Пролекарства фосфорамидатных алкилаторов

Пролекарства фосфорамидатных алкилаторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Данная заявка притязает на приоритет предварительной заявки на патент США № 60/695755, поданной 29 июня 2005 г., которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим пролекарства фосфорамидатных алкилаторов, и способам применения указанных композиций для лечения рака и других гиперпролиферативных заболеваний. Настоящее изобретение в широком контексте относится к областям химии, биологии, молекулярной биологии, фармакологии и медицины.

Уровень техники

Алкилирующие агенты (“алкилаторы” или “иприты”), используемые в химиотерапии рака, включают обширную группу химических веществ, способных алкилировать биологически жизненно важные макромолекулы, такие как ДНК, в физиологических условиях (см. публикацию Hardman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2001, 1389-1399, McGraw-Hill, New York, USA). Считается, что алкилирование ДНК является важным механизмом противоопухолевой активности алкилаторов. Химиотерапевтические алкилаторы действуют в качестве сильных электрофилов, например, путем образования промежуточных продуктов, стабилизированных соседним гетероатомом, таких как азиридин или катион азиридиния.

Фосфорамидатные алкилаторы, используемые при лечении рака, такие как циклофосфамид или ифосфамид, представляют собой важный подкласс химиотерапевтических алкилаторов. Циклофосфамид и ифосфамид активируются в печени, и высвободившийся активный алкилатор алкилирует нуклеофильные части, такие как ДНК, в опухолевых клетках, действуя в качестве химиотерапевтического средства. В случае высвобождения активных алкилаторов вне опухоли могут быть алкилированы ДНК и другие нуклеофильные части, в частности фосфатные, амино-, сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные и имидазогруппы биомолекул здоровых нераковых клеток. Такое алкилирование здоровых клеток может оказывать нежелательное токсическое действие в организме субъектов (см. приведенную выше публикацию Hardman et al.).

Существует потребность в новых фосфорамидатных алкилаторах, которые могут быть использованы для лечения рака и других гиперпролиферативных заболеваний и предпочтительно являются менее токсичными для нормальных клеток. Настоящее изобретение позволяет удовлетворить указанные потребности и относится к новым пролекарствам фосфорамидатных алкилаторов и способам применения указанных соединений в терапии, как описано в нижеследующем разделе.

Сущность изобретения

Одним объектом настоящего изобретения являются соединения, которые представляют собой пролекарства фосфорамидатных алкилаторов, активируемые в условиях гипоксии, и способы синтеза указанных соединений. Пролекарства фосфорамидатных алкилаторов по настоящему изобретению могут иметь формулу Alk-T, в которой Alk означает фосфорамидатный алкилатор, Т означает L-Z₃, где L является линкером и Z₃ является биовосстановительной группой.

Одним объектом настоящего изобретения являются пролекарства фосфорамидатных алкилаторов формулы (I):

в которой:

Y₁ означает О, S, NR₆ или NSO₂R₆, где каждый R₆ независимо означает С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ гетероалкил, арил или гетероарил;

Y₂ означает O, S, NR₆, NCOR₆ или NSO₂R₆;

каждый элемент из R₁-R₅ независимо означает водород, гидроксил, амино, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ гетероалкил, С₃-С₈ циклоалкил, гетероциклил, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ алкиламино, С₁-С₆ диалкиламино, арил, гетероарил, С₁-С₆ ацил, С₁-С₆ гетероацил, ароил или гетероароил; либо два любых элемента из R₁-R₅ вместе образуют С₃-С₁₀ гетероцикл или каждый элемент из R₁-R₅ независимо означает триггер Т, где Т означает L-Z₃;

L выбирают из

-[C(Z₁)₂-Y₃]_v-[C(=O)-O]_q-[C(Z₁)₂-Z₂-Y₄]_u-[C(Z₁)₂]_z-[C(Z₁)=C(Z₁)]_g-Z₃ и

-[C(Z₁)₂-Y₃]_v-(S(=O)₂)_q-[C(Z₁)₂-Z₂-Y₄]_u-[C(Z₁)₂]_z-[C(Z₁)=C(Z₁)]_g-Z₃, где каждый символ z, v, q, u и g независимо означает 0 или 1;

