Новое производное фенилуксусной кислоты

Новое производное фенилуксусной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому производному фенилуксусной кислоты, обладающему превосходным подавляющим действием в отношении продуцирования простагландина Е₂ и пригодному в качестве активного ингредиента лекарственных средств с уменьшенными побочными реакциями, такими как желудочно-кишечные расстройства.

Уровень техники

Сильная потребность в мочеиспускании с нетерпимым позывом к мочеиспусканию значительно ограничивает качество жизни (QOL). Известно, что пациенты с поллакиурией (т.е. учащенным мочеиспусканием), сопровождающейся императивным позывом к мочеиспусканию, очень часто встречаются среди пациентов с жалобой на дизурию. Хотя патологические причины этого полностью не выяснены, полагают, что это обычно объясняется нейрогенной или не нейрогенной избыточной активностью детрузора (гладкой мышцы мочевого пузыря). Недавно International Continence Society (Neurourol. Urodyn., 2002) определило гиперактивность мочевого пузыря (ОАВ) как «сильную потребность в мочеиспускании с непроизвольным мочеиспусканием или без него, обычно с частым повторением и ноктурией». В последнее время согласно определению ОАВ означает такие симптомы, выраженные избыточной активностью детрузора, которые не требуют диагностики с помощью урофлуометрического теста и толкуются как синдром, сопровождающийся одним или несколькими вышеуказанными симптомами помимо сильной потребности в мочеиспускании.

В качестве терапевтических средств для ОАВ пока, главным образом, разработаны и клинически применяются антагонисты мускаринового ацетилхолинового рецептора (антихолинергические лекарственные средства). Однако полагают, что они не полностью удовлетворяют медицинским требованиям, потому что их действие per se недостаточно и, более того, недостаточно устранены неблагоприятные реакции в результате антихолинергического действия, такие как сухость во рту и запор.

Изучаются также терапевтические средства для ОАВ, обладающие характером действия, совершенно отличным от действия антихолинергических лекарственных средств. Полагают, что простагландин Е₂ (PGE₂) сокращает саму гладкую мышцу мочевого пузыря с помощью ЕР1 рецептора, а также действует на сенсорный нерв как афферентная нервная система в мочевом пузыре для ускорения рефлекса мочеиспускания и тем самым вызывает поллакиурию. Так называемое состояние повышенной чувствительности включает проявление сильной потребности в мочеиспускании, и одной из причин гиперестезии в ОАВ или интерстициального цистита является вовлечение эпителия мочевого тракта в возбудительную регуляцию сенсорных нервных окончаний. Из эпителия мочевого тракта высвобождаются различные вещества, такие как аденозинтрифосфат (АТФ), PG, ацетилхолин, тахикинин, вазоактивный кишечный пептид (VIP) и оксид азота (NO), и полагают, что PG, главным образом, действует на возбудимость сенсорных нервных окончаний, что вызывает гиперестезию. Следовательно, лечебное действие для ОАВ ожидают (предполагают) для супрессоров продуцирования PGE₂.

Уже известно, что, например, ингибиторы циклооксигеназы (СОХ), обладающие действием подавления продуцирования PG, такие как ацетилсалициловая кислота (аспирин, противовоспалительный агент типа салициловой кислоты), индометацин (противовоспалительный агент типа индолуксусной кислоты), флурбипрофен (противовоспалительный агент типа пропионовой кислоты), ибупрофен (противовоспалительный агент типа пропионовой кислоты), мефенамовая кислота (противовоспалительный агент типа фенума) и диклофенак (противовоспалительный агент типа фенилуксусной кислоты), т.е. нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), используются при лечении поллакиурии (British Medical Journal, 2, pp. 281-282, 1980; Journal of International Medical Research, 11, p. 11-17, 1983; Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology, 13, p. 139-142, 1986; Journal of Urology, 142, p. 1290-1292, 1989; Presse Medicale, 24, p.31-34, 1995; BJU International, 88, p. 126-127, 2000). В статье British Medical Journal (1980), указанной выше, описано, что «перспективные ингибиторы синтеза простагландина будут более активны и, соответственно, более эффективны в отношении нестабильного мочевого пузыря».

