RU 2147873, А61К 0/02, 2000.04.27). В качестве рекомбинантного интерферона в известном решении выбран реаферон-рекомбинантный интерферон альфа-2а.

В данном патенте показано, что применение рекомбинантного интерферона в одной композиции с индуктором интерферона - полуданом дает синергический эффект - эффект супериндукции (прайминга) эндогенных интерферонов, в том числе, эндогенного β-интерферона, который обладает более выраженным локальным противовирусным действием.

Таким образом, местное профилактическое применение индуктора интерферона в сочетании с рекомбинантными или природными интерферонами в виде вагинальных суппозиториев создает локальный неспецифический интерфероновый барьер, препятствующий репликации различных вирусов. Причем использование вагинальных суппозиториев не исключает и системного воздействия смеси индуцированных интерферонов и цитокинов, что создает дополнительное преимущество их противовирусного и иммуномодулирующего воздействия на организм в целом.

Недостатками данного решения является следующее. Вагинальные суппозитории предназначены для лечения женщин, что ограничивает область их применения. Резорбтивное действие данного препарата меньше в сравнении с инъекционным или ректальным применением из-за места его применения, а также липофильной основы, плохо проводящей активные вещества через слизистую оболочку в системный кровоток.

Кроме того, данная композиция имеет ограниченное действие из-за участия в иммунном ответе только тех звеньев иммунной системы, которые отвечают на воздействие индукторов интерферона, в том числе, рекомбинантных или природных интерферонов. Применение в данной композиции рекомбинантных или природных интерферонов могут вызвать аллергические и пирогенные реакции у пациента.

Известен низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона - меглумина акридонацетат (торговое название - циклоферон) (патент RU2036198, С07Н 5/06, 1995.05.27). Меглумина акридонацетат получают смешиванием акридонуксусной кислоты с N-метилглюкамином. По химическому строению акридонуксусная кислота представляет собой плоскую трициклическую гетероароматическую систему с N-карбоксиметильным заместителем.

В данном соединении одновременно сочетаются высокая липофильность, обусловленная плоским гетероароматическим кольцом, и гидрофильность за счет кольцевой кетогруппы и бокового остатка уксусной кислоты у атома азота. Такое химическое строение акридонуксусной кислоты обеспечивает наличие у нее высокой биологической активности, обусловленной как легким проникновением в органы и ткани организма, так и возможным влиянием на рецепторный аппарат клетки и влиянием на метаболические реакции в организме.

Введение акридонуксусной кислоты в дозах 100-800 мг/кг приводит к образованию высоких титров интерферона с активностью до 400000 МЕ/мл с максимумом индукции через 2-3 часа после введения, которые определяются в течение 24 часов после введения в большинстве органов и тканей.

N-метилглюкамин - соединение, используемое для солюбилизации и стабилизации различных биологических соединений, производное линейного полиспирта (Д-сорбита). Это химически стабильное гигроскопическое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде и большинстве органических растворителей. В ряде случаев N-метилглюкамин усиливает терапевтический эффект лекарственных средств, например, болеутоляющих, успокаивающих, снотворных препаратов и мышечных релаксантов, оказывает антиагрегатное действие, обусловленное нормализацией кальциевого обмена в тромбоцитах. Он также селективно влияет на калий/натриевый насос и высвобождение внутриклеточного кальция (Акридонуксусная кислота - активный компонент препаратов с N-метилглюкамином, www.ama.dp.ua/Info/Lidraru/CvcloSrPed/p2.asp).

Основными клетками-мишенями циклоферона являются Т- и В-лимфоциты. Он стимулирует продукцию α-, β-, и γ-интерферонов (до 60-80 ЕД/мл и выше) лейкоцитами, макрофагами, эпителиальными клетками, а также тканями селезенки, печени, легких, мозга, проникает в цитоплазму и ядерные структуры, активирует синтез «раннего» эндогенного α-интерферона, активирует стволовые клетки костного мозга, стимулирует образование гранулоцитов. (Инструкция по применению 12,5% раствора циклоферона.www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a86ba80ba84 ba86b).