Y₃ означает S, O или NR₇, где каждый R₇ независимо означает водород, гидроксил, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ гетероалкил, С₃-С₈ циклоалкил, гетероциклил, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ алкиламино, С₁-С₆ диалкиламино, арил, гетероарил, С₁-С₆ ацил, С₁-С₆ гетероацил, ароил или гетероароил;

Y₄ означает О, S или -NR₇-C(=O)-O-;

каждый Z₁ независимо означает водород, галоген, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ гетероалкил, арил, гетероарил, С₃-С₈ циклоалкил, гетероциклил, С₁-С₆ ацил, С₁-С₆ гетероацил, ароил или гетероароил;

Z₂ означает С₁-С₆ алкилен, С₁-С₆ гетероалкилен,

где каждый Х₁ независимо означает N или CR₈, где R₈ независимо означает водород, галоген, нитро, циано, СО₂Н, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ гетероалкил, С₁-С₆ циклоалкил, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ алкиламино, С₁-С₆ диалкиламино, арил, CON(R₇)₂, С₁-С₆ ацил, С₁-С₆ гетероацил, ароил или гетероароил;

Х₂ означает NR₇, S или О; и

Z₃ выбирают из группы, включающей:

при условии, что в соединении формулы (I):

(i) по крайней мере два элемента из R₁-R₅ выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил;

(ii) по крайней мере один элемент из R₁-R₅ выбирают из группы, включающей 2-галогеналкил, 2-С₁-С₆ алкилсульфонилоксиалкил, 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, 2-арилсульфонилоксиалкил и 2-гетероалкилсульфонилоксиалкил, и по крайней мере один элемент из NR₂R₃ и NR₄R₅ означает

(iii) NR₂R₃ и NR₄R₅ вместе означают

их отдельные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, биоизостеры, фармакофоры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты или пролекарства.

В одном варианте осуществления изобретения Z₃ означает биовосстановительную группу, которая может акцептировать один или несколько электронов в результате окислительно-восстановительной реакции.

Родственный вариант осуществления настоящего изобретения относится к пролекарствам фосфорамидатных алкилаторов, которые имеют значение IC₅₀ или GI₅₀ в клетках, находящихся в условиях гипоксии, от 50 мкМ до 0,01 нМ. Родственный вариант осуществления настоящего изобретения относится к пролекарствам фосфорамидатных алкилаторов, которые являются в миллион раз, 10000 раз и 1000 раз менее токсичными в соответствующих негипоксических клетках. В родственном варианте осуществления изобретения клеточно-опосредованную цитотоксичность измеряют при помощи анализа антипролиферативной активности, используя относительное значение IC₅₀ соединения в гипоксических и негипоксических клетках. В родственном варианте осуществления изобретения клеточно-опосредованную цитотоксичность измеряют при помощи анализов клоногенного выживания, используя относительные значения С₁₀, С₅₀ или С₉₀ соединений в гипоксических и негипоксических клетках.

Другой родственный вариант осуществления настоящего изобретения относится к пролекарствам фосфорамидатных алкилаторов, которые имеют значения IC₅₀ в клетках, находящихся в условиях гипоксии, от 50 мкМ до 0,01 нМ. Другой родственный вариант осуществления настоящего изобретения относится к пролекарствам фосфорамидатных алкилаторов, которые являются в 5000 раз менее токсичными в соответствующих негипоксических клетках при измерении с использованием относительных значений IC₅₀ в гипоксических и негипоксических клетках. Другой родственный вариант осуществления настоящего изобретения относится к пролекарствам фосфорамидатных алкилаторов, которые имеют значение IC₅₀ в клетках, находящихся в условиях гипоксии, от 50 мкМ до 0,01 нМ и являются в 1000 раз менее токсичными в соответствующих негипоксических клетках при измерении с использованием относительных значений IC₅₀ в гипоксических и негипоксических клетках.

В родственном варианте осуществления изобретения пролекарство фосфорамидатного алкилатора по настоящему изобретению характеризуется гипоксической цитотоксичностью от 0,1 нМ до 50 мкМ и отношением гипоксической цитотоксичности, HCR, равным 10-100000, которое измеряют в виде соотношения цитотоксичности в негипоксических и гипоксических клетках, более подробно описанного ниже. В родственном варианте осуществления изобретения пролекарство фосфорамидного алкилатора по настоящему изобретению имеет значение гипоксической цитотоксичности от 0,1 нМ до 50 мкМ и HCR от 25 до 100000. В другом родственном варианте осуществления изобретения пролекарство фосфорамидатного алкилатора по настоящему изобретению имеет значение гипоксической цитотоксичности от 0,1 нМ до 5 мкМ и HCR от 50 до 10000.

