Агонисты рецепторов никотина и способы их применения для лечения воспалительных заболеваний

Агонисты рецепторов никотина и способы их применения для лечения воспалительных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Частичное продолжение заявки № 10/890987, поданной 15 июля 2004 г., которая является частичным продолжением заявки № 10/469999, поданной 24 февраля 2004 г., которая является национальной заявкой РСТ/CA02/00412, поданной 25 марта 2002 г.; указанные заявки полностью включены в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.

Уровень техники

а) Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лечению воспалительных заболеваний, включающих разные заболевания легких, путем введения агонистов рецепторов никотина или их аналогов и производных.

b) Описание предшествующего уровня техники

В связи с тем, что здоровый мужчина или женщина каждый час вдыхает более одного кубического метра воздуха, механизмы защиты легких обычно имеют дело с большими количествами частиц, антигенов, инфекционных агентов, токсических газов и дымов, присутствующих во вдыхаемом воздухе. В результате взаимодействия указанных частиц с иммунной системой и другими механизмами защиты легких возникает контролируемая воспалительная реакция, которая обычно является защитной и благоприятной для организма. Как правило, указанный процесс является саморегулируемым, сохраняя целостность поверхностного эпителия дыхательных путей и альвеол, где происходит газообмен. Однако в некоторых случаях отсутствует механизм регулирования такой воспалительной реакции, и вследствие этого увеличивается вероятность повреждения тканей. В зависимости от типа воздействия окружающей среды, генетической предрасположенности и присутствия целого ряда болезнетворных факторов на разные участки органов дыхания направляется слишком большое число клеток воспалительного инфильтрата, вызывающих недомогание или заболевание.

Воспалительная реакция на вдыхаемые или внутренние раздражители характеризуется неспецифическим увеличением сосудистой проницаемости, высвобождением медиаторов воспаления и хемотаксиса, включающих гистамин, эйкозаноиды, простагландины, цитокины и хемокины. Указанные медиаторы модулируют экспрессию молекул, вызывающих адгезию лейкоцитов с эндотелиальными клетками, привлекая клетки воспалительного инфильтрата, присутствующие в крови.

Более специфическая воспалительная реакция включает узнавание вдыхаемых антигенов и индуцирование обостренной специфической иммунной реакции против указанных антигенов. Подобная реакция вызывает возникновение астмы, аллергического пневмонита (НР) и, возможно, саркоидоза. Нарушение функции механизмов репарации вслед за поражением легких может способствовать возникновению фиброза и утрате функции в случае астмы, фиброза легких, хронического обструктивного заболевания легких (CPD) и хронического аллергического пневмонита (НР).

В научной литературе ранее было отмечено, что аллергический пневмонит гораздо реже возникает у курильщиков, чем у некурящих людей (1-4). Саркоидоз также реже встречается у курильщиков, чем у некурящих людей (5, 6). Механизмы, определяющие благоприятное воздействие сигаретного дыма на развитие аллергического пневмонита и других воспалительных заболеваний, до сих пор не известны, но могут быть связаны с иммуномодулирующим действием никотина. Существуют клинические данные о возникновении астмы de novo или ее обострении после прекращения курения. Трудно доказать правомерность данного явления, при этом защитное действие никотина в профилактике или лечении астмы, по-видимому, перевешивается отрицательным воздействием табачного дыма, содержащего тысячи компонентов.

Защитное действие курения было также продемонстрировано в случае других заболеваний, среди которых наиболее изученным является неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника (7, 8). Никотин был успешно использован при лечении данного заболевания (9, 10). Другие исследования были направлены на выявление возможной терапевтической ценности никотина при лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (11, 12).