Циклоферон обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, противовирусным, противоопухолевым и антипролиферативным действием. Возможный механизм антивирусного действия циклоферона объясняют интенсивной индукцией дефект-интерферирующих частиц (ДИ-частиц) дополнительно к ИФН-индуцирующему (ИФН-интерферон), цитокин-регулирующему, противовирусному действию препарата.

Противовирусное, противоопухолевое и антипролиферативное действие циклоферона связано не только с эффектами индуцируемых под его действием эндогенных интерферонов, но и с дозазависимым специфическим ингибированием ключевого внутриклеточного фермента цикло-АМФ-фосфодиэстеразы, что приводит к снижению содержания в клетке универсального мессенжера цикло - АМФ и, соответственно, повышает чувствительность клеток к антигенному и митогенному действию.

Помимо эффектов, связанных с индукцией интерферона, возможно «непосредственное» действие циклоферона, опосредованное через ингибирование функций ключевых ферментов дыхательной цепи митохондрий клетки - убихинонов либо ингибирование связывания АТФ с митохондриальным АДФ/АТФ-зависимым транспортным белком, путем специфического ковалентного присоединения акридонуксусной кислоты по пептидной связи лизин-цистеин (циклоферон - как индуктор метаболического действия).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), например, такие как индометацин, капрофен - индуцируют высокий уровень интерферона под действием циклоферона. («Сравнительная профилактическая и фармакоэкономическая эффективность противовирусных препаратов при острых респираторных заболеваниях», под ред. М.Г. Романцева и др. www.ama.dp.ua/Info/Library/CycloSrFarmEffect/ Cyclo.pdf).

При однократном подкожном введении 200 мг/кг циклоферона мышам в 1-й час титры интерферона составляли 80 МЕ/мл, 2-й час - 160000 МЕ/мл; 4-й час - 640800 МЕ/мл; 18-й час - 640 МЕ/мл; 24-й час - 320 МЕ/мл; 48-й час - 10 МЕ/мл. Циклоферон активен по отношению к спелноцитам, лимфоцитам периферической крови, В-лимфоцитам мышей. В лимфоцитарной культуре периферической крови человека титры интерферона через 24 часа составляют 1280 Ед/мл; через 48 часов - 40 Ед/мл; через 72 часа - 80 Ед/мл; через 96 часов - менее 10 Ед/мл (Патент RU 2036198, С07Н 5/06, 1995.05.27).

Циклоферон активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров, стимулирует фагоцитоз и экспрессию антигенов. Преодолевает гематоэнцефалический барьер. Длительное применение циклоферона в дозах менее 10^-2 мг на 1 мл (до 10^-29 мг на 1 мл) в виде раствора повышает чувствительность опухолевых клеток почти в 2 раза к влиянию естественных киллеров, не оказывая отрицательного влияния на организм (патент RU 2281097, А61К 31/4375, 2006.08.10). Иммуномодулирующий эффект циклоферона выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза. Препарат имеет низкую токсичность. У него отсутствуют мутагенные, тератогенные, эмбриотоксические и канцерогенные эффекты.

Циклоферон совместим со всеми лекарственными средствами, в том числе, антибиотиками, витаминами, химиопрепаратами, иммуномодуляторами, интерферонами (Описание препарата www.regmed.ru/Instr Show2.asp?InstrLinkNx=a72ba78ba75ba74b).

Циклоферон выпускается в виде таблеток, содержащих в одной таблетке 0,15 г акридонуксусной кислоты и 0,146 г N-метилглюкамина (Описание препарата, www.regmed.ru/ InstrShow2. asp?InstrLinkNx=a83ba87ba88ba75b).

Он применяется также в виде 12,5% водного раствора для внутримышечного и внутривенного введения (Описание препарата, www. biomedservis.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm), содержащего 0,125 г акридонуксусной кислоты и 0,0963 г N-метилглюкамина в 1 мл раствора.

Пероральное применение циклоферона в виде таблеток не всегда возможно при нарушении проходимости пищевода, некоторых заболеваниях желудочно-кишечного тракта, печени, нарушении процессов глотания, всасывания, при бессознательном состоянии пациента, плохой переносимости таблетированных форм препаратов, тошноте, рвоте (например, при мигрени или после приема цитостатиков или облучении).

Инъекционная форма циклоферона вызывает неприятные болевые ощущения в месте введения препарата.