Одним объектом настоящего изобретения являются новые фосфорамидатные алкилаторы, предназначенные для лечения рака и других гиперпролиферативных заболеваний.

Одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая пролекарства фосфорамидатных алкилаторов по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель.

Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения рака и других гиперпролиферативных заболеваний, который включает введение терапевтически эффективного количества пролекарства фосфорамидатного алкилатора по настоящему изобретению или известного пролекарства фосфорамидатного алкилатора субъекту, нуждающемуся в таком лечении. В одном варианте осуществления изобретения подвергаемый лечению рак является раком, устойчивым к терапии первой линии, второй линии или третьей линии, либо представляет собой рецидив рака. В другом варианте осуществления изобретения подвергаемый лечению рак является метастазирующим раком. В другом варианте осуществления изобретения пролекарство фосфорамидатного алкилатора по настоящему изобретению или известное пролекарство фосфорамидатного алкилатора вводят в комбинации по крайней мере с одним другим противораковым средством.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показано действие соединения 25 (50 мг/кг) на рост опухоли в модели ксенотрансплантата Н460 у мышей.

На фиг.2 показано действие соединения 25 (100 мг/кг) на рост опухоли в модели ксенотрансплантата Н460 у мышей.

На фиг.3 показано действие соединение 25 (150 мг/кг), вводимого в комбинации с CDDP, на рост опухоли в модели ксенотрансплантата Н460 у мышей.

На фиг.4 показано действие соединения 25, вводимого в комбинации с CDDP, на рост опухоли в модели ксенотрансплантата Н460 у мышей.

На фиг.5-7 показано действие соединения 25 в комбинации с гемцитабином на рост опухоли в модели ксенотрансплантата Н460 у мышей.

Подробное описание изобретения

Подробное описание разных объектов и вариантов осуществления настоящего изобретения представлено следующим образом: в разделе I даны определения терминов; в разделе II описаны соединения по настоящему изобретению и способы их получения; в разделе III описаны способы лечения, терапии, введения и приготовления препаратов с применением соединений по настоящему изобретению, используемых отдельно или в комбинации; и в разделе IV приведены примеры способов синтеза и биологических анализов соединений по настоящему изобретению. Подробное описание представлено в виде разделов только для удобства читателя, и описание, приведенное в любом разделе, применимо к любому объекту настоящего изобретения.

I. Определения терминов

Приведенные ниже определения терминов облегчают читателю понимание настоящего изобретения. За исключением особо оговоренных случаев все термины, используемые в данной области, обозначения и другие научные или медицинские термины или терминологии, приведенные в настоящем описании изобретения, имеют значения, известные специалистам в области химии и медицины. В некоторых случаях термины, имеющие общеизвестные значения, приведены в настоящем описании изобретения для большей ясности и/или справки, поэтому такие определения не следует рассматривать как существенное отличие от определения термина, обычно используемого в данной области.

В используемом здесь значении “один” означает “по крайней мере один” или “один или несколько”.

“Алкил” означает насыщенный одновалентный углеводородный радикал с линейной цепью или насыщенный одновалентный углеводородный радикал с разветвленной цепью, содержащий указанное в префиксе число атомов углерода. В значении, использованном в настоящем описании изобретения, префиксы (С₁-С_qq), С_1-qq или С₁-С_qq, где qq означает целое число, равное 2-20, имеют одинаковые значения. Например, (С₁-С₈)алкил, С_1-8 алкил или С₁-С₈ алкил включает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, 2-бутил, трет-бутил, пентил и тому подобные. В каждом использованном здесь определении (например, алкил, алкенил, алкокси, араалкилокси) при отсутствии префикса с указанием числа атомов углерода в алкильной части основной цепи радикал или его часть содержит шесть или менее атомов углерода в основной цепи. (С₁-С₆)алкил может быть далее необязательно замещен заместителями, включающими, например, дейтерий (“D”), гидроксил, амино, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино, галоген, простой С₂-С₆ алкениловый эфир, циано, нитро, этенил, этинил, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ алкилтио, -СООН, -СОNH₂, моно- или ди(С₁-С₆) алкилкарбоксамидо, -SO₂NH₂, -OSO₂-(C₁-C₆)алкил, моно- или ди(С₁-С₆) алкилсульфонамидо, арил, гетероарил, алкилсульфонилокси, гетероалкилсульфонилокси, арилсульфонилокси или гетероарилсульфонилокси.