Рецепторы никотина являются пентамерами, состоящими из пяти полипептидных субъединиц, которые действуют в качестве лигандзависимых ионных каналов. При связывании лиганда с рецептором происходит конформационное изменение указанного полипептида, вследствие чего открывается центральный канал, позволяющий иону натрия перемещаться из внеклеточной жидкости в цитоплазму. Были идентифицированы четыре типа субъединиц: α, β, γ и δ. Рецептор может состоять из любой комбинации вышеуказанных четырех типов субъединиц (13). Результаты недавно выполненных исследований показали, что альвеолярные макрофаги (АМ) могут экспрессировать субъединицу α-7 (14), в то время как эпителиальные клетки бронхов экспрессируют субъединицы α-3, α-5 и α-7 (15) и лимфоциты экспрессируют субъединицы α-2, α-5, α-7, β-2 и β-4 (14). Фибробласты (16) и клетки гладких мышц дыхательных путей (17) также экспрессируют указанные рецепторы. Таким образом, резидентные клетки легких (АМ, дендритные клетки, эпителиальные клетки, фибробласты и т.д.) и клетки, привлекаемые в случае воспалительных заболеваний (лимфоциты, полиморфонуклеарные клетки), экспрессируют рецепторы никотина.

Активация рецепторов никотина в лимфоцитах воздействует на передачу сигналов внутри клетки, вызывая неполную активацию клетки. Лечение никотином фактически повышает активность протеинкиназы, которая в свою очередь повышает активность фосфолипазы А2 (PLA2). PLA2 отвечает за расщепление фосфоинозит-2-фосфата (PIP2) с образованием инозит-3-фосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG) (18, 19). Постоянное присутствие IP3 в клетке, по-видимому, приводит к десенсибилизации запасов кальция и вызывает их истощение (19). Данное наблюдение позволяет объяснить тот факт, что лимфоциты, подвергнутые воздействию никотина, не высвобождают достаточного количества кальция в цитоплазму, необходимого для активации факторов транскрипции, таких как NFk-B (20).

Никотин, основной фармакологический компонент сигаретного дыма, является одним из наиболее известным агонистов рецепторов никотина (21). Данное природное вещество обладает хорошо изученными противовоспалительными и иммуносупрессорными свойствами (22) и может обладать антифиброзными свойствами (23). Дым сигарет с высоким содержанием никотина оказывает более выраженное иммуносупрессорное действие на животных, чем дым сигарет с низким содержанием никотина (24). Кроме того, воздействие никотина на крыс ингибирует специфическую реакцию антител на антигены и индуцирует толерантность Т-клеток (25). Несмотря на увеличение числа альвеолярных макрофагов (АМ) у курильщиков, они обладают более низкой способностью секретировать воспалительные цитокины под воздействием эндотоксинов ((20, 25, 26)), и никотин, по-видимому, является необходимым компонентом такого ингибирования (26). В одном исследовании было показано, что лимфоциты периферической крови у курильщиков характеризуются высокой экспрессией лиганда FAS (FASL) и что никотин повышает экспрессию FASL в лимфоцитах у некурящих людей, из чего следует, что никотин может влиять на апоптоз клеток (27). Кроме того, известно, что никотин оказывает ингибирующее действие на пролиферацию и продуцирование внеклеточного матрикса в фибробластах десны человека in vitro (23). Интересно отметить, что воздействие никотина, вероятно, повышает экспрессию рецепторов никотина (28). Никотин сам по себе является безопасным веществом, не вызывающим каких-либо продолжительных побочных эффектов (48-49). Причиной заболеваний легких, сердца и артерий, вызываемых дымом, является не никотин, а тысячи других химических веществ, присутствующих во вдыхаемом дыме. Основной проблемой является то, что никотин проникает через гематоэнцефалический барьер, вызывая привыкание. Вредное воздействие сигаретного дыма является очевидным. Хотя никотин не имеет отношения к токсическому воздействию сигаретного дыма, он по-прежнему ассоциируется с таким воздействием.

Агонисты никотина могут снижать активацию Т-клеток; действительно установлено, что никотин влияет на экспрессию Т-клетками костимулирующих молекул CD28 и CTLA4 (29).

Путь костимуляции В7/CD28/CTLA4 играет главную регулирующую роль в активации Т-клеток и гомеостазе (30, 31). Данный механизм включает два пути передачи сигналов. Положительный сигнал вызывает связывание молекул В7 (CD80/CD86) с рецепторами CD28 Т-клеток, в результате чего происходит потенциация реакций Т-клеток (пролиферация, активация, экспрессия цитокинов и выживание) (32). Отрицательный сигнал вызывает взаимодействие В7 с CTLA4 на активированных Т-клетках, в результате чего происходит ослабление реакций Т-клеток (33, 34). Баланс между сигналами, продуцируемыми CD28 и CTLA4, может изменять активацию Т-клеток.