Наиболее близким к предлагаемому решению является жидкая мазь в виде 5% линимента циклоферона, содержащая 0,05 г акридоновой кислоты, 0,0385 г N-метилглюкамина в 1 г мази, а также содержащая дополнительно целевую добавку в виде 0,1% антисептика катапола и 1,2-пропиленгликоля в качестве основы до 100% (ЦИКЛОФЕРОН® http://www.e-apteka.ru/doc/Vidal_docs/dmg_info_24196.asp).

Установлено высокое антибактериальное и антихламидийное действие препарата в виде линимента за счет активации системы иммунитета, а также противовоспалительное и антипролиферативное действие препарата. Иммуномодулирующий эффект циклоферона в виде линимента выражается в коррекции местного иммунитета при иммунодефицитных состояниях различного происхождения и аутоиммунных заболеваний. Основными клетками-продуцентами интерферона после введения препарата в виде линимента являются лимфоидные элементы слизистой оболочки: макрофаги. Т- и В-лимфоциты, а также эпителиальные клетки (bttp://www.biomedservice.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm).

Недостатком препарата циклоферона в виде жидкой мази является ее плохая фиксация на поверхности раны в случае наружного применения. Еще одним недостатком данного препарата является то, что иммунный ответ на действие циклоферона наблюдается не более чем у 40% пациентов (www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifikl polioxidoniy2905.htm). Кроме того, данный препарат имеет ограниченное действие из-за участия в иммунном ответе только тех звеньев иммунной системы, которые отвечают на воздействие циклоферона.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтической композиции с циклофероном, обладающей иммуномодулирующим, противовирусным и антибактериальным действием, местного (локального) и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях.

Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: расширение области применения фармацевтической композиции, содержащей циклоферон, повышение эффективности действия препаратов на основе предлагаемой фармацевтической композиции, удобство применения, усиление мотивации больного к лечению.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция местного (локального) и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях, содержащая циклоферон и основу, которая представляет собой консистентно-образующее вещество или смесь таких веществ, при этом фармацевтическая композиция выполнена в виде суспензии, эмульсии, крема, геля, не жидкой мази, или в виде суппозиториев или капсул для ректального или вагинального применения при следующем соотношении компонентов (мас.%):

циклоферон	0,00001-25,0
основа	остальное,

причем основа может быть гидрофильной, липофильной или дифильной.

Предлагаемая композиция обладает иммуномодулирующим, противовирусным и антибактериальным действием и не содержит целевых добавок.

Кроме того, для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция местного (локального) и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях, содержащая циклоферон, целевая добавку и основу, при этом целевой добавкой является, по крайней мере, одно вещество, выбранное из ряда: иммуномодулятор, вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, антимикотик, стимулятор репаративных процессов, анестетик, антиоксидант, биогенные элементы, анальгетик, витамин, консервант, стабилизатор, неионогенный детергент, солюбилизатор, или их физиологически приемлемые смеси при следующем соотношении компонентов (мас.%):

циклоферон	0,00001-25,00;
вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий	0,01-25,00
антимикотик	0,50-3,00
анестетик	0,50-4,00
стимулятор репаративных процессов	0,50-4,00
антиоксидант	0,001-1,00
биогенный элемент	0,000001-5,50
иммуномодулятор	0,000005-25,00
анальгетик	0,10-30,00
витамины	0,30-5,00
консервант	0,05-5,00
стабилизатор	0,001-2,00
неионогенный детергент	0,001-0,10
солюбилизатор	0,001-2,00
основа	остальное

Эта фармацевтическая композиция обладает иммуномодулирующим, противовирусным и антибактериальным действием.

В качестве иммуномодулятора композиция содержит вещества, выбранные из ряда: тилорон, трекрезан, полиоксидоний, глутоксим, галавит, имунофан, рекомбинантные α, β-, и γ-интерфероны или их природные аналоги, рекомбинантный интерлейкин-1b, рекомбинантный интерлейкин-2, миелопид, лизоцим.

Анальгетики выбирают из ряда: диклофенак, индометацин, трамадол.

В качестве витамина в составе композиции используют витамин, усиливающий активность индуцированного интерферона: аскорбиновую кислоту или токоферола ацетат, или их смесь.