“Алкенил” означает одновалентный углеводородный радикал с линейной цепью или одновалентный углеводородный радикал с разветвленной цепью, содержащий указанное в префиксе число атомов углерода и имеющий по крайней мере одну двойную связь, но не более трех двойных связей. Например, (С₂-С₆)алкенил включает этенил, пропенил, 1,3-бутадиенил и тому подобные. Алкенил может быть далее необязательно замещен заместителями, включающими, например, дейтерий (“D”), гидроксил, амино, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино, галоген, простой С₂-С₆ алкениловый эфир, циано, нитро, этенил, этинил, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ алкилтио, -СООН, -CONH₂, моно- или ди(С₁-С₆)алкилкарбоксамидо, -SO₂NH₂, -OSO₂-(C₁-C₆)алкил, моно- или ди(С₁-С₆)алкилсульфонамидо, арил, гетероарил, алкил или гетероалкилсульфонилокси и арил или гетероарилсульфонилокси.

“Алкилатор” означает химически активную часть, способную образовывать ковалентную алкильную связь с макромолекулами в результате электрофильной реакции с нуклеофилом в макромолекуле. “Фосфорамидатный алкилатор” означает алкилатор, для которого имеется электрофил азиридина или азиридиния или образуется в результате внутримолекулярной циклизации.

“Алкилен” означает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с линейной цепью, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода, или насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с разветвленной цепью, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода, который необязательно замещен заместителями, включающими, например, дейтерий (“D”), гидроксил, амино, моно- или ди-(С₁-С₆)алкиламино, галоген, простой С₂-С₆ алкениловый эфир, циано, нитро, этенил, этинил, С₁-С₆ алкокси, С₁-С₆ алкилтио, -СООН, -CONH₂, моно- или ди(С₁-С₆)алкилкарбоксамидо, -SO₂NH₂, -OSO₂-(C₁-C₆)алкил, моно- или ди(С₁-С₆)алкилсульфонамидо, арил, гетероарил, алкил или гетероалкилсульфонилокси и арил или гетероарилсульфонилокси. Например, алкилен включает метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен, гексилен и тому подобные.

“Гетероалкилен” имеет по существу значение, приведенное выше для алкилена, за исключением того, что в алкиленовом бирадикале может присутствовать один или несколько гетероатомов (то есть атом кислорода, серы, азота и/или фосфора). Например, гетероалкилен включает -СН₂ОСН₂О-, -СН₂СН₂ОСН₂СН₂-, -СН₂СН₂N(СН₃)СН₂СН₂-, -СН₂СН₂SСН₂СН₂- и тому подобные.

“Арил” означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-10 атомов в кольце, который независимо замещен одним-восемью заместителями, предпочтительно одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, выбираемыми из группы, включающей дейтерий (“D”), алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоген, нитро, циано, гидроксил, алкокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, галогеналкил, галогеналкокси, гетероалкил, COR (где R означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R”)_n-COOR (где n означает целое число от 0 до 5, R' и R” независимо означают водород или алкил и R означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R”)_n-CONR^xR^y (где n означает целое число от 0 до 5, R' и R” независимо означают водород или алкил и R^x и R^y независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил). В одном варианте осуществления изобретения R^х и R^у вместе означают циклоалкил или гетероциклил. В частности, термин “арил” означает, не ограничиваясь ими, фенил, бифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их замещенные формы.

