Соединения, содержащие n-гетероарильный остаток, связанный с конденсированными циклическими остатками, для ингибирования nad(p)h-оксидаз и активации тромбоцитов

Соединения, содержащие n-гетероарильный остаток, связанный с конденсированными циклическими остатками, для ингибирования nad(p)h-оксидаз и активации тромбоцитов

Реферат

Изобретение относится к соединениям, содержащим N-гетероарильный остаток, который связан через кислород, серу или азот или через метиленовый мостик и кислород, серу или азот с конденсированным циклическим остатком, и к применению их в лекарственных средствах для лечения заболеваний, связанных с NAD(P)H-оксидазами, и для ингибирования активации тромбоцитов. В частности, данное изобретение относится к 1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидиновым соединениям, где N-гетероарильный остаток связан через кислород, серу или азот или через метиленовый мостик и кислород, серу или азот с триазолпиримидинильным остатком. Данное изобретение также относится к способу получения вышеуказанных соединений.

NAD(P)H-оксидазы (NOX) представляют собой состоящие из множества субъединиц ферменты, которые генерируют супероксид и другие реакционноспособные виды кислорода (ROS) из кислорода. NAD(P)H-оксидазы состоят из мембраносвязанной каталитической части, гомологов NAD(P)H-оксидазы, которые содержат все простетические группы, необходимые для переноса электронов от NADPH к кислороду, посредством чего продуцируется супероксид. Несмотря на большое значение ROS в регуляции основных физиологических процессов, продуцирование ROS также может вызывать окислительный стресс, который является важным причинным фактором в происхождении и прогрессировании хронических дегенеративных заболеваний, таких как заболевания сердечно-сосудистой системы. В то время как в средних физиологических концентрациях ROS являются регуляторными молекулами, их продуцирование может приводить к множеству дефектов и отсутствию регуляции, если ее синхронность и величина точно не регулируются. Важным последствием образования ROS в клетках сосудистой системы является поглощение оксида азота (NO). NO ингибирует развитие заболеваний сосудистой системы и потеря NO является существенной в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, ROS, образующиеся за счет воздействия NAD(P)H-оксидаз, способствуют патогенезу многочисленных заболеваний, в особенности сердечно-сосудистых заболеваний или нарушений, связанных с эндотелиальной дисфункцией, включая, но без ограничения, гипертензию, атеросклероз, гипертрофию сердца, сердечную недостаточность, рестеноз, диабет и стенокардию. Другими заболеваниями и нарушениями, связанными с повышенной активностью NAD(P)H-оксидазы, являются, среди других, различные хронические воспалительные заболевания, нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, бронхиальную астму, повреждения при реперфузии, болезнь почек, раковые заболевания, артрит и легочную гипертензию. В этих и других патологических состояниях NAD(P)H-оксидазы являются преобладающим источником ROS и активация этих ферментов приводит к множеству внутриклеточных сигнальных явлений, которые, в конце концов, вызывают дисфункцию эндотелия, пролиферацию клеток, экспрессию провоспалительных генов и реконструкцию внеклеточной матрицы.

В WO 04/005267-Al раскрываются замещенные гетероарильные и гетероциклические соединения, которые пригодны для лечения или уменьшения интенсивности симптомов заболевания, опосредуемого реакционноспособным видом кислорода (ROS). Вышеуказанные соединения являются замещенными пятичленными циклами гетероазольного типа.

В WO 01/36421 раскрываются l,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидиновые соединения, которые замещены у С-7 аминогруппами. Вышеуказанные соединения могут действовать в качестве ингибиторов активации тромбоцитов, которая индуцируется аденозин-5'-дифосфатом (ADP). Вышеуказанные соединения обладают антитромботической активностью.

Другие 1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидиновые соединения раскрываются в нижеперечисленных документах:

В европейском патенте 0201289 раскрываются производные 5-амино-7-галоген-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидина с антивирусной активностью.

В патентах Японии 59062594 и 59062595 раскрываются производные 3-фенил-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидина, которые замещены у С-5 и С-7 галогеном, алкокси-, алкилтио-, аминогруппой и которые обладают противоопухолевой активностью.

В патентах Японии 56131586 и 56131587 раскрываются производные 5Н-3-фенил-l,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидина, которые замещены у С-7 цианогруппой, толилсульфонилом, алкоксилом, феноксигруппой, гидразиногруппой и т.п., которые обладают противоопухолевой активностью.

3-[(4-Хлорфенил)метил]-7-[4-(2-пропенил)-5-(4-пиридинил)-1,2,4-триазол-3-ил]тио]-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин (регистрационный номер по Caplus 499140-86-2), 3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-амин-3-