В качестве консерванта она содержит вещества, выбранные из ряда: нипагин, нипазол, или их смесь. При этом предпочтительно соотношение компонентов в смеси - 1:3.

В качестве вещества, обладающего антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, предлагаемая фармацевтическая композиция содержит вещества, выбранные из группы: антибиотик, лизоамидаза, трилон Б, мираместин, причем в качестве антибиотика она содержит вещества, выбранные из группы: гентамицина сульфат, натриевая соль фузидиевой кислоты, эритромицин.

В качестве антимикотика предлагаемая фармацевтическая композиция содержит клотримазол или циклопироксоламин.

В качестве анестетика она содержит вещества, выбранные из группы: тримекаин, пиромекаин, лидокаин, анестезин (бензокаин), дибукаин.

В качестве стимулятора репаративных процессов предлагаемая фармацевтическая композиция содержит вещества, выбранные из группы: метилурацил, ацемин, этаден, пантотенат кальция, солкосерил, катапол, или их смесь.

В качестве антиоксиданта она содержит янтарную кислоту или ее соли, или трилон Б, или эмоксипин.

В качестве биогенного элемента предлагаемая фармацевтическая композиция содержит цинк или марганец в виде физиологически приемлемых соединений или их физиологически приемлемую смесь.

В качестве неионогенного детергента предлагаемая фармацевтическая композиция содержит твин-80 или твин-20.

В качестве стабилизатора предлагаемая фармацевтическая композиции содержит вещества, выбранные из группы: этоний, окисленный глутатион, лимонная кислота, D-маннит.

В качестве солюбилизатора в предлагаемой фармацевтической композиции используются твин-80 или додецилсульфат натрия.

Основа лекарственных форм композиции может быть гидрофильной, липофильной или дифильной.

Композиция может быть выполнена в виде суппозиториев или капсул для ректального и вагинального применения.

При этом суппозиторий может быть выполнен двухслойным в виде стержня, окруженного оболочкой, а циклоферон содержится или в стержне или в оболочке в зависимости от используемых целевых добавок.

Стержень и оболочка суппозитория содержат гидрофильную основу или липофильную основу.

Стержень суппозитория содержит гидрофильную основу, а оболочка - липофильную основу.

Стержень суппозитория содержит липофильную основу, а оболочка -гидрофильную основу.

В случае, когда стержень и оболочка содержат липофильные основы, температура плавления оболочки суппозитория находится в диапазоне от +31°С до +36°С, а температура плавления стержня - в диапазоне от +36°С до +40°С.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде мягкой лекарственной формы: мазь, крем, гель.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде жидкой лекарственной формы: раствор для наружного и местного применения, суспензия, эмульсия, линимент.

Циклоферон в предлагаемой фармацевтической композиции является индуктором интерферонов. Он активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров, стимулирует фагоцитоз и экспрессию антигенов, преодолевает гематоэнцефалический барьер. Иммуномодулирующий эффект циклоферона выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза.

Известен один из индукторов эндогенного интерферона - тилорон (www.amixin.ru), торговое название препарата «Амиксин» или «Лавомакс» (Инструкция на препарат, http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a41ba48ba44ba43b).

Тилорон является низкомолекулярным синтетическим индуктором интерферона, стимулирующим образование в организме α-, β- и γ-интерферонов. Основными продуцентами интерферона в ответ на пероральное введение тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. Он также стимулирует гуморальный иммунный ответ, увеличивая продукцию иммуноглобулинов IgM и IgG, стимулирует активацию макрофагов. После перорального приема внутрь максимум продукции интерферонов определяется в последовательности кишечник - печень - кровь через 4-24 часа.

Тилорон в лейкоцитах человека индуцирует синтез интерферона, уровень которого составляет 250 Ед/мл (в отсутствие стимуляции синтеза эта величина составляет 4 Ед/мл), стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение Т-супрессоров и Т-хелперов. Механизм его противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов. Он эффективен в отношении возбудителей вирусного гепатита, герпесвирусов, в том числе, цитомегаловирусов. (Инструкция на препарат.http://www.regmed.rulnstr Show2.asp?InstrLinkNx=a41 ba48ba44ba43b).