В научной литературе ранее было описано, что у людей (35) и мышей (36), страдающих активной формой аллергического пневмонита (НР), наблюдается увеличение экспрессии молекул В7 в альвеолярных макрофагах (АМ). Кроме того, было установлено, что блокада пути костимуляции В7-CD28 у мышей ингибировала воспаление легких (36). Полученные результаты показали, что экспрессия молекул В7 в альвеолярных макрофагах ниже у курильщиков, чем у некурящих людей, и что инфицирование вирусом гриппа in vitro может повышать экспрессию В7 в альвеолярных макрофагах здорового человека при отсутствии подобного эффекта в альвеолярных макрофагах курильщиков, хотя не известно, является ли это следствием воздействия никотина или других веществ, присутствующих в сигаретном дыму (35). Увеличение молекул В7 было также обнаружено в случае астмы (37, 38) и саркоидоза (39).

Эпибатидин является наиболее сильным агонистом никотина, известным в настоящее время (40). Указанный агент обладает противовоспалительными и аналгезирующими свойствами. Его аналгезирующее действие в двести раз выше, чем у морфина (40). Известно также, что данная молекула ингибирует пролиферацию лимфоцитов in vitro (41). Связывание эпибатидина с рецептором является неспецифическим (42). К сожалению, эпибатидин оказывает токсическое побочное действие главным образом на сердечно-сосудистую систему и центральную нервную систему, что не позволяет его использовать в качестве противовоспалительного средства для лечения заболеваний легких (40).

Диметилфенилпиперазиний (DMPP) является неспецифическим синтетическим агонистом никотина (13). Данное вещество оказывает почти такое же действие на рецептор, что и никотин, в зависимости от типа клеток, участвующих в стимуляции (43). Преимуществом данного вещества по сравнению с никотином и другими агонистами никотина является то, что его химическая конфигурация препятствует проникновению через гематоэнцефалический барьер, не вызывая таким образом привыкания или других воздействий на центральную нервную систему (13). Противовоспалительные свойства DMPP не достаточно хорошо описаны в научной литературе. Однако установлено, что постоянное применение in vivo может уменьшить число лейкоцитов, сократить продуцирование цитокина спленоцитами и снизить активность естественных клеток-киллеров (44). Кроме того, было исследовано влияние DMPP на клетки гладких мышц дыхательных путей. DMPP вызывает первоначальное кратковременное сокращение мышц с последующим расслабляющим действием при контактировании клеток с указанным агонистом в течение более продолжительного периода времени (45). Бронхолитическое действие не делает DMPP особенно приемлемым для лечения астмы, так как в настоящее время на рынке имеются другие сильнодействующие бронхолитические средства (агонисты В2). Однако свойства вышеуказанного агониста рецепторов никотина имеют важное значение, так как данное лекарственное средство можно безопасно вводить субъектам, страдающим астмой и COPD, благодаря его противовоспалительным свойствам. Кроме того, отсутствуют очевидные свидетельства того, что DMPP оказывает какое-либо токсическое действие на основные органы, такие как сердце, головной мозг, печень или легкие.

Кортикостероиды являются сильнодействующими противовоспалительными средствами. Их системное применение вызывает тяжелые побочные эффекты, которые делают невозможным их продолжительное использование. Ингалируемые плохо абсорбируемые стероиды пригодны для лечения воспаления дыхательных путей. При использовании в низких дозах указанные лекарственные средства оказывают незначительное побочное действие или вообще не имеют побочных эффектов. Однако более высокие дозы увеличивают вероятность возникновения кандидоза полости рта, паралича голосовых связок, катаракты и остеопороза. Ингалируемые стероиды не воздействуют на интерстициальную ткань легких и не вызывают антифиброзного действия (57).

