Способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредуемых рецепторами, стимулирующими секрецию гормона роста, триазолы и фармацевтическая композиция на их основе

Способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредуемых рецепторами, стимулирующими секрецию гормона роста, триазолы и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретения относится к новым производным триазолов, функционирующим как грелин-подобные лиганды рецепторов, стимулирующих секрецию гормона роста. Эти соединения полезны при модулировании содержания гормона роста в плазме крови млекопитающих, а также при лечении и/или регуляции различных физиологических и патофизиологических состояний, таких как задержка роста, ожирение, потребление пищи, баланс энергии, пролиферация опухолевых клеток, заживление ран/ожогов, метаболические расстройства и воспалительные процессы.

Уровень техники

Грелин, пептид длиной 28 аминокислот с уникальной октаноильной модификацией в положении Ser-3 (Kojima М et al., Nature 1999, 402: 656-660), был идентифицирован как эндогенный лиганд рецептора типа 1а, стимулирующих гормонов роста (GHS-R 1а), представляющего собой рецептор, связанный с G-белком (GPCR, Howard AD et al., Science 1996, 273: 974-977). В основном, грелин вырабатывается в верхней части кишечного тракта и в желудке, но небольшие его количества были обнаружены также в кишечнике, поджелудочной железе, почках, клетках иммунной системы, плаценте, яичках, в гипофизе, в легких и гипоталамусе (van der Lely AJ et al., Endocrine Rev. 2004, 25: 426-457; Cowley M et al., Neuron 2003, 37: 649-661). У людей грелин стимулирует гормон роста (GH) способом, не зависящем от рецептора GHRH и синергичным действию GHRH на секрецию GH (Arvat Е et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1169-1174). Кроме того, он стимулирует также секрецию АСТН, пролактина, кортизола, альдостерона и эпинефрина (Arvat Е et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1169-1174; Nagaya N et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2001, 280: R1483-1487; Takaya К et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85: 4908-4911). Предполагают, что грелин принимает участие в регулировании метаболизма и расхода энергии, и потому полагают, что на экспрессию грелина и его выделение в кровь из желудка можно повлиять гормонами, определяющими метаболизм. У людей, страдающих ожирением, содержание грелина в плазме снижено, это позволяет предположить, что повышение уровня инсулина или лептина у таких людей может приводить к снижению секреции грелина (Tschop М et al, Diabetes 2001, 50: 707-709).

Полагают также, что высвобождение гормона роста у людей и животных может лечить физиологические и патофизиологические состояния, характеризующиеся недостаточностью секреции гормонов роста, а также состояния, которые можно улучшить анаболическими эффектами такого гормона.

Первоначально клинические применения гормона роста (GH) были ограничены лечением дефицита гормона роста у детей, но коммерциализация рекомбинантного человеческого гормона роста (rhGH) сделала возможным многочисленные исследования, показавшими другие потенциальные клинические применения GH (Strobl JS et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46: 1-34; Torosian MH, J. Pediatr. Endocrinol. 1993, 6: 93-97). Оказалось, что rhGH может быть перспективным при лечении ожогов, ран, переломов костей, а недавно было установлено, что он может обращать катаболические эффекты глюкокортикоидов, химиотерапии и СПИДа, а также модифицировать состав тела (Rudman D et al., N. Engl. J. Med. 1990, 323: 1-6; Papadakis MA et al., Ann. Intern. Med. 1996, 124: 708-716; Welle S et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81: 3239-3243).

Синтезируемый и накапливаемый в гипофизе GH высвобождается под управлением двух известных гипоталамических гормонов: соматотропин-рилизинг фактор, гормон, стимулирующий высвобождение гормона гипофизом, (GHRH), и ингибирующий гормон, соматостатин (SRIF). В большинстве случаев дефицит GH связан не с гипофизарным дефицитом, а с дефектами гипоталамуса. Таким образом, альтернативным rhGH лечением пациентов с дефицитом GH является использование соединений, высвобождающих из гипофиза эндогенный GH. Это лечение можно проводить с помощью GHRH, стимулирующего высвобождение GH, но можно и с помощью синтетических стимуляторов секреции гормона роста (синтетических ССГР).

Показано, что большое количество синтетических, пептидильных и непептидильных, ССГР, таких как GHRP 1, 2 и 6, гексарелин, МК-0677 и ЕР-01572, специфически связываются с орфанным рецептором (рецептором ССГР), и некоторые из них были известны задолго до открытия грелиновых рецепторов и рецепторов грелин/ССГР (дополнительная информация содержится в работах "Camanni F et al., Front Neuroendochnol. 1998, 19: 47-72"; "Casa-nueva FFet al., Trends Endocrinol. Metab. 1999, 10: 30-38"; "van der Lely AJ et al., Endocrine Rev. 2004, 25: 426-457"). ССГР также демонстрирует мощную способность высвобождать GH и обладает таким же биологическим действием, как было описано выше для грелина. ССГР также описывается в следующих патентах или патентных заявках: US 6071926, US 6329342, US 6194578, US 2001/0041673, US 6,251,902, US 2001/0020012, US 2002/0013320, US 2002/0002137, WO 95/14666, WO 96/15148, WO 01/96300.

Г релин/ССГР-индуцированное высвобождение (секреция) GH опосредуется активацией грелиновых/ССГР рецепторов типа 1а (GHS-R 1а), однако на настоящий момент существуют доказательства, что по меньшей мере некоторые из других эффектов грелина и ССГР также опосредуются различными рецепторами семейства ССГР или даже различными сайтами (центрами) связывания данного ССГР-рецептора. ССГР-рецепторы сосредоточены в гипофизарно-гипоталамической области, но, по-видимому, распределены и в других центральных и периферических тканях (Hattori N et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 4284-4291; Gnanapavan S et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87: 2988-2991; Muccioli G et al., J. Endocrinol. 2000, 157: 99-106; Muccioli G et al., Ann. Endocrinol. 2000, 61: 27-31; Muccioli G et al., Eur. J. Pharmacol. 2002, 440: 235-254; Papotti M et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85: 3803-3807; Cassoni P et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1738-1745; Guan XM et al., Brain Res. Mol. Brain Res. 1997, 48: 23-29; Bluet-Pajot MT et al., Endocrine 2001, 14: 1-8; Korbonits M et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83: 3624-3630).

В настоящее время идентифицированы два ССГР рецептора первого типа, GHS-R 1а и GHS-R 1b, у людей они, предположительно, экспрессируются одним геном, проходя затем различный сплайсинг (van der Lely AJ et al., Endocrine Rev. 2004, 25: 426-457; Howard AD et al., Science 1996, 273: 974-977; Smith RG et al., Endocr. Rev. 1997, 18: 621-645; Smith RG et al., Endocrine 2001, 14: 9-14; McKee KK et al., Mol. Endocrinol. 1997, 11: 415-423; Pe-tersenn S, Minerva Endocrinol. 2002; 27: 243-256). Среди млекопитающих высокая степень идентичности последовательностей сообщалась для GHS-R 1а (Petersenn S, Minerva Endocrinol. 2002; 27: 243-256: от 91,8% до 95,6%). Мотилиновый рецептор был открыт как член семейства ССГР рецепторов, его идентичность составляет 52% (Smith RG et al., Endocrine 2001, 14: 9-14; McKee КК et al., Genomics 1997, 46: 426-434). Желудочно-кишечный мотилиновый рецептор 1а и GHS-R 1а демонстрируют высокую степень сходства (Smith RG et al., Endocrine 2001, 14: 9-14; Feighner SD et al., Science 1999, 284: 2184-2188).

Другими рецепторами семейства ССГР являются нейротензиновый рецептор, TRH-рецептор, GPR38 (FM1), GPR39 (FM2) и FM3 (Smith RG et al., Endocr. Rev. 1997, 18: 621-645; Smith RG et al., Horm. Res. 1999, 51 (Suppl. 3): 1-8; Tan CP et al., Genomics 1998, 52: 223-229; Howard AD et al., Science 1996, 273: 974-977). Представляется, что в большом количестве центральных и периферических тканей существуют и другие подтипы ССГР-рецепторов (van der Lely AJ et al., Endocrine Rev. 2004, 25: 426-457). Например, сообщалось о наличии GHS-R в сердце (Bodart V et al., Circ. Res. 1999, 85: 796-802), предполагается, что его последовательность похожа на последовательность CD36, мультифункционального рецептора, называемого гликопротеином IV (Bodart V et al., Circ. Res. 2002, 90: 844-849). Cassoni с соавторами (J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1738-1745) сообщили о наличии подтипов GHS-R в неопластических клетках млекопитающих, активирующихся лигандами, связывающимися со специфическими сайтами, отличающимися от классического GHS-R типа 1. Более того, полученные этими авторами данные поддерживают гипотезу, что у периферических органов GHS-R

существуют даже различные подтипы сайтов связывания, обусловленные, возможно, их эндокринной или неэндокринной, а также нормальной или неопластической природой.

Повсеместность связывающих сайтов ССГР объясняется тем, что, помимо свойств сильных секретагогов гормонов роста, грелин и синтетический ССГР принимают участие в реализации нескольких важных физиологических и патофизиологических функций.

Соответственно, к числу потенциальных клинических применений относятся следующие:

а) Краткосрочное, среднесрочное и долгосрочное регулирование энергетического баланса и/или потребления пищи (Tschop М et al., Nature 2000, 407: 908-913; Asakawa A et al., Gut 2003, 52: 947-952; US 2001/0020012; Kojima M et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2002, 2: 665-668; Horvath TL et al., Curr. Pharm. Des. 2003, 9: 1383-1395; Wren AM et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 5992-5995).

Показана экспрессия GHS-R1a в нейронах паравентрикулярных ядер гипоталамуса. Эфференты этих нейронов входят в ключевые гипоталамические цепи контроля потребления пищи, например в аркуатное ядро, производящее медиаторный нейропептид Y (NPY). Полагают, что стимулирование потребления пищи грелином и/или ССГР опосредуется накоплением NPY в аркуатном ядре (Willesen MG et al., Neuroendocrin. 1999, 70: 306-316). Однократное введение (внутримозговыми инъекциями (в области желудочков, intracerebroventricular - icv) или инъекциями внутрибрюшинно, intraperitoneal - ip) анти-грелинового IgG подавляло острое пищевое поведение у голодных крыс (Bagnasco М et al., Regul. Pept. 2003, 111: 161-167). Неоднократное icv введение антигрелинового IgG, проводившееся два раза в день, уменьшало вес тела за пять дней (Murakami N et al., J. Endocrinol. 2002, 174: 283-288).

Недавнее исследование с использованием пептидного антагониста GHS-R 1а, [D-Lys-3]-GHRP-6 продемонстрировало уменьшение потребления пищи и прибавления веса у мышей с индуцированным диетой ожирением (Asakawa A et al., Gut, 2003, 52: 947-952). Тот факт, что пептидильные соединения, первоначально охарактеризованные как стимуляторы секреции гормона роста, способны селективно стимулировать потребление пищи у крыс, не индуцируя секрецию гормона роста, наводит на мысль о существовании в гипоталамусе подтипа GHS-R, отличающегося от GHS-R1a (Torsello A et al., Neuroendocrin. 2000, 72: 327-332; Torsello A et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 360: 123-129).

b) Лечение липогенеза, тучности и/или ожирения и снижение веса тела (Tschop М et al., Nature 2000, 407: 908-913; Asakawa A et al., Gut 2003, 52: 947-952).

Неоднократное введение грелина и/или ССГР свободно кормящимся мышам и крысам приводило к увеличению веса тела и снижению утилизации жира (Tschop М et al., Nature 2000, 407: 908-913). Более того, сообщалось, что грелин и дез-октаноил грелин стимулируют липогенез in vivo (Thompson NM et al., Endocrinol. 2004, 145: 234-242) и ингибируют изопротеренол-индуцированный липолиз в крысиных адипоцитах посредством нетипичного GHS-R 1а (Muccioli G et al., Eur. J. Pharmacol. 2004, 498: 27-35). С другой стороны, согласно имеющимся данным, экспрессия GHS-R 1а в крысиных адипоцитах возрастает с возрастом или в процессе липогенеза (Choi К et al., Endocrinol. 2003, 144, 754-759).

с) Лечение пролиферации опухолевых клеток.

Как и для других участников гипоталамо-гипофизарной оси, регулирующих секрецию гормона роста, для грелиновых и ССГР-рецепторов существуют данные, показывающие, что они могут играть важную аутокринную/паракринную роль в некоторых видах рака (Jeffery PL et al., Cytokine Growth Factor Rev. 2003, 14: 113-122). В опухолевых тканях присутствуют специфические сайты связывания грелина, пептидильных и непептидильных ССГР. К числу таких тканей относятся, например, клеточная линия РС3 опухоли простаты (Jeffery PL et al., J. Endocrinology 2002, 172: R7-R11), тироидная ткань (Cassoni P et al., J. Endocrinol. 2000, 165: 139-146), клетки карциномы легких CALU-1 (Ghe С et al., Endocrinol. 2002, 143: 484-491) и молочной железы (Cassoni P et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1738-1745).

В случае молочной железы в опухолевой ткани обнаружены специфические сайты связывания ССГР, отсутствующие в нормальной паренхиме молочной железы. Сообщалось, что синтетический ССГР ингибирует пролиферацию клеток карциномы легких CALU-1 (Ghe С et al., Endocrinol. 2002, 143: 484-491) и линии клеток карциномы молочной железы (Cassoni Р et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86: 1738-1745).

С опухолевыми тканями связывается как грелин, так и неацилированный грелин. Поскольку последний не способен связаться с GHS-R1а, вероятно, что сайт связывания ССГР в опухолевых тканях - это не GHS-R1а. Из приведенных данных можно сделать вывод, что сайт связывания в опухолевых тканях распознает лиганды HGS-R1a, а, кроме того, еще и другие не охарактеризованные пока химические структуры. Таким образом, синтетические лиганды HGS-R1a могут обладать потенциальной возможностью ингибировать пролиферацию опухолевых клеток, экспрессирующих подтипы ССГР рецепторов.

d) Лечение воспаления/противовоспалительные эффекты.

Противовоспалительный эффект грелинового агониста высвобождающего гормон роста пептида-2 (GHRP-2) при хроническом артрите с клиническими проявлениями гиперметаболизма и кахексии был продемонстрирован в работе (Granado М et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005, 288: E486-492). Указанные данные позволяют предположить, что противовоспалительное действие GHRP-2 опосредуется активацией грелиновых рецепторов, экспрессирующихся в иммунно-компетентных клетках.

e) Лечение кахексии.

Противокахетический эффект рекомбинантного гормона роста на модели животных (Roubenoff R et al., Arthritis Rheum. 1997, 40(3): 534-539) был показан в работе (Ibanez de Caceres I et al., J. Endocrin. 2000, 165(3): 537-544). Приведенные данные соответствуют данным, полученным при лечении больных ревматоидным артритом (Roubenoff R et al., J Clin Invest. 1994, 93(6): 2379-2386).

f) Лечение гастрэктомии (грелин-заместительная терапия)

Гормон желудка грелин давали мышам, прошедшим резекцию желудка (гастрэктомию) или имитирующую операцию (Domonville de la Cour С et al., Gut 2005, 54(7): 907-913). Результаты показывают, что грелин-заместительная терапия по меньшей мере частично обращает индуцированное гастрэктомией уменьшение веса тела и количества содержащегося в организме жира.

g) Лечение (желудочной) постоперативной непроходимости.

Изучался эффект грелина на моторную функцию желудочно-кишечного тракта. Можно показать, что грелин обращает заторможенную эвакуацию из желудка и является сильным прокинетическим агентом, полезным при лечении/обращении постоперативной желудочной непроходимости (Trudel L et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002, 282(6): G948-G952).

h) Лечение диабета (первого и второго типов).

Был изучен эффект удаления грелина на мышах с недостаточностью лептина (Sun et al., Cell Metabolism 2006, 3: 379-386). Результаты показывают, что удаление грелина усиливает секрецию инсулина в ответ на действие глюкозы. Это говорит о том, что ингибирование грелина или противодействие его активности может являться одним из возможных способов лечения диабета, включая подтипы I и II (см. также WO 03/051389).

Другие области применения включают ускорение процесса восстановления пациентов, перенесших обширное оперативное вмешательство (например, US 6194578); ускорение восстановления пациентов с ожогами (например, US 6194578); ослабление протеинового катаболического ответа после обширного оперативного вмешательства (например, US 6194578); снижение кахексии и потери протеина после острого или хронического заболевания (например, US 6194578); лечение заболеваний центральной нервной системы у пациентов, проходящих медицинские процедуры совместно с приемом антидепрессантов (например, US 2002/0002137 А1); ускорение заживления после переломов костей и роста хрящевой ткани (например, US 6194578); лечение или профилактика остеопороза; стимулирование иммунной системы; ускорение заживления ран (например, US 6194578); лечение задержки роста, вызванной синдромом Прадера-Вилли, синдромом Турнера и ожирением; лечение внутриутробной задержки роста, скелетной дисплазии, гиперкортизолизма и синдрома Кушинга; лечение остеохондродисплазии, синдрома Нунана, шизофрении, депрессий и болезни Альцгеймера; лечение легочной дисфункции и зависимости от аппарата искусственного дыхания; лечение гиперинсулинемии, включая незидиобластоз; вспомогательное лечение индукции овуляции; профилактика возрастного снижения функции тимуса; улучшение силы и подвижности мышц (например, US 6194578); поддержание толщины кожи (например, 6194578); улучшение качества сна (например, US 6071926); профилактика застойной сердечной недостаточности, проводимая самостоятельно (например, US 6329342; US 6194578) и совместно с введением антагонистов кортикотропин-выделяющего фактора (например, US 2001/0041673); метаболический или почечный гомеостаз (например, у физически слабых пожилых людей)(например, US 6194578); улучшение гликемического контроля (например, US 6251902); лечение системной красной волчанки и воспалительных заболеваний кишечника (например, US 2002/0013320); лечение или профилактика физической слабости, связанной с возрастом или ожирением (например, US 6194578); а также стимулирование остеобластов.

В качестве объектов для потенциального применения не забыли и о животных. К соответствующим областям применения относятся стимулирование потребления пищи (Wren AM et al., Diabetes 2001, 50: 2540-2547), стимулирование иммунной системы у мелких домашних животных, а также лечение заболеваний, связанных со старением, стимуляция роста у крупного рогатого скота, а также стимуляция роста шерсти у овец. Соединения, содержащие триазольные группы, хорошо известны в медицинской химии благодаря своим многочисленным биологическим свойствам. Приведенные далее семейства патентов целиком посвящены гетероциклическим соединениям, которые, как утверждается, демонстрируют определенную биологическую активность, используемую по различным медицинским показаниям. На триазольные группы в составе этих соединений указано явным образом, или они там предполагаются. Однако ни в одном из этих семейств патентов не упоминаются ни грелин-подобные лиганды семейства рецепторов ССГР, ни модулирование этих рецепторов, ни свойства этих веществ как стимуляторов секреции гормона роста GH, и, вообще, чего-либо подобного.

В публикации WO 2004/111015 описаны модуляторы глюкокортикоидного рецептора. WO 2004/052280 описывает анти-ангиогенные соединения и их использование как ингибиторов тирозин-киназной активности рецепторов VEGF, а также их применение при раке. WO 2004/096795 также описывает ингибиторы тирозиновых киназ, предпочтительно, ингибиторы C-FMS. В публикациях WO 03/011831 и WO 03/011210 описаны гетероарилгетероалкиламино производные и их применение как ингибиторов NO-синтетазы. WO 02/00651 относится к ингибиторам Фактора ХА и их применению в тромбоэмболических расстройствам. WO 01/94318 и WO 01/94317 описывают химические библиотеки замещенных азольных производных и методы их синтеза с целью последующего использования в высокоскоростном скрининге при разработке новых лекарств. Однако там не называется никакой биологической активности или медицинского применения соединений, не указываются также и конкретные соединения. WO 00/76971 и WO 00/76970 посвящены ингибиторам сериновых протеаз, полезных как антитромболитические агенты. WO 01/36395 описывает применение триазольных производных как ингибиторов фарнезил трансферазы. WO 96/33176 и US 5,703,092 относятся к соединениям гидроксамовых кислот и их применению в качестве ингибиторов металл опротеаз и TNF. WO 93/09095 описывает 2-гетероциклилэтиламиновые производные и их использование при лечении нейрологических и нейродегенеративных расстройств. В публикации WO 2004/103270 декларируются соединения для лечения тромбоза, в особенности, ингибиторы Фактора Xla. WO 98/38177, US 6506782, US 6849650 и US 2003/0130188 описывают использование гетероциклических соединений как ингибиторов высвобождения пептида бета-амилоида или синтез таких соединений с последующим применением при болезни Альцгеймера.

В литературе также описаны гетероциклические соединения, которые могут быть полезны в качестве ССГР.

Например, в публикации WO 00/54729 описано применение гетероциклических ароматических соединений как стимуляторов секреции гормона роста. Сказано, что они стимулируют эндогенное производство и/или высвобождение GH и могут также содержать триазольные группы. Кроме того, описан способ повышения содержания эндогенного GH или эндогенного производства или высвобождения GH, включающий введение такого ССГР. Более того, рассматривается также способ профилактики или лечения остеопороза (укрепления плотности и/или прочности костей), или лечения ожирения, или повышения мышечной массы и/или силы мышц и их функции у пожилых, либо обращения или профилактики физической слабости у пожилых людей, включающий введение такого ССГР.

Однако несмотря на указание о высвобождении GH in vivo, публикация WO 00/54729 фактически не в состоянии подтвердить такой эффект. Не представлены ни in vitro, ни in vivo данные, которые демонстрировали бы какую-либо стимуляцию или усиление эндогенного производства и/или высвобождения GH.

Кроме того, в публикации WO 00/54729 не описано и не показано действие этих заявленных соединений на какую-либо биологическую мишень, то есть не представлены доказательства, подтверждающие, что заявленные соединения являются лигандами одного или нескольких конкретных рецепторов, например семейства рецепторов, которые связывались бы с ними и модулировали их активность.

Кроме того, в публикации WO 00/54729 не описана и не показана ингибирующая и/или антагонистическая активность заявленных соединений. По существу, не показано, чтобы такие соединения снижали содержание эндогенного GH и/или ингибировали или снижали эндогенное производство и/или высвобождение GH. Не продемонстрировано также ингибирующее действие соединений на любой упомянутый рецептор.

Патенты US 6525203, US 6518292, US 6660760 входят в состав одного патентного семейства, опубликованного в WO 00/54729, в котором, однако, в составе признаков пунктов формулы изобретения триазольные группы не упомянуты ни разу. Что касается биологической активности, приведенные выше факты применимы ко всему семейству WO 00/54729.

В патенте WO 2004/021984 описаны гетероциклические ароматические соединения GH-секретагоги и сказано, что они полезны при стимуляции эндогенного производства или высвобождения GH. Однако, заявленные соединения содержат би-тетрациклические ароматические сопряженные системы и не содержат триазольных групп.

Как и в случае WO 00/54729, указывается высвобождение GH in vivo, но не предлагается ни in vivo, ни in vitro данных, которые продемонстрировали бы какую-либо стимуляцию или усиление эндогенного производства и/или высвобождения GH. Что касается биологической активности, то здесь также применимы утверждения, сделанные по отношению к WO 00/54729.

В публикации WO 97/23508 описываются соединения пептидомиметики, такие как ССГР, и сказано, что они действуют непосредственно на гипофизарные клетки in vitro с выделением из них GH, а также демонстрируют улучшенные свойства, такие как повышенная сопротивляемость протеолитической деградации и улучшенная биодоступность. Кроме того, заявленные соединения можно вводить in vivo, и при этом происходит усиление высвобождения GH. Соединения представляют собой пептидные производные, о них явным образом не сказано, что они содержат триазольные группы.

Однако, как и в случае указанных выше WO 00/54729 и WO 2004/021984, публикация WO 97/23508 не демонстрирует каких-либо in vitro или in vivo данных, подтверждающих заявленные эффекты, таких как непосредственное воздействие на клетки гипоталамуса, высвобождение из них GН и улучшенные свойства. Более того, в отношении биологических мишеней и ингибирующей/антагонистической активности применимы утверждения, сделанные ранее для WO 00/54729.

Патенты US 6127391, US 5977178 и US 6555570 входят в состав одного патентного семейства WO 97/23508. К ним применимы те же утверждения, что и для WO 97/23508.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является поиск новых соединений, которые можно использовать для лечения физиологических и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, в особенности у людей, опосредуемых ССГР-рецепторами. Еще одной задачей является поиск соединений для описанного выше лечения, причем лечение должно осуществляться путем модулирования активности ССГР-рецепторов. Еще одной задачей является поиск антагонистов ССГР-рецепторов для такого лечения. Еще одной задачей является поиск агонистов ССГР-рецепторов для такого лечения.

Таким образом, настоящее изобретение направлено на применение соединения, соответствующего формуле (I)

где

R1 выбирают из группы, включающей атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, причем алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил и/или гетероциклилалкил могут содержать до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Сl,

-Вr, -I1 -N₃, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO₂, алкил, арил, арилалкил, -O-алкил, -O-арил, -O-арилалкил; и предпочтительно выбирают из группы, включающей алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, необязательно содержащих до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Cl, -Вr, -I, -N₃, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO₂, алкил, арил, арилалкил, -O-алкил, -O-арил, -O-арилалкил;

R₂ выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, причем алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, и/или гетероциклилалкил, которые могут содержать до 3 земестителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Cl, -Вr, -I, -N₃, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO₂, алкил, арил, арилалкил, -O-алкил, -O-арил, -O-арилалкил; и предпочтительно выбирают из группы, включающей алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, необязательно содержащих до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Cl, -Вr, -I, -N₃, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO₂, алкил, арил, арилалкил, -O-алкил, -O-арил, -O-арилалкил;

один из радикалов R3 и R4 представляет собой атом водорода, а другой радикал выбирают из группы, включающей атом водорода, алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -алкил-O-арил, -алкил-O-арилалкил, - алкил-O-гетероарил, -алкил-O-гетероарилалкил, -алкил-O-гетероциклил, алкил-O-гетероциклилалкил, -алкил-СО-арил, -алкил-СО-арилалкил, -алкил-СО-гетероарил, - алкил-СО-гетероарилалкил, -алкил-СО-гетероциклил, -алкил-СО-гетероциклилалкил, - алкил-С(O)O-арил, -алкил-С(O)O-арилалкил,

-алкил-С(O)O-гетероарил, -алкил-С(O)O-гетероарилалкил, -алкил-С(O)O-гетероциклил, -алкил-С(O)O- гетероциклилалкил, -алкил-CO-NH₂, -алкил-СО-ОН, -алкил-NН₂, -алкил-NН-С(NН)-NН₂, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, алкил-S-алкил, алкил-S-H, причем арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил и/или гетероциклилалкил могут содержать до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Cl, -Br, -I, -N₃, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO₂, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил; и предпочтительно выбирают из группы, включающей "арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, - алкил-О-арил, -алкил-О-арилалкил, -алкил-О-гетероарил, -алкил-О-гетероарилалкил, -алкил-О-гетероциклил, алкил-О-гетероциклилалкил, -алкил-СО-арил, -алкил-СО-арилалкил, -алкил-СО-гетероарил, -алкил-СО-гетероарилалкил, -алкил-СО- гетероциклил, алкил-СО-гетероциклилалкил, -алкил-С(O)O-арил, - алкил-С(О)О-арилалкил, - алкил-С(О)О-гетероарил, -алкил-С(O)O-гетероарилалкил, -алкил-С(O)O- гетероциклил, -алкил-С(O)O-гетероциклилалкил, -алкил-СО-NН₂, -алкил-СО-ОН, -алкил-NН₂, -алкил-NН-С(NН)-NН₂, причем арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил и/или гетероциклилалкил могут содержать до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Cl, -Br, -I, -N₃, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO₂, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил,-О-арилалкил;

R5 выбирают из группы, включающей атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -СО-алкил, -СО-циклоалкил, -СО-циклоалкилалкил, -СО-арил, -СО-арилалкил, -СО-гетероарил, -СО-гетероарилалкил, -СО-гетероциклил, -СО-гетероциклилалкил, CO-C*(R9R10)-NH₂, -CO-CH₂-C*(R9R10)-NH₂, -CO-C*(R9R10)-CH₂-NH₂, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, которые могут содержат до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, - Cl, -Br, -I, -N₃, -CN, -NR7R8, -OH, -NO₂, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил"; и предпочтительно выбирают из группы, включающей атом водорода, -СО-алкил, -СО-циклоалкил, -СО-арил, -СО-гетероарил, -СО-арилалкил, - СО-гетероарилалкил, -СО-гетероциклил, -CO-C*(R9R10)-NH₂, -CO-CH₂-C*(R9R10)-NH₂, -CO-C*(R9R10)-CH₂-NH₂, которые могут содержать до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Cl, -Br, -I, -N₃, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO₂, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил;

R6 выбирают из группы, включающей атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, и, предпочтительно, представляет собой атом водорода;

R7 и R8 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, и, предпочтительно, представляют собой атом водорода;

R9 и R10 независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, алкил, боковую цепь природных альфа-аминокислот, боковую цепь неприродных альфа-аминокислот, и, предпочтительно, выбрают из группы, включающей атом водорода и алкил;

m соответствует 0, 1 или 2, и, предпочтительно, 0; и

* означает атом углерода в R или S конфигурации, если он хирален; для производства лекарственного средства для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, включающей краткосрочное, среднесрочное и/или долгосрочное регулирование баланса энергии; краткосрочное, среднесрочное и/или долгосрочное регулирование (стимулирование и/или ингибирование) потребления пищи; адипогенез, тучность и/или ожирение; увеличение и/или снижение веса тела у млекопитающих, опосредуемые ССГР-рецепторами, причем лечение осуществляют путем модулирования ССГР-рецепторов, и соединением является антагонист ССГР-рецепторов.

Изобретение также направлено на применение соединения формулы (I), где

R4 представляет собой атом водорода;

R5 выбран из группы, включающей атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, -СО-циклоалкил, -СО-циклоалкил- алкил, -СО-арил, -СО-арилалкил, -СО-гетероарил, -СО-гетероарилалкил, -СО-гетероциклил, -СО-гетероциклилалкил;

причем, если R5 представляет собой -СО-гетероарилалкил, то гетероарил не является имидазолом;

и, если R5 представляет собой -СО-гетероциклил, гетероциклил содержит в качестве гетероатомов только атомы азота, и по меньшей мере два атома азота входят в гетероциклил;

и, если R5 представляет собой -СО-гетероциклилалкил, гетероциклил содержит в качестве гетероатомов только атомы азота, причем, если в гетероциклил входят один или два атома азота, то атомы азота не находятся в положении 1 гетероциклила, через которое гетероциклил непосредственно связывается с карбонильной группой - СО-;

и где алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, -СО-циклоалкил, -СО-циклоалкилалкил, -СО-арил, -СО-арилалкил, -СО-гетероарил, -СО-гетероарилалкил, -СО-гетероциклил, и/или -СО-гетероциклилалкил могут содержать до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -F, -Cl, -Br, -I, -N₃, -CN, -NR7R8, -ОН, -NO₂, алкил, арил, арилалкил, -О-алкил, -О-арил, -О-арилалкил;

причем, если R5 представляет собой -СО-циклоалкил или -СО-циклоалкилалкил, то R5 не замещен NR7R8 в положении 1 циклоалкила, в котором атом С непосредственно связывает циклоалкил с карбонильной группой -СО-, если R5 является -СО-циклоалкилом, или с алкилом, если R5 является -СО-циклоалкилалкилом; и

если R5 представляет собой -СО-арил или -СО-арилалкил, и арил представляет собой фенил/бензол и содержит только один заместитель, то этот заместитель не может быть -NR7R8;

R6 представляет собой атом водорода;

R7 и R8 независимо выбраны из группы, содержащей атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, и, предпочтительно, представляют собой атом водорода; и

m=0, 1 или 2, более предпочтительно, 0

для производства лекарственного средства для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, опосредуемых ССГР-рецепторами, причем указанное лечение осуществляют путем модулирования ССГР-рецепторов, и соединением является агонист ССГР-рецепторов.

В другом аспекте изобретение направлено на применение соединения формулы (I), где R1 выбран из группы, включающей водород, метил, (2-метоксифенил)-метил, (3-метоксифенил)-метил, (4-метоксифенил)-метил, (3-метоксифенил)-этил, (4-метоксифенил)-этил, фенил, фенил-метил, фенил-этил, (4-этилфенил)-метил, (4-метилфенил)-метил, (4-фторофенил)-метил, (4-бромофенил)-метил, (2,4-диметоксифенил)-метил, (3,5-диметоксифенил)-метил, 2,2-дифенил-этил, нафталин-1-ил-метил, 1Н-индол-3-ил-метил, 2-(1Н-индол-3-ил)-этил, 3-(1Н-индол-3-ил)-пропил, 4-метил-фенил, 4-этил-фенил, н-гексил, (3,4-дихлорофенил)-метил, (4-нитро-фенил)-метил, (пиридин-2-ил)-метил, (пиридин-3-ил)-метил, (пиридин-4-ил)-метил, (тиофен-2-ил)-метил, (тиофен-3-ил)-метил, (фуран-2-ил)-метил, (фуран-3-ил)-метил;

R2 выбран из группы, включающей метил, 1Н-индол-3-ил-метил, 2-(1Н-индол-3-ил)-этил, 3-(1Н-индол-3-ил)-пропил, 2-фенил-этил, 3-фенил-пропил, 4-фенил-бутил, 2-метокси-фенилметил, 3-метокси-фенилметил, 4-метокси-фенилметил, 2-метокси-фенилэтил, 3-метокси-фенилэтил, 4-метокси-фенилэтил;

R3 выбран из группы, включающей атом водорода, метил, пропан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, бутан-2-ил, бутан-1-ил, -CH₂-SH, -(CH₂)₂-S-CH₃, 1Н-индол-3-ил-метил, фенил-метил, 2-фенил-этил, -СН₂-O-СН₂-фенил, -СН₂-СО-СН₂-фенил, -(СН₂)₂-СО-СН₂-фенил, -СН₂-С(O)O-фенил, -(СН₂)₂-С(O)O-фенил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтан-1-ил, -CH₂-CO-NH₂, -(CH₂)₂-CO-NH₂, (1-гидрокси-бензол-4-ил)-метил, -СН₂-СО-ОН, -(СН₂)₂-СО-ОН, -(CH₂)4-NH₂, (1Н-имидазол-5-ил)-метил, -(CH₂)₃-NH-C(NH)-NH₂, -(CH₂)₃-NH₂, -(CH₂)₃-NH-CO-NH₂, и предпочтительно, выбран из группы, включающей 1Н-индол-3-ил-метил, -СН₂-СО-СН₂-фенил, -(СН₂)₂-СО-СН₂-фенил, -СН₂-С(O)O-фенил, -(СН₂)₂-С(O)O-фенил;

R4 представляет собой атом водорода;

R5 выбран из группы, включающей атом водорода, -CO-CH₂-NH₂ (остаток Glу), -CO-CH₂-CH₂-NH₂ (остаток бета-Ala), -CO-CHCH₃-NH₂ (остаток D- и/или L-альфа-Аlа), -СО-(пирролидин-2-ил) (остаток D- и/или L-Pro), 2-амино-2-карбонил-пропан(остаток 2-амино-изомасляной кислоты/Aib), 4-карбонил-1Н-пиперидин, 3-карбонил-1Н-пиперидин, R-(3-карбонил-1Н-пиперидии), S-(3-карбонил-1Н-пиперидии), 2-карбонил-1Н-пиперидин, R-(2-карбонил-1Н-пиперидин), S-(2-карбонил-1Н-пиперидин), 1-амино-2-карбонил-бензол, карбонил-циклогексан, 2-ацетил- пиридин, 3-ацетил-пиридин, 4-ацетил-пиридин, 2-пропионил-пиридин, 3-пропионил-пиридин, 4-пропионил-пиридин, (R-1-амино)-2-карбонил-циклогексан, (S-1-амино)-2-карбонил-циклогексан, 2-карбонил-1Н-имидазол, 2-карбонил-пиридин, 3-карбонил-пиридин, 4-карбонил-пиридин, 2-амино-3-карбонил-пиридин, 2-карбонил-пиразин, 2-карбонил-4-гидрокси-1Н-пирролидин, 4-карбонил-1Н,3Н-диазациклогексан, метил-сульфонил, фенилсульфонил, 1-карбонил-1-амино-2-фенилэтан, фенилметил,1 -карбонил-4-азид-бензол,2-карбонил-2,5-дигидро-1Н-пиррол, 2-карбонил-пиперазин, 2-карбонил-1Н-пирролидин, 2-аминоэтан, карбонил-бензол, 2-карбонил-пиразин, 3-карбонил-пиразин, 4-карбонил-оксациклогексан, 4-метил-фенилсульфонил, фенил метил-сульфонил;

R6 представляет собой атом водорода;

и m=0

для производства лекарственного средства для лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний у млекопитающих, опосредуемых ССГР-рецепторами, причем указанное лечение осуществляют путем модулирования ССГР-рецепторов, и соединением является агонист ССГР-рецепторов.

В соответствии с одним из аспектов изобретения ССГР-рецепторы выбирают из группы, включающей ССГР, GHS-рецепторы типа 1, GHS-R 1а, GHS-R 1b, мотилиновый рецептор, мотилиновый рецептор 1а, нейротензиновый рецептор, TRH-рецептор, GPR38 (FM1), GPR39 (FM2), FM3, подтип GHS-R, GHS-связывающий сайт (или ССГР-связующий сайт), GHS-R сердечной мышцы, GHS-R молочной железы, предпочтительно выбранных из группы, включающей ССГР, рецепторы типа 1, GHS-R 1а, GHS-R 1b, и, наиболее предпочтительно, GHS-R 1а.

Согласно изобретению физиологические и/или патофизиологические состояния представляют синдром острого утомления и потери мышечной массы после избирательной хирургии, адипогенез, тучность, связанное с возрастом ослабление функции тимуса, связанное с возрастом функциональное отклонение у пожилых, возрастные отклонения у домашних животных, болезнь Альцгеймера, анорексию (например, связанную с кахексией или старением); тревожность, пониженное кровяное давление, снижение/увеличение веса тела, восстановление костей после переломов (ускорение процесса), стимуляцию ремоделирования костной ткани, кахексию и потерю протеинов из-за хронических заболеваний, таких как рак или СПИД, дисфункции сердечно-сосудистой системы (например, связанные с заб