В отличие от циклоферона тилорон активен в отношении Т-лимфоцитов и менее активен в отношении В-лимфоцитов и лимфоцитов периферической крови (Патент RU 2036198, С07Н 5/06, 1995.05.27, см. Таблицу).

При совместном применении циклоферона и тилорона в одной композиции тилорон компенсирует низкий уровень интерферонов, вырабатываемых Т-лимфоцитами под действием циклоферона, и усиливает выработку интерферонов В-лимфоцитами и лимфоцитами периферической крови.

Важной особенностью тилорона является длительная циркуляция (до 8 недель) терапевтической концентрации интерферона после курсового приема препарата (Реферат «Современные иммуномодуляторы» стр.16, http:kropka.ru/refs/50/37886/l.html). После однократного введения тилорона интерферон определяется в сыворотке в течение 48-72 часов, в связи с чем тилорон относят к индукторам «позднего» интерферона. В культуре лимфоцитов периферической крови человека тилорон активирует синтез α- и β-интерферонов в соотношении 3:1.

Тилорон также индуцирует синтез γ- интерферона Т-лимфоцитами и NK-клетками. При приеме одной таблетки 0,125 г один раз в неделю через сутки после первого приема уровень интерферона в крови возрастает более чем в три раза, а через три недели - примерно в 10 раз. (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА http://magazine.odmu.od.ua/antropo/ 2006/l/18.pdf).

Тилорон - не только эффективное противовирусное средство, но и средство, повышающее резистентность организма к инфекциям, вызываемым бактериями, грибами и простейшими. Он обладает активирующим влиянием на макрофаги. При этом повышается не только поглотительная способность фагоцитов, но и выработка этими клетками активных форм кислорода, оказывающих бактерицидное действие. Тилорон оказывает стимулирующий эффект на фагоцитарную и бактерицидную функции макрофагов, одновременно снижая интенсивность реакции перекисного окисления липидов. Он активирует натуральные киллеры, которые играют ведущую роль в противоопухолевой защите организма. Тилорон оказывает избирательное воздействие на гуморальный и клеточный иммунный ответ.

Тилорон как иммуномодулятор обладает противоопухолевым действием в отношении вирусиндуцированных опухолей. В комбинации с противоопухолевыми препаратами он способствует более значительному торможению роста новообразований, снижает частоту и степень метастазирования, иногда полностью предотвращая его. В больших дозах тилорон непосредственно подавляет рост опухоли.

Тилорон в сочетании с цитостатиками позволяет снизить их дозировки вдвое без изменения количественных характеристик противоопухолевого эффекта. Он также уменьшает выраженность побочных эффектов лучевой терапии, а при введении больным перед оперативным вмешательством, обеспечивает более быстрое заживление ран, предотвращает метастазирование и развитие инфекции. Тилорон имеет противовоспалительную активность, позволяющую эффективно использовать его при лечении таких заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, силикоз. Он ингибирует агрегацию тромбоцитов, при этом по величине эффекта не уступает аспирину, а по длительности - превосходит его.

При местном нанесении на поврежденную герпесом кожу и глаза тилорон обеспечивает прямую инактивацию вируса герпеса. Тилорон обладает антипиретической активностью, которая связана с ингибированием синтеза простагландинов в головном мозге (Т.О. Филиппова, Н.Я. Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА http://magazine.odmu.od.ua/antropo/ 2006/1/18.pdf).

Тилорон в ряде случаев может быть использован в качестве антидота (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ II. ФАРМАКОКИНЕТИКА, ТОКСИЧНОСТЬ, МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ http://magazine.odmu.od.ua/antropo/2006/2/36. pdf).

Тилорон хорошо совместим с антибиотиками и средствами традиционного лечения вирусных болезней (www.amixin.com.ua). Он легко растворим в воде (около 10% при 20°С) и в 95% этиловом спирте (около 3,3% при 20°С). Это делает его перспективным для использования в препаратах для местного и наружного применения.

При совместном применении тилорона и циклоферона в одной фармацевтической композиции выработка «раннего» лейкоцитарного α-интерферона начинается в течение 1-го часа после приема препарата за счет наличия циклоферона в предлагаемой композиции, то есть снижется латентный период действия предлагаемой фармацевтической композиции. Кроме того, применение тилорона и циклоферона в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия и на разные иммунокомпетентные клетки.