Недавно созданные лекарственные средства, такие как антилейкотриены, пригодны для лечения астмы в некоторых случаях (58), но не оказывают воздействия при лечении COPD и других заболеваний легких. Указанные лекарственные средства обладают противовоспалительными свойствами только в отношении воспалений, вызываемых лейкотриенами (59). При лечении заболеваний интерстициальной ткани легких, таких как IPF, саркоидоз, НР и ВООР, используют в основном системные кортикостероиды. Такое лечение является эффективным в случае некоторых воспалительных заболеваний, но, к сожалению, вызывает серьезные побочные эффекты и не устраняет фиброзные изменения. Иммунодепрессивные средства, такие как циклофосфамид и азатиоприн, иногда применяют при лечении тяжелой формы IPF, но их терапевтическое значение не подтверждено и в большинстве случае является очень ограниченным (60). Фиброз легких по существу является прогрессирующим заболеванием, не поддающимся лечению, при этом большинство субъектов, страдающих IPF, умирают от данного заболевания (61).

Несмотря на достижения в лечении воспалительных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний легких, применение существующих лекарственных средств или агентов часто вызывает нежелательные побочные эффекты. Например, воспаление, обусловленное COPD, по-видимому, устойчиво к воздействию кортикостероидов, поэтому существует потребность в создании новых противовоспалительных средств для лечения данного заболевания (46).

Аналогичным образом, несмотря на применение кортикостероидов и других иммунодепрессивных средств для лечения фиброза легких, они обладают лишь минимальной эффективностью (47).

Таким образом, существует потребность в новых и надежных методах лечения воспалительных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний легких, которые позволили бы облегчить симптомы указанных заболеваний, не вызывая при этом побочных эффектов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новому способу лечения воспалительных заболеваний. В частности, объектом изобретения является новый способ лечения воспалительных заболеваний легких путем введения агента, который связывается с рецептором никотина или модулирует функцию рецептора никотина, такого как агонисты рецепторов никотина, их аналоги или производные.

Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики воспалительных заболеваний легких, который включает введение эффективного количества соединения, модулирующего функцию рецепторов никотина.

Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы:

где R₁ и R₂ независимо означают низший алкил с 1-10 атомами углерода;

Ха означает CН или N;

Ya означает один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включающей водород, галоген, амино, амидино, амидо, азидо, циано, гуанидо, гидроксил, нитро, нитрозо, мочевину, сульфат, сульфит, сульфонат, сульфонамид, фосфат, фосфонат, ацил, ацилокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, алканол с 1-6 атомами углерода, аралкил, арил с 6-10 атомами углерода и 3-10-членный гетероцикл;

n означает целое число от 0 до 2;

J означает противоион.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний легких, которая содержит агонист рецепторов никотина и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Другим объектом настоящего изобретения является способ индуцирования релаксации гладких мышц дыхательных путей, который включает введение эффективного количества соединения формулы:

где R₁, R₂, Xa, Ya и J имеют указанные выше значения.

Другим объектом настоящего изобретения является способ индуцирования агонистической реакции в рецепторе никотина клеток легкого, который включает введение эффективного количества агониста рецептора никотина.

Краткое описание чертежей

Прилагаемые чертежи иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его объем.

На фиг.1 показано общее и дифференцированное число клеток в бронхоальвеолярной промывной жидкости (BAL).

На фиг.2 показана экспрессия мРНК IFN-γ в выделенных мононуклеарных клетках легкого.

На фиг.3 показана экспрессия мРНК TNF-α, индуцированная стимуляцией LPS в течение 24 часов.

На фиг.4 показана экспрессия мРНК TNF-α, индуцированная стимуляцией SR в течение 24 часов.

На фиг.5 показана экспрессия мРНК IL-10, индуцированная стимуляцией LPS в течение 24 часов.

На фиг.6 показана экспрессия мРНК IL-10, индуцированная стимуляцией SR в течение 24 часов. Воздействие никотином осуществляли в количестве 160 мкМ (60% уменьшение экспрессии) и 80 мкМ (90% уменьшение экспрессии) вместе с воздействием DMPP.

На фиг.7 показана экспрессия мРНК IFN-γ, индуцированная в клетках RAW 264.7 стимуляцией LPS в течение 24 часов.