“Циклоалкил” означает одновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий три-семь атомов углерода в кольце. Циклоалкильная группа может иметь одну или несколько двойных связей и может быть также необязательно и независимо замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей алкил, необязательно замещенный фенил или -С(О)R^z (где R^z означает водород, алкил, галогеналкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси или необязательно замещенный фенил). В частности, термин “циклоалкил” означает, например, циклопропил, циклогексил, циклогексенил, фенилциклогексил, 4-карбоксициклогексил, 2-карбоксамидоциклогексенил, 2-диметиламинокарбонилциклогексил и тому подобные.

“Гетероалкил” означает алкильный радикал, имеющий указанное здесь значение, с одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбираемыми из циано, -OR^w, -NR^xR^y и -S(O)_pR^z (где р означает целое число от 0 до 2), с учетом того, что гетероалкильный радикал присоединен атомом углерода гетероалкильного радикала. R^w означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидо или моно- или диалкилкарбамоил. R^х означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или араалкил, R^у означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, араалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, карбоксамидо, моно- или диалкилкарбамоил или алкилсульфонил. R^z означает водород, (при условии, что n равно 0), алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, араалкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино или гидроксиалкил. Типичные примеры включают, например, 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 2-метоксиэтил, бензилоксиметил, 2-цианоэтил и 2-метилсульфонилэтил. В каждой из вышеуказанных групп R^w, R^x, R^y и R^z могут быть далее замещены амино, галогеном, фтором, алкиламино, диалкиламино, ОН или алкокси. Кроме того, префикс, указывающий число атомов углерода (например, С₁-С₁₀), означает общее число атомов углерода в гетероалкильной группе за исключением циано, -ОR^w, -NR^xR^y или -S(O)_pR^z.

В одном варианте осуществления изобретения R^х и R^y вместе означают циклоалкил или гетероциклил.

“Гетероарил” означает одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал с 5-12 атомами в кольце, имеющий по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома в кольце, выбираемых из N, O или S, при этом остальные атомы в кольце являются С, с учетом того, что гетероарильный радикал присоединен в ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо необязательно и независимо замещено одним-восемью заместителями, предпочтительно одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоген, нитро, циано, гидроксил, алкокси, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, галогеналкил, галогеналкокси, гетероалкил, -COR (где R означает водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R”)_n-COOR (где n означает целое число от 0 до 5, R' и R” независимо означают водород или алкил и R означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R”)_n-CONR^хR^y (где n означает целое число от 0 до 5, R' и R” независимо означают водород или алкил, R^х и R^y независимо означают водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил). В одном варианте осуществления изобретения R^х и R^y вместе означают циклоалкил или гетероциклил. В частности, термин “гетероарил” означает, не ограничиваясь ими, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил, индазолил, пирролопиримидинил, индолизинил, пиразолопиридинил, триазолопиридинил, пиразолопиримидинил, триазолопиримидинил, пирролотриазинил, пиразолотриазинил, триазолотриазинил, пиразолотетразинило, гексаазаинденил, гептаазаинденил и их производные. За исключением особо оговоренных случаев гетероатомы в кольце могут иметь любое расположение, допускаемое характеристиками связывания образующих кольцо атомов.

“Гетероциклил” или “циклогетероалкил” означает насыщенный или ненасыщенный неароматический циклический радикал с 3-8 атомами в кольце, в котором один-четыре атома в кольце являются гетероатомами, выбираемыми из О, NR (где R означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил), Р(=О)OR^w или S(O)_р (где р означает целое число от 0 до 2), и остальные атомы в кольце являются С, при этом один или два атома С могут быть необязательно замещены карбонильной группой. Гетероциклильное кольцо может быть необязательно и независимо замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбираемыми из группы, включающей алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоген, нитро, циано, гидроксил, алкокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, галогеналкил, галогеналококси, -COR (где R означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R”)_n-COOR (n означает целое число от 0 до 5, R' и R” независимо означают водород или алкил и R означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R”)_n-CONR^xR^y (где n означает целое число от 0 до 5, R' и R” независимо означают водород или алкил, R^х и R^y независимо означают водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил). В частности, термин “гетероциклил” означает, не ограничиваясь ими, пиридил, тетрагидропиранил, N-метилпиперидин-3-ил, N-метилпирролидин-3-ил, 2-пирролидон-1-ил, фурил, хинолил, тиенил, бензотиенил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 1,1-диоксо-гексагидро-1Δ⁶-тиопиран-4-ил, тетрагидроимидазо[4,5-c]пиридинил, имидазолинил, пиперазинил и пиперидин-2-онил и их производные. Префикс, указывающий число атомов углерода (например, С₃-С₁₀), означает общее число атомов углерода в циклогетероалкильной или гетероциклильной группе за исключением числа гетероатомов.