Трекрезан (триэтаноламмониевая соль 2-метилфеноксиуксусной кислоты) является иммуностимулятором и адаптогеном, представляет собой кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, с температурой плавления 80-81°С. Данный препарат, являющийся иммуномодулятором (индуктором интерферона), при применении в виде таблеток в комплексной терапии сокращает период реанимации при лечении больных с гнойно-некротическими ранами, подавляет развитие герпеса, повышая иммунный статус организма (М.Г.Воронков, М.М.Расулов «Трекрезан - родоначальник нового класса адаптогенов и иммуномодуляторов (обзор)». Химико-фармацевтический журнал. Том 41, №1, 2007 г., стр.3-7).

Трекрезан относится к высокоэффективным стрессопротекторным средствам. Он обладает выраженной антиоксидантной защитой, способностью ускорять репарацию поврежденных тканей (печень, миокард, мышцы), защищает внутренние органы от повреждающего действия токсинов, СВЧ-облучения, инфекционного фактора. Применяется как средство повышения физической и умственной работоспособности и предупреждения переутомления.

Трекрезан обладает интерферогенной активностью. В первые часы после введения трекрезана вырабатывается α-интерферон, который в дальнейшем через сутки замещается γ-интерфероном. Титры интерферона в сыворотке после однократного введения препарата через 6 часов - α-тип (54,2±14,1) Ед/мл, γ-тип (14,4±8,1) Ед/мл; через 24 часа - α-тип (8,2±3,8) Ед/мл, γ-тип (43,2±8,2) Ед/мл (П.Д.Шабанов и др. «Иммуномодулятор Трекрезан: профиль общей и иммунотропной активности», http://www.nitek-group.ru/ru/innovations/trecrezane/profile.htm).

Трекрезан не модулирует выработку β-интерферона, что снижает его иммуномодулирующее действие в сравнении с циклофероном. Препарат выпускается в виде таблеток по 0,1 г и 0,2 г.

При совместном введении циклоферона и трекрезана в одной фармацевтической композиции усиливается иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма.

Совместное применение циклоферона и трекрезана в одной фармацевтической композиции не только повышает ее иммуномодулирующую активность за счет усиления индукции α- и γ-интерферонов, но и придает ей адаптогенные, стрессопротекторные свойства, способность ускорять репарацию поврежденных тканей, присущие трекрезану, а также усиливает антиоксидантную защиту организма.

В предлагаемой фармацевтической композиции могут использоваться рекомбинантные α-, β-, и γ-интерфероны или их природные аналоги, с активностью от 5 до 30000000 ME в препарате (свечи, мази, растворы для инсталляций).

Использование рекомбинантных или природных интерферонов имеет несколько недостатков:

- ограниченная клиническая эффективность;

- потенциальная пирогенность и аллергенность;

- опасность возникновения аутоиммунных процессов;

- многократность введения суточной дозы.

(http://med.rehaexpo.ru/2005/participants/direct/production_4073.stm)/

При использовании рекомбинантных или природных интерферонов совместно с циклофероном в одной фармацевтической композиции устраняет часть вышеуказанных недостатков. Ограниченная клиническая эффективность рекомбинантных или природных интерферонов в предлагаемой фармацевтической композиции снижается за счет широкого спектра клинической эффективности циклоферона и других целевых добавок, входящих в состав предлагаемой фармацевтической композиции.

Отпадает необходимость многократного введения доз рекомбинантных или природных интерферонов в течение суток, так как при однократном введении препарата на основе предлагаемой фармацевтической композиции, содержащей рекомбинантные или природные интерфероны и циклоферон, рекомбинатные или природные интерфероны за короткий промежуток времени после введения запускают каскад цитокиновых реакций вместо эндогенных интерферонов, обеспечивая при этом дополнительную стимуляцию индукции интерферонов циклофероном (синергический эффект супериндукции), обладающим длительным иммуномодулирующим действием.