На фиг.8(а) и (b) показана экспрессия СD80, индуцированная LPS (38%) или антигеном SR (35%).

На фиг.9 показана экспрессия мРНК IFN-γ в Т-лимфоцитах, выделенных из BAL субъектов, страдающих аллергическим пневмонитом (НР).

На фиг.10 показана экспрессия CD86 в общем числе клеток, выделенных из BAL здорового субъекта.

На фиг.11 показаны клетки BAL, полученные у мышей, которых подвергали воздействию DMPP, никотина и эпибатидина.

На фиг.12 показано значительное ингибирующее действие DMPP на воспаление легких, обнаруженное при увеличении числа животных.

На фиг.13 показаны уровни TNF в BAL мышей, которых подвергали воздействию DMPP.

На фиг.14 показан эффект внутрибрюшинного введения возрастающих доз DMPP на аккумуляцию общего числа клеток в BAL мышей, страдающих астмой.

На фиг.15 показано дифференцированное число клеток в зависимости от дозы.

На фиг.16 показан эффект внутрибрюшинного введения второй дозы DMPP на аккумуляцию общего числа клеток в BAL мышей, страдающих астмой.

На фиг.17 показано дифференцированное число клеток в зависимости от второй дозы.

На фиг.18 показаны уровни IL-5 в BAL контрольных мышей, мышей, страдающих астмой, и мышей, подвергнутых воздействию испытуемых соединений.

На фиг.19 показана резистентность легких после стимуляции метахолином у здоровых мышей, мышей, страдающих астмой, и мышей, страдающих астмой, которым вводили в нос 0,5 мг/кг DMPP.

На фиг.20 показано вычисление провоцирующей ударной дозы для увеличения резистентности легких на 200% (РС 200).

На фиг.21 показана экспрессия мРНК IL-4, индуцированная стимуляцией LPS в течение 24 часов.

На фиг.22 показано воздействие DMPP на перенос эозинофильных лейкоцитов крови.

На фиг.23 показано воздействие мекамиламина, являющегося антагонистом никотина, на ингибирующее действие DMPP на перенос эозинофильных лейкоцитов крови.

На фиг.24 показано воздействие дополнительных агонистов никотина (никотин, эпибатидин и цитизин) на перенос эозинофильных лейкоцитов крови.

На фиг.25 показано воздействие DMPP на экспрессию мРНК коллагена 1А фибробластами легких здорового человека.

На фиг.26 показано воздействие никотина на экспрессию мРНК коллагена 1А фибробластами легких человека.

На фиг.27 показано воздействие эпибатидина, являющегося другим агонистом никотина, на экспрессию мРНК коллагена 1А фибробластами легких человека.

На фиг.28 показано воздействие DMPP, ASM-002, ASM-003, ASM-004 и ASM-005 на высвобождение фактора некроза опухолей (TNF).

На фиг.29 показано воздействие DMPP, ASM-002, ASM-003, ASM-004 и ASM-005 на реактивность гладких мышц дыхательных путей трахеи у мышей.

На фиг.30 показано воздействие ASM-002 на воспаление легких.

На фиг.31 показано воздействие ASM-002 на резистентность легких в модели астмы у мышей.

На фиг.32 показано сравнительное воздействие ASM-002 и преднизона на воспаление легких.

На фиг.33 показано воздействие ASM-002 в модели аллергической реакции легких у собак.

На фиг.34 показано релаксирующее действие ASM-002 на мышцы трахеи у мышей.

На фиг.35 показано релаксирующее действие ASM-002 на мышцы бронхиальных колец у собак.

На фиг.36 показано релаксирующее действие ASM-002 на мышцы бронхиальных колец у человека.

На фиг.37 показано ингибирующее действие ASM-002 на высвобождение сильных медиаторов воспаления клетками крови человека, выделенными у субъектов, страдающих астмой.

На фиг.38 показано сравнительное воздействие ASM-002, DMPP и дексаметазона на продуцирование TNF LPS-стимулированными моноцитами крови.

На фиг.39 показано ингибирование продуцирования LTC4 под воздействием ASM-002.