Описано также, что локсопрофен (противовоспалительный агент типа пропионовой кислоты), который в настоящее время представляет собой одно из жаропонижающих обезболивающих средств, наиболее широко применяемых в Японии, также эффективен для пациентов с ноктурией (Abstracts of the general meeting in the 90^th convention of the Japanese Urological Association (2002) PP-585, Journal of Japanese Urological Association, 93, p. 394, 2002; Abstracts of the 24^th annual meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics (2003), Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 35, 175S, 2004; Acta Medica Okayama, 58, p.45-49, 2004; опубликованная патентная заявка US20040054008).

Поскольку NSAID, включающие указанные выше лекарственные средства, обладают характером действия, отличающимся от способа действия антихолинергических лекарственных средств, можно избежать нежелательных реакций, вызванных антихолинергическим действием, таких как сухость во рту и запор, наблюдаемых при приеме антихолинергических лекарственных средств. Однако доступные NSAID, обладающие повреждающим действием на желудочно-кишечный тракт (кровотечение пищеварительного тракта, язва, эпигастральный дистресс, абдоминальная боль, тошнота и рвота, анорексия, стоматит и тому подобное), и лекарственные средства, включающие локсопрофен, которые, как полагают, обладают относительно слабым повреждающим действием (Oyo Yakuri (Applied Pharmacology), 21, p.753-771, 1981; Yakuri to Chiryo (Japanese Pharmacology & Therapeutics, 14, p.5191-5209, 1986) рекомендованы применяться с осторожностью. Следовательно, требуются терапевтические средства для ОАВ, обладающие более высокой эффективностью с высокой степенью безопасности.

[Непатентный документ 1]. Neurourol. Urodyn., 21, p. 167-178, 2002.

[Непатентный документ 2] British Medical Journal, 2, p. 281-282, 1980.

[Непатентный документ 3] Journal of International Medical Research, 11, p. 11-17, 1983.

[Непатентный документ 4] Clinical and Experimental Pharmacology & Physiolgy, 13, p.139-142, 1986.

[Непатентный документ 5] Journal of Urology, 142, p. 1290-1292, 1989.

[Непатентный документ 6] Presse Medicale, 24, p. 31-34, 1995.

[Непатентный документ 7] BJU International, 88, p. 126-127, 2000.

[Непатентный документ 8] Abstracts of the general meeting in the 90^th convention of the Japanese Urological Association (2002) PP-585, Journal of Japanese Urological Association, 93, p.394, 2002.

[Непатентный документ 9] Abstracts of the 24^th annual meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics (2003), Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 35, 175S, 2004.

[Непатентный документ 10] Acta Medica Okayama, 58, p.45-49, 2004.

[Патентный документ 1] Опубликованная патентная заявка США US20040054008.

Раскрытие изобретения

Задача, достигаемая изобретением

Задачей настоящего изобретения является получение производного фенилуксусной кислоты, обладающего превосходным ингибирующим действием в отношении продуцирования простагландина Е₂ и пригодным в качестве безопасного активного компонента лекарственных средств с уменьшенными побочными реакциями, такими как желудочно-кишечные расстройства. Конкретно, задачей настоящего изобретения является получение производного фенилуксусной кислоты, применимого в качестве активного ингредиента лекарственных средств, обладающего высокой эффективностью для профилактического и/или терапевтического лечения гиперактивного мочевого пузыря (ОАВ) с уменьшенными побочными реакциями, такими как желудочно-кишечные расстройства.

Средства для выполнения задачи

Авторы настоящего изобретения проводили различные исследования для выполнения вышеуказанной задачи. В результате они обнаружили, что новые производные фенилуксусной кислоты, представленные следующей общей формулой (1), обладали сильным подавляющим действием в отношении продуцирования PGE₂ и что они пригодны в качестве активных ингредиентов в высокой степени безопасных лекарственных средств с уменьшенными побочными реакциями на желудочно-кишечный тракт. Настоящее изобретение выполняли на основе экспериментальных данных.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает производное фенилуксусной кислоты, представленное следующей общей формулой (1), его соль, или гидрат, или сольват.

[Формула 1]

В которой представляет собой простую связь или двойную связь; R¹ представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу; R² и R³ независимо представляют собой атом водорода или С_1-6алкильную группу; R⁴ и R⁵ независимо представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, С_1-6алкоксильную группу, атом галогена или моно- или ди(С_1-6алкил)замещенную аминогруппу; R⁶ представляет собой атом водорода, цианогруппу, С_1-6алкоксикарбонильную группу или карбоксигруппу при условии, что, когда в >С(R⁶)C(R⁵)(R⁴)- представляет собой двойную связь, R⁴ и R⁶ отсутствуют; R⁷ представляет собой один или два одинаковых или различных заместителя на бензольном кольце, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, С_1-6алкильной группы и С_1-6алкоксильной группы; А представляет собой 5-членное или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два смежных атома серы (атомы серы могут независимо образовывать оксид); W представляет собой оксогруппу, или W представляет собой два одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, С_1-6алкильной группы, гидроксигруппы, С_1-6алкоксильной группы и атома галогена; и Х представляет собой атом кислорода или атом серы.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения предложено вышеуказанное соединение, его соль, гидрат или сольват, где R² представляет собой атом водорода, R³ представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, как R⁴, так и R⁵ представляют собой атомы водорода, или в >С(R⁶)C(R⁵)(R⁴)- представляет собой двойную связь, или R⁴ представляет собой атом водорода и R⁵ представляет собой гидроксигруппу или атом галогена, R⁶ представляет собой атом водорода или цианогруппу, R⁷ представляет собой один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы и С_1-6алкоксильной группы, А представляет собой 5-членное или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один атом серы (атом серы может образовывать оксид), и W представляет собой оксогруппу, два атома водорода, два атома фтора или сочетание атома водорода и гидроксигруппы.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение предлагает лекарственное средство, включающее вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного вышеуказанной общей формулой (1), его соли и гидрата или сольвата в качестве активного ингредиента. Вышеуказанное лекарственное средство можно применять для профилактического и/или терапевтического лечения различных типов воспалительных заболеваний в качестве супрессора против продуцирования PGE₂ и также можно применять для профилактического и/или терапевтического лечения гиперактивного мочевого пузыря и тому подобного.

Далее, согласно следующему аспекту настоящее изобретение предлагает супрессор против продуцирования PGE₂, включающий вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного вышеуказанной общей формулой (1), его соли и гидрата или сольвата, в качестве активного ингредиента.

Далее, настоящее изобретение предлагает применение вещества, выбранного из группы, состоящей из соединения, представленного вышеуказанной общей формулой (1), его соли и гидрата или сольвата, для изготовления вышеуказанного лекарственного средства или вышеуказанного супрессора против продуцирования PGE₂, способ профилактического и/или терапевтического лечения воспалительного заболевания, который включает стадию введения профилактически и/или терапевтически эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из соединения, представленного вышеуказанной общей формулой (1), его соли и ее гидрата или сольвата, млекопитающему, включая человека, и способ подавления продуцирования PGE₂ в живом организме млекопитающего, включая человека, который включает стадию введения эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из соединения, представленного вышеуказанной общей формулой (1), его соли и гидрата или сольвата, млекопитающему, включая человека.

Эффект изобретения

Соединения настоящего изобретения, представленные вышеуказанной общей формулой (1), и его соль обладают сильным подавляющим действием в отношении продуцирования PGE₂ и обладают значительно уменьшенными побочными реакциями, такими как желудочно-кишечные расстройства, по сравнению с общепринятыми противовоспалительными агентами нестероидного типа. Поэтому лекарственное средство, включающее в качестве активного ингредиента соединение настоящего изобретения или его соль, в наивысшей степени пригодны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения различных типов воспалительных заболеваний, гиперактивности мочевого пузыря и тому подобного.

Наилучший способ выполнения изобретения

В описании «алкильная группа» может быть любой из прямых, разветвленных и циклических алкильных групп и алкильной группы, состоящей из их сочетания, и предпочтительно алкильной группы с прямой или разветвленной цепью. То же самое будет применимо к алкильным фрагментам заместителей, имеющих алкильный фрагмент (алкоксильной группе, алкоксикарбонильной группе, моно- или ди-(С_1-6алкил)-замещенной аминогруппе и тому подобное).

Примеры С_1-6алкильной группы включают, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу и тому подобное.

Примеры С_1-6алкоксильной группы включают, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигрппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу и тому подобное.

Примеры моно- или ди(низший алкил)замещенной аминогруппы включают, например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу и тому подобное.

Примеры «атома галогена» включают атом фтора, хлора, брома и иода.

Хотя R² и R³ независимо представляют собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, предпочтительно, когда оба R² и R³ представляют собой атомы водорода, или R² представляет собой атом водорода и R³ представляет собой С_1-6алкильную группу и, более предпочтительно, когда R² представляет собой атом водорода и R³ представляет собой С_1-6алкильную группу.

Когда в >С(R⁶) C(R⁵)(R⁴)- представляет собой простую связь, предпочтительно, чтобы все R⁴, R⁵ и R⁶ представляли собой атомы водорода, или R⁴ и R⁶ представляли собой атомы водорода и R⁵ представлял собой гидроксигруппу или атом галогена и, более предпочтительно, чтобы все R⁴, R⁵ и R⁶ представляли собой атомы водорода.

Когда в >С(R⁶) C(R⁵)(R⁴)- представляет собой двойную связь, предпочтительно, чтобы R⁴ и R⁶ отсутствовали и R⁵ представлял собой атом водорода.

Символ «А» представляет собой 5-членное или 6-членное неароматическое кольцо, содержащее один или два смежных атома серы (атомы серы могут независимо образовывать оксид). Примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, например, тетрагидротиофен, дигидротиофен, дигидротиопиран (тиациклогексен), тетрагидротиопиран (тиациклогексан) и тому подобное, но не ограничиваются перечисленными выше по тексту.

Положение R⁷ в бензольном кольце конкретно не ограничивается. Один или два одинаковых или различных заместителя, представляющих собой R⁷, могут находиться в произвольно выбранных замещаемых положениях. Предпочтительно, R⁷ представляет собой один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы и С_1-6алкоксильной группы. Затем положение связывания А>С(R⁶)C(R⁵)(R⁴)- с бензольным кольцом конкретно не ограничено и может находиться в произвольном замещаемом положении. Предпочтительно группа присоединена в параположении по отношению к -C(R²)(R³)-C(=X)-OR¹.

W представляет собой, предпочтительно, оксогруппу, два атома водорода, два атома фтора или сочетание атома водорода и гидроксигруппы, более предпочтительно, оксогруппу или сочетание атома водорода и гидроксигруппы. Х представляет собой, предпочтительно, атом серы или атом кислорода, более предпочтительно, атом кислорода.

Что касается соединений настоящего изобретения, то могут существовать геометрические изомеры или таутомеры, основанные на двойной связи, и/или могут существовать энантиомеры или диастереоизомеры вследствие присутствия одного или двух или более асимметрических атомов углерода. Любые из вышеуказанных изомеров в чистых формах, произвольные смеси вышеуказанных изомеров, рацематы и тому подобное входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут образовывать аддитивную соль с основанием или кислотно-аддитивную соль в зависимости от типа заместителя. Тип соли конкретно не ограничивается, и примеры включают, например, соли металла, такие как соли натрия, соли калия и соли кальция, аддитивные соли с основанием, такие как соли аммония, и органические аминные соли, соли минеральной кислоты, такие как гидрохлориды, сульфаты и нитраты, соли органической кислоты, такие как п-толуолсульфонаты, метансульфонаты, тартраты и малеаты и тому подобное. Однако соль не ограничивается такими примерами. Кроме того, соединения настоящего изобретения в свободной форме или форме кислоты могут существовать в виде гидрата или сольвата, и такие вещества также входят в объем настоящего изобретения. Примеры гидрата включают, например, 1/2 гидраты (полугидраты), моногидраты, дигидраты и тому подобное, но гидрат не ограничивается такими примерами. Тип растворителя, который образует сольват, конкретно не ограничивается, и примеры включают этанол, этилацетат, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное. Однако растворитель не ограничивается такими примерами.

Хотя способ получения соединений настоящего изобретения конкретно не ограничен, они могут быть получены, например, следующими способами. В таких способах иногда может быть подходящим для получения введение соответствующей защитной группы в функциональную группу в исходном веществе или промежуточном веществе в зависимости от типа функциональной группы. Примеры такой функциональной группы включают аминогруппу, гидроксигруппу, карбоксигруппу и тому подобное. Когда получение осуществляют введением защитной группы в функциональную группу, требуемое соединение соответственно можно получать удалением защитной группы на любой из стадий получения. Примеры такой защитной группы и способы введения и удаления защиты включают такие, которые описаны, например, в Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition)” и тому подобное.

<Способ получения 1>

[Формула 2]

(В формуле n¹ представляет собой целое число от 0 до 2 (когда n¹ представляет собой 0, это означает, что метилен, представленный (СН₂)n¹, отсутствует), n² представляет собой 0 или 1 (когда n² представляет собой 0, это означает, что метилен, представленный (СН₂)n², отсутствует), другие символы имеют такие же значения, как указано выше, и то же самое будет применимо к последующим описаниям).

Соединения, представленные общей формулой (4), можно получать конденсацией путем дегидратации замещенного бензальдегида, представленного общей формулой (2), и соединения, представленного общей формулой (3) в количестве, соответствующем реакции. Хотя эту реакцию можно осуществлять без растворителя, реакцию можно проводить в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метанол, этанол и этилацетат. Реакцию можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником нагреванием при перемешивании, и для цели промотирования реакции взаимодействия можно добавлять основание и/или кислоту, при необходимости. Примеры основания включают, например, пиперидин, гидроксид натрия и тому подобное, и примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и тому подобное.

<Способ получения 2>

[Формула 3]

Соединения, представленные общей формулой (6), можно получать взаимодействием соединения, представленного общей формулой (5), с галогенирующим агентом в количестве, соответствующем реакции, в органическом растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании. Примеры органического растворителя включают, например, хлороформ, четыреххлористый углерод, бензол, диоксан и тому подобное. Примеры галогенирующего агента включают тионилхлорид, пентахлорид фосфора и тому подобное. Соединения, представленные общей формулой (7), можно получать превращением соединения, представленного общей формулой (6), согласно последней реакции. Например, целевое соединение можно получать реакцией соединения при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании в органическом растворителе, таком как бензол, в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен.

Кроме того, соединение, представленное общей формулой (7), можно получить за одну стадию реакцией соединения, представленного общей формулой (5), в органическом растворителе, таком как толуол, в присутствии кислоты в количестве, соответствующем реакции. Примеры кислоты включают, например, п-толуолсульфокислоту, метансульфоновую кислоту и тому подобное.

<Способ получения 3>

[Формула 4]

Соединения, представленные общей формулой (8), можно получать восстановлением соединения, представленного общей формулой (7). Например, их можно получать способом восстановления соединения, представленного общей формулой (7), восстанавливающим агентом (например, магниевой, натриевой амальгаммой и тому подобным) в количестве, соответствующем реакции, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, вода, уксусная кислота или смешанном растворителе, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании, реакцией каталитического гидрирования с применением палладий/активированного угля, никеля Ренея, комплекса Вилкинсона или тому подобного в качестве катализатора, или тому подобное.

<Способ получения 4>

[Формула 5]

Соединения, представленные общей формулой (10), можно получать, например, осуществлением реакции Реформатского, описанной, например, в Organic Synthesis, III, 408, 1955, с применением соединения, представленного общей формулой (2), и α-галогентиолактона, представленного формулой (9).

<Способ получения 5>

Соединения, представленные общей формулой (12), можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (2), с соединением, представленным формулой (11), в растворителе при температуре от -78°С до комнатной температуры в присутствии основания в количестве, соответствующем реакции. В качестве растворителя можно применять тетрагидрофуран или тому подобное, и примеры основания включают н-бутиллитий и тому подобное.

<Способ получения 6>

[Формула 7]

Соединения, представленные общей формулой (14), можно получать, например, осуществлением реакции Виттига, описанной, например, в Synthesis, 65, 1975, с применением соединения, представленного общей формулой (2), и производного фосфониевой соли, представленного формулой (13).

<Способ получения 7>

[Формула 8]

Соединения, представленные общей формулой (16), можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (15), с фторирующим агентом в количестве, соответствующем реакции, в органическом растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании. Например, целевое соединение можно получать проведением реакции без растворителя или в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или трихлорфторметан, с фторирующим агентом, таким как диэтиламиносульфотрифторид, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании.

<Способ получения 8>

[Формула 9]

Соединения, представленные общей формулой (18), можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (17), в органическом растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты (TsOH) в количестве, соответствующем реакции. Примеры органического растворителя включают, например, толуол, бензол и тому подобное. Затем соединения, представленные общей формулой (19), можно получать обработкой соединения, представленного общей формулой (18), в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания. Примеры основания включают, например, трет-бутоксид калия и тому подобное. В альтернативном случае соединения, представленные общей формулой (19), можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (17), в органическом растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании в присутствии кислоты в количестве, соответствующем реакции. Примеры органического растворителя включают, например, толуол, бензол и тому подобное. Примеры кислоты включают, например, п-толуолсульфоновую кислоту и тому подобное.

<Способ получения 9>

[Формула 10]

(В формуле R⁹ представляет собой этоксикарбонильную группу или цианогруппу.)

Соединения, представленные общей формулой (22), можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (21), и бензилбромидного соединения, представленного общей формулой (20), в органическом растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании в присутствии основания в количестве, соответствующем реакции. Примеры органического растворителя включают, например, N,N-диметилформамид и тому подобное. Примеры основания включают, например, гидрид натрия и тому подобное.

Соединения, представленные общей формулой (23), можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (22), в полярном растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании в присутствии кислоты в количестве, соответствующем реакции взаимодействия. Примеры полярного растворителя включают, например, 1,4-диоксан, воду и тому подобное. Примеры кислоты включают, например, серную кислоту, бромистоводородную кислоту и тому подобное.

<Способ получения 10>

[Формула 11]

Соединения, представленные общей формулой (25), можно получать, например, превращением соединения, представленного общей формулой (24), в соответствии с реакцией с применением пентасульфида фосфора или реагента Лаусона, описанного в Organic Synthesis, 62, 158, 1984 или Synthesis, 831, 1978.

<Способ получения 11>

[Формула 12]

Соединения, представленные общей формулой (27), можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (26), в органическом растворителе при температуре от температуры при охлаждении льдом до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании в присутствии окисляющего агента в количестве, соответствующем реакции взаимодействия. Примеры органического растворителя включают, например, дихлорметан и тому подобное. Примеры окисляющего агента включают, например, м-хлорпербензойную кислоту, пероксид водорода и тому подобное.

<Способ получения 12>

[Формула 13]

Соединения, представленные общей формулой (17), можно получать восстановлением соединения, представленного общей формулой (15), в органическом растворителе при температуре от температуры при охлаждении на льду до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании, в присутствии восстанавливающего агента в количестве, соответствующем реакции. Примеры восстанавливающего агента включают, например, борогидрид натрия, борогидрид лития, литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид и тому подобное. Примеры растворителя включают, например, тетрагидрофуран, диоксан, простой диэтиловый эфир, дихлорметан, метанол, этанол и тому подобное. Такие растворители можно применять в виде их смеси, смешиванием в свободном отношении.