Частично может быть устранена опасность возникновения аутоиммунных процессов и аллергенность рекомбинантных или природных интерферонов при их применении совместно с циклофероном в одной фармацевтической композиции за счет способности циклоферона к восстановлению соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, модулированию эндогенного γ-интерферона, который снижает продукцию антител IgE (www.ld.ru/catalog/rts/immunology/x-mg51222.html), отвечающих за аллергические реакции.

Совместное применение циклоферона и рекомбинантных человеческих интерферонов или их природных аналогов в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия, а также снижает латентный период действия препаратов из предлагаемой фармацевтической композиции.

Известно, что репрессоры (белки, осуществляющие контрольные механизмы продукции интерферонов) обладают специфичностью по отношению к индуктору интерферонов. То есть определенным репрессорам соответствуют определенные индукторы (проф. Ф.И. Ершов и др. «Методические указания по изучению специфической активности индукторов интерферонов», http://www.gamaleya.ru/content/institute/ embedding council/index.htm).

Таким образом, при совместном применении разных индукторов интерферонов в одной фармацевтической композиции они воздействуют на разные репрессоры, увеличивая тем самым продукцию эндогенных интерферонов, что повышает эффективность предлагаемой фармацевтической композиции. В случае если вводимые в одной композиции индукторы имеют разные латентные периоды действия, то общий латентный период действия композиции будет уменьшаться, что также усиливает эффективность предлагаемой фармацевтической композиции.

Циркуляция интерферонов в организме животных и человека в ответ на введение одного индуктора интерферона ограничена, как правило, 2-мя сутками. Это ограничение связано с тем, что интерфероны, образовавшиеся в организме животных и человека в ответ на введение индуктора интерферона, быстро выводятся из кровотока. Кроме того, вслед за индукцией интерферонов, параллельно с продукцией, происходит быстрое включение контрольных механизмов синтеза интерферонов, которое влечет за собой период рефрактерности (неспособности синтеза интерферонов в ответ на повторную индукцию тем же препаратом).

Эта фаза наступает после достижения максимума продукции интерферонов (фаза гиперактивности) под действием одного индуктора интерферона. Рефрактерность является одним из ограничений применения какого-то одного конкретного индуктора интерферона, поскольку повторное введение индуктора в организм, находящийся в состоянии гиперактивности, нецелесообразно. Длительность фазы рефрактерности зависит как от клеток, так и от использованного индуктора и места его введения в организм. Применение двух или более разных индукторов интерферона в одной фармацевтической композиции позволяет преодолеть состояние рефрактерности.

Одновременное введение в одной композиции двух или нескольких индукторов интерферонов с разным временем начала индукции («ранние» и «поздние»), разными рефракторными фазами каждого из них, а также воздействующих на разные клетки-мишени, позволяет получать высокие концентрации интерферонов, циркулирующих в кровотоке в течение длительного времени. Это повышает эффективность действия препаратов, изготовленных из предлагаемой фармацевтической композиции.

При наличии в составе композиции двух или нескольких индукторов интерферонов с разными латентными периодами действия, воздействующих на разные рецепторы иммунокомпетентных клеток или активирующих разные иммунокомпетентные клетки, индуктор интерферона, имеющий наиболее короткий латентный период действия, индуцирует синтез нативных интерферонов, которые аналогично действию рекомбинантных интерферонов запускают цепь цитокиновых реакций, приводящих к дополнительной стимуляции синтеза нативных интерферонов другим индуктором интерферона (синергический эффект супериндукции), имеющим больший латентный период.

Таким образом, под действием одного индуктора интерферона в составе предлагаемой фармацевтической композиции, воздействующего преимущественно на рецепторы одних иммунокомпетентных клеток, происходит дополнительная стимуляция продукции эндогенных интерферонов другим индуктором интерферона, имеющим более длительный латентный период и воздействующим преимущественно на рецепторы других иммунокомпетентных клеток. Это также повышает эффективность предлагаемой фармацевтической композиции.

В предлагаемой композиции совместно с циклофероном, кроме вышеуказанных модуляторов интерферонов, могут использоваться ридостин, ларифан, кагоцел, мегасин, ларифан, саврац, рогасин, полигуацил, амплиген и др.

Полиоксидоний (сополимер N-окси 1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазина бромида) - иммуномодулятор с молеку