На фиг.40 показано воздействие никотина, ASM-N1, ASM-N2, ASM-N3, ASM-N4 и ASM-002 на продуцирование TNF.

Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Другие цели, преимущества и особенности настоящего изобретения будут более понятны при ознакомлении с нижеследующим описанием предпочтительных вариантов осуществления изобретения, не ограничивающих его объем, которые приведены только в качестве примера со ссылкой на прилагаемые чертежи.

Идея использования никотина или других агонистов рецепторов никотина, их аналогов или производных для лечения воспалительных заболеваний легких является новой. Несмотря на выраженное противовоспалительное и иммуносупрессорное действие никотина и других агонистов рецепторов никотина, их аналогов или производных, в научной литературе ранее не была описана пригодность указанных агентов для лечения аллергических и других воспалительных заболеваний легких. Недостатки, присущие сигаретам, являются основными причинами отсутствия интереса к применению агонистов никотина, их аналогов или производных для лечения заболеваний легких.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению агонистов рецепторов никотина, таких как DMPP, их аналогов и производных, для лечения воспалительных заболеваний легких, таких как астма, COPD, фиброз интерстициальной ткани легкого (IPF), саркоидоз, аллергический пневмонит (НР) и облитерирующий бронхиолит с организующим пневмонитом (ВООР). Данное лекарственное средство можно вводить перорально или, в зависимости от специфических заболеваний или состояний, путем направленной доставки в легкое методом аэрозолизации с использованием разных и предпочтительных носителей для минимизации системных эффектов.

Противовоспалительные, иммуносупрессорные и/или бронхолитические свойства, а также минимальные побочные эффекты агонистов рецепторов никотина, их аналогов и производных делают указанные лекарственные средства идеально пригодными для медицинского применения при лечении целого ряда заболеваний легких, которые характеризуются воспалением бронхов или интерстициальной ткани. Указанными заболеваниями являются такие заболевания как астма, COPD, IPF, саркоидоз, НР и ВООР.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики воспалительных заболеваний легких, который включает введение эффективного количества соединения, модулирующего функцию рецепторов никотина.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный способ предназначен для лечения воспалительных заболеваний легких.

В одном варианте осуществления изобретения соединение, пригодное для использования в способе по настоящему изобретению, является агонистом рецепторов никотина.

В одном варианте осуществления изобретения агонисты рецепторов никотина выбирают из группы, включающей диметилфенилпиперазиний (DMPP), никотин, эпибатидин, цитизин, ацетилхолин и их аналоги.

В другом варианте осуществления изобретения соединения, пригодные для использования в способе по настоящему изобретению, представляют собой:

i) соединение формулы:

где R₁ и R₂ независимо означают низший алкил с 1-10 атомами углерода;

Ха означает СН или N;

Ya означает один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включающей водород, галоген, амино, амидино, амидо, азидо, циано, гуанидо, гидроксил, нитро, нитрозо, мочевину, сульфат, сульфит, сульфонат, сульфонамид, фосфат, фосфонат, ацил, ацилокси, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкилтио с 1-6 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода, алканол с 1-6 атомами углерода, аралкил, арил с 6-10 атомами углерода и 3-10-членный гетероцикл;

n означает целое число от 0 до 2;

J означает противоион; или

ii) соединение формулы:

где R₃ выбирают из групп формулы

и

Xb означает N или N⁺-R₁₀;

R₄ означает один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включащей водород, галоген, амино, амидино, амидо, азидо, циано, гуанидо, гидроксил, нитро, нитрозо, мочевину, сульфат, сульфит, сульфонат, сульфонамид, фосфат, фосфонат, ацил, ацилокси, алкил с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, алкилтио с 1-10 атомами углерода, алкиламино с 1-10 атомами углерода, алканол с 1-10 атомами углерода, аралкил, арил с 6-10 атомами углерода;

каждый из R₁₀, R₁₁ и R₁₂ независимо означает алкил с 1-10 атомами углерода;

при условии наличия противоиона, когда Xb означает N⁺-R₁₀; или

iii) соединение формулы:

где Хс означает NR₁₃ или N⁺-R₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ независимо означают алкил с 1-10 атомами углерода;