“С₁-С₆ ацил” означает -СО-(С₁-С₆ алкил), где термин ”алкил” имеет указанные выше значения.

“С₁-С₆ гетероацил” означает -СО-(С₁-С₆ гетероалкил), где термин “гетероалкил” имеет указанные выше значения.

“Ароил” означает -СО-арил, где термин “арил” имеет указанные выше значения.

“Гетероароил” означает -СО-гетероарил, где термин ”гетероарил” имеет указанные выше значения.

“R_sul сульфонилокси” означает R_sul-S(=O)₂-O-, включающий алкилсульфонилокси, гетероалкилсульфонилокси, циклоалкилсульфонилокси, гетероциклилсульфонилокси, арилсульфонилокси и гетероарилсульфонилокси, где R_sul означает соответственно алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил, при этом алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил имеют указанные выше значения. Примеры алкилсульфонилокси включают Ме-S(=O)₂-O-, Et-S(=O)₂-O-, CF₃-S(=O)₂-O- и тому подобные, и примеры арилсульфонилокси включают

и тому подобные. Алкилсульфонилокси, гетероалкилсульфонилокси, циклоалкилсульфонилокси, гетероциклилсульфонилокси, арилсульфонилокси и гетероарилосульфонилоксигруппы могут быть удаляемыми группами в фосфорамидатных алкилаторах и могут быть заменены в клетке нуклеиновыми кислотами, такими как ДНК или РНК, и имидазолами, карбоксилатами или тиолами белков, что вызывает алкилирование и гибель клетки. Скорость взаимодействия разных R_sul сульфонилоксигрупп с нуклеиновыми кислотами, белками или водой может быть модулирована в зависимости от способа оттягивания электрона и пространственного объема части R_sul, благодаря чему могут быть получены фосфорамидатные алкилаторы и их пролекарства, которые являются более токсичными для опухолей вообще и гипоксических зон опухоли, в частности, по сравнению со здоровыми клетками.

Термин “заместители” наряду с заместителями, указанными в определении каждой из приведенных выше групп, означает заместители, выбираемые из дейтерия, галогена, -OR', -NR'R”, -SR', -SiR'R”R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R”, -OC(O)NR'R”, -NR”C(O)R', -NR'-C(O)NR”R''', -NR”C(O)₂R', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NR₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R”, -NR'S(O)₂R”, -CN и -NO₂, -R', -N₃, перфтор(С₁-С₄)алкокси и перфтор(С₁-С₄)алкила, число которых составляет от нуля до общего числа открытых валентностей в радикале и где R', R” и R''' независимо выбирают из группы, включающей водород, С_1-8 алкил, С_3-6 циклоалкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, незамещенный арил и гетероарил, (незамещенный арил)-С_1-4 алкил и незамещенный арилокси-С_1-4 алкил, арил, замещенный 1-3 атомами галогенов, незамещенный С_1-8 алкил, С_1-8 алкокси, С_1-8 тиоалкокси или незамещенные арил-С_1-4 алкильные группы. Когда R' и R” присоединены к одному атому азота, они могут быть объединены с данным атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R” означает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Другие приемлемые заместители включают вышеуказанные арильные заместители, присоединенные к атому в кольце при помощи алкиленовой связи 1-4 атомов углерода. Два заместителя у смежных атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -Т²-С(О)-(СН₂)_q-U³, где Т² и U³ независимо означают -NH-, -O-, -CH₂- или простую связь и q означает целое число от 0 до 2. Альтернативно два заместителя у смежных атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -А-(СН₂)_r-В-, где А и В независимо означают -CH₂-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- или простую связь и r означает целое число от 1 до 3. Одна из простых связей нового кольца, образованного таким образом, может быть необязательно заменена двойной связью. Альтернативно два заместителя у смежных атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -(СН₂)_s-Х⁵-(СН₂)_t-, где s и t независимо означают целые числа от 0 до 3 и Х⁵ означает -О-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- или -S(O)₂NR'-. Заместитель R' в -NR'- и -S(O)₂NR'- выбирают из водорода или незамещенного С_1-6 алкила.