<Способ получения 13>

[Формула 14]

Соединения, представленные общей формулой (17), можно получать восстановлением соединения, представленного общей формулой (28), в органическом растворителе, воде или растворителе, смешанном из органического растворителя и воды, в присутствии основания, источника водорода и катализатора в количестве, соответствующем реакции взаимодействия при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании. Примеры органического растворителя включают метанол, простой диметиловый эфир этиленгликоля, диметилформамид и тому подобное. Примеры основания включают триэтиламин, пиридин, карбонат калия, гидроксид натрия и тому подобное. Примеры катализатора включают тетракис(трифенилфосфин)палладий, палладий/активированный уголь, дихлорид [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]никеля/трифенилфосфин и тому подобное. Примеры источника водорода включают газообразный водород, формиат аммония, борогидрид натрия, триэтилсилан и тому подобное. Кроме того, также можно добавлять палладийхлорид, тристрифенилфосфинродийхлорид или тому подобное.

<Способ получения 14>

Свободные кислоты можно получать превращением сложноэфирного соединения, полученного по любому из способов получения 1-13, в соответствии с обычной реакцией гидролиза. Например, реакцию можно осуществлять в органическом растворителе при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании в присутствии кислоты или основания в количестве, соответствующем реакции. Примеры кислоты включают, например, серную кислоту, бромистоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту и тому подобное, и примеры основания включают гидроксид натрия, гидроксид лития и тому подобное. Когда получают соли соединений, представленных общей формулой (1), соединения можно превратить общепринятым способом в соединения в форме соли обработкой кислотой, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, молочная кислота и масляная кислота; основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид кальция, алкоксид натрия, меглумин, трометамин, оламин и диоламин или аминокислота.

Соединения настоящего изобретения, представленные общей формулой (1) и полученные как указано выше, можно выделять и очищать в свободной форме или в форме соли обычными процедурами, такими как экстракция, концентрирование, упаривание, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация, различные типы хроматографии и тому подобное. Кроме того, изомеры, такие как энантиомеры, стереоизомеры и изомеры по положению соединений настоящего изобретения, представленных общей формулой (1), можно выделять и очищать, например, фракционной перекристаллизацией, методом хирального разделения на колонке, диастереомерным методом или тому подобным общепринятым образом.

Для лекарственного средства настоящего изобретения можно применять вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного общей формулой (1), его физиологически приемлемой соли и гидрата или сольвата. Хотя вышеназванное вещество, per se, можно применять в качестве лекарственного средства настоящего изобретения, предпочтительно, можно получать и применять фармацевтическую композицию, включающую один или несколько видов фармацевтических добавок вместе с вышеназванным веществом. Форма фармацевтической композиции конкретно не ограничена, и может быть получена в виде фармацевтической композиции в произвольно выбранной форме, например фармацевтической композиции для перорального введения, такой как таблетка, пилюля, капсула, порошок, мелкая гранула, гранула, раствор, суспензия и сироп; фармацевтической композиции для парентерального введения, такой как инъекция, пластырь, крем, мазь, чрескожный препарат, ингаляционное средство, глазные капли, капли в нос, капли в ухо и суппозиторий и тому подобное.

Типы фармацевтических добавок конкретно не ограничены, и примеры включают, например, основы, эксципиенты, смазывающие вещества, покрывающие агенты, сахарные покрывающие агенты, увлажняющие агенты, связующие, дезинтегрирующие агенты, растворители, солюбилизирующие агенты, растворяющие агенты, вспомогательные средства для растворения, суспендирующие агенты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, буферные агенты, модификаторы рН, успокаивающие агенты, антисептические агенты, консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, окрашивающие агенты, подсластители и тому подобное, но не ограничиваются ими. Хотя фармацевтические добавки можно применять независимо, в подходящей комбинации можно применять два или более видов добавок.

Примеры основ включают, например, каолин, масло какао, кукурузный крахмал, высушенный гель гидроксида алюминия, кристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, макрогол и тому подобное. Примеры эксципиентов включают, например, лактозу, сахарозу, крахмал, D-маннит, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы (гидроксипропилцеллюлозу, кармелозу кальция, гидроксипропилцеллюлозу с низким замещением и тому подобное), легкую безводную кремниевую кислоту, гидрофосфат кальция и тому подобное. Примеры смазывающих веществ включают, например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, оксид титана и тому подобное. Примеры пок