R₅ означает 3-10-членный гетероцикл;

при условии наличия противоиона, когда Хс означает N⁺-R₁₃R₁₄; или

iv) соединение формулы:

где W означает О или S;

каждый из Yc и Yd независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, амино, амидино, амидо, азидо, циано, гуанидо, гидроксил, нитро, нитрозо, мочевину, сульфат, сульфит, сульфонат, сульфонамид, фосфат, фосфонат, ацил, ацилокси, алкил с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, алкилтио с 1-10 атомами углерода, алкиламино с 1-10 атомами углерода, алканол с 1-10 атомами углерода, аралкил, арил с 6-10 атомами углерода;

где Xd означает NR₁₅ или N⁺-R₁₅R₁₆, где R₁₅ и R₁₆ независимо означают алкил с 1-10 атомами углерода;

при условии наличия противоиона, когда Xd означает N⁺-R₁₅R₁₆.

В другом варианте осуществления изобретения соединение, пригодное для использования в способе по настоящему изобретению, имеет формулу:

где R₁ и R₂ независимо означают алкил с 1-10 атомами углерода;

Ха означает СН или N,

Ya означает один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включающей водород, галоген, амино, амидино, амидо, азидо, циано, гуанидо, гидроксил, нитро, нитрозо, мочевину, сульфат, сульфит, сульфонат, сульфонамид, фосфат, фосфонат, ацил, ацилокси, алкил с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, алкилтио с 1-10 атомами углерода, алкиламино с 1-10 атомами углерода, алканол с 1-10 атомами углерода, аралкил, арил с 6-10 атомами углерода и 3-10-членный гетероцикл;

n означает целое число от 0 до 2.

J означает противоион.

В другом варианте осуществления изобретения R₁ и R₂ независимо означают необязательно замещенный низший алкил с 1-10 атомами углерода;

Ха означает СН;

Ya означает один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включающей водород, галоген, амино, амидо, гидроксил, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода и алканол с 1-6 атомами углерода;

n равно 1 или 2;

J означает галоген.

В другом варианте осуществления изобретения соединения, пригодные для использования в способе по настоящему изобретению, имеют формулу:

где R₁ и R₂ независимо означают необязательно замещенный низший алкил с 1-6 атомами углерода;

Ха означает СН;

Ya означает один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включающей водород, галоген, амино, амидо, гидроксил, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, низший алканол с 1-6 атомами углерода;

n равно 1 или 2;

J означает галоген.

В дополнительном варианте осуществления изобретения R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил или изопропил;

Ха означает СН;

Ya означает водород;

n равно 1 или 2;

J означает галоген.

В дополнительном варианте осуществления изобретения соединение имеет формулу:

где R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил или изопропил;

Ya означает водород;

J означает галоген.

В другом варианте осуществления изобретения соединение, пригодное для использования в способе по настоящему изобретению, имеет формулу:

В другом варианте осуществления изобретения соединение, пригодное для использования в способе по настоящему изобретению, имеет формулу, выбираемую из нижеследующих формул:

и

В другом варианте осуществления изобретения соединение, пригодное для использования в способе по настоящему изобретению, имеет формулу, выбираемую из нижеследующих формул:

или

Один вариант осуществления изобретения относится к способу по настоящему изобретению, в котором использовано соединение формулы:

где R₃ выбирают из групп формулы

или

Xb означает N или N⁺-R₁₀;

R₄ означает один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включающей водород, галоген, амино, амидино, амидо, азидо, циано, гуанидо, гидроксил, нитро, нитрозо, мочевину, сульфат, сульфит, сульфонат, сульфонамид, фосфат, фосфонат, ацил, ацилокси, алкил с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, алкилтио с 1-10 атомами углерода, алкиламино с 1-10 атомами углерода, алканол с 1-10 атомами углерода, аралкил, арил с 6-10 атомами углерода;

каждый из R₁₁ и R₁₂ независимо означает алкил с 1-10 атомами углерода;

при условии наличия противоиона, когда Xb означает N⁺-R₁₀.