Некоторые соединения по настоящему изобретению содержат асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; в объем настоящего изобретения входят рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и отдельные изомеры (например, отдельные энантиомеры). Соединения по настоящему изобретению могут также содержать не соответствующее природному числу изотопов атомов у одного или нескольких атомов, образующих такие соединения. Например, соединения могут быть мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³Н), иод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴С). В объем настоящего изобретения входят все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет.

Термин “фармацевтически приемлемые соли” означает соли активных соединений, которые получают при взаимодействии с относительно нетоксичными кислотами или основаниями в зависимости от конкретных заместителей, обнаруженных в соединениях, рассмотренных в настоящем описании изобретения. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, основно-аддитивные соли могут быть получены при контактировании нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством требуемого основания, используемого в чистом виде или в приемлемом инертном растворителе. Примеры солей, полученных из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и тому подобных. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичного, вторичного или третичного аминов, в том числе замещенных аминов, циклических аминов, природных аминов и тому подобных, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперадин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобные. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, кислотно-аддитивные соли могут быть получены в результате контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством требуемой кислоты, используемой в чистом виде или в приемлемом инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, гидроиодноватая или фосфористая кислоты и тому подобные, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и подобные кислоты. В объем настоящего изобретения входят также соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобные, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и тому подобные (см., например, публикацию Berge, S.M., et al. “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые специальные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать указанные соединения в основно- или кислотно-аддитивные соли.

Нейтральные формы соединений могут быть восстановлены в результате контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения известным методом. Исходная форма соединения отличается от разных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, а в остальных отношениях соли эквивалентны исходной форме соединения, соответствующей целям настоящего изобретения.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы эквиваленты несольватированным формам и входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. Все физические формы обычно соответствуют целям настоящего изобретения и входят в объем настоящего изобретения.

В используемом здесь значении термин “аналог глюкозы” означает моно-, ди- и трисахариды. Аналог глюкозы включает сахариды, представляющие собой глюкозамин, N-ацетилглюкозамин, фруктозу, маннозу и производные маннозы, глюкозу и производные глюкозы, которые включают, не ограничиваясь ими, 2-дезоксиглюкозу (2-DG), N-ацетил-2-амино-2-дезоксиглюкозу, 3-амино-3-дезоксиглюкозу, 2-амино-2-дезоксиглюкозу, галактозу и производные галактозы, которые включают, не ограничиваясь ими, D-2-дезокси-D-галактозу, D-4-амино-4-дезоксигалактозу и D-2-амино-2-дезоксигалактозу. Таким образом, аналог глюкозы может отличаться от глюкозы или производного, такого как DG и глюклозамин, тем, что является его эпимером. Кроме того, аналог глюкозы может быть фторированным производным любых вышеуказанных соединений. Атом кислорода в кольце любого из вышеуказанных соединений может быть замещен изостером, выбираемым из группы, включающей S, сульфон и тому подобные. Например, аналог глюкозы может быть 5-тио-D-глюкозой или ее производным.

Волнистая линия означает место присоединения одной группы или части молекулы к другой группе. Например, формулы

показывают, что тиогруппа находится в месте присоединения к другой группе или части молекулы.

Термины СО, С(О), С(=О), -СО- имеют взаимозаменяемые значения в настоящем описании изобретения. Термины СО₂ и СОО имеют взаимозаменяемые значения. Термины SO₂, S(O)₂ имеют взаимозаменяемые значения. Термины SO и S(=O) имеют взаимозаменяемые значения. Термины РО и Р(=О) также имеют взаимозаменяемые значения.

В используемом здесь значении термин “биоизостер” химической части, такой как молекула, группа или атом, означает другую химическую часть, имеющую такой же размер и пространственное расположение одной или нескольких электронных пар. Биоизостеры и биоизостерия являются хорошо известными средствами прогнозирования биологической активности соединений на основании предположения о том, что соединения, имеющие одинаковый размер, форму и плотность электронов, могут обладать аналогичной биологической активностью. Известные замены биоизостеров включают, например, взаимозаменяемость -F, -OH, -NH₂