В одном варианте осуществления изобретения R₄ означает один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включающей водород, галоген, амино, амидо, гидроксил, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода и алканол с 1-6 атомами углерода; R₁₁ и R₁₂ независимо означают алил с 1-6 атомами углерода.

В другом варианте осуществления изобретения R₄ означает один или несколько заместителей, выбираемых из водорода и галогена; R₁₁ и R₁₂ независимо означают алкил с 1-6 атомами углерода.

В другом варианте осуществления изобретения соединение, пригодное для использования в способе по настоящему изобретению, имеет формулу, выбираемую из нижеследующих формул:

и

Один вариант осуществления изобретения относится к способу по настоящему изобретению, в котором использовано соединение формулы:

где Хс означает NR₁₃ или N⁺-R₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ независимо означают алкил с 1-10 атомами углерода;

R₅ означает 3-10-членный гетероцикл;

при условии наличия противоиона, когда Хс означает N⁺-R₁₃R₁₄.

В одном варианте осуществления изобретения R₁₃ и R₁₄ независимо означают алкил с 1-6 атомами углерода.

В другом варианте осуществления изобретения R₁₃ и R₁₄ независимо означают алкил с 1-6 атомами углерода; и R₅ означает 3-6-членный гетероцикл.

В другом варианте осуществления изобретения R₁₃ и R₁₄ независимо означают алкил с 1-6 атомами углерода; и R₅ означает необязательно замещенный пиридил.

В другом варианте осуществления изобретения соединение, пригодное для использования в способе по настоящему изобретению, имеет формулу, выбираемую из нижеследующих формул:

и

Один вариант осуществления изобретения относится к способу по настоящему изобретению, в котором использовано соединение формулы:

где W означает О или S;

каждый из Yc и Yd независимо означает заместитель, выбираемый из группы, включающей водород, галоген, амино, амидино, амидо, азидо, циано, гуанидо, гидроксил, нитро, нитрозо, мочевину, сульфат, сульфит, сульфонат, сульфонамид, фосфат, фосфонат, ацил, ацилокси, алкил с 1-10 атомами углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, алкилтио с 1-10 атомами углерода, алкиламино с 1-10 атомами углерода, алканол с 1-10 атомами углерода, аралкил, арил с 6-10 атомами углерода;

где Xd означает NR₁₅ или N⁺-R₁₅R₁₆, где R₁₅ и R₁₆ независимо означают алкил с 1-10 атомами углерода;

при условии наличия противоиона, когда Xd означает N⁺-R₁₅R₁₆.

В одном варианте осуществления изобретения Yc и Yd независимо означают один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включающей водород, галоген, амино, амидо, гидроксил, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода и алканол с 1-6 атомами углерода.

В одном варианте осуществления изобретения W означает О; Yc и Yd независимо означают один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включающей водород, галоген, амино, амидо, гидроксил, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода и алканол с 1-6 атомами углерода; и Xd означает NR₁₅ или N⁺-R₁₅R₁₆, где R₁₅ и R₁₆ независимо означают алкил с 1-6 атомами углерода.

В другом варианте осуществления изобретения W означает О; Yc и Yd независимо означают один или несколько заместителей, выбираемых из водорода и галогена; и Xd означает NR₁₅ или N⁺-R₁₅R₁₆, где R₁₅ и R₁₆ независимо означают алкил с 1-6 атомами углерода.

В другом варианте осуществления изобретения соединение, пригодное для использования в способе по настоящему изобретению, имеет формулу, выбираемую из нижеследующих формул:

и

В одном варианте осуществления изобретения воспалительное заболевание легких выбирают из группы, включающей астму, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), фиброз интерстициальной ткани легких (IPF), саркоидоз, аллергический пневмонит (НР), хронический аллергический пневмонит и облитерирующий бронхиолит с организующим пневмонитом (ВООР).

В одном варианте осуществления изобретения воспалительное заболевание легких выбирают из группы, включающей астму, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), фиброз интерстициальной ткани легких (IPF), саркоидоз, аллергический пневмонит (НР) и хронический аллергический пневмонит.

В других вариантах осуществления изобретения воспалительное заболевание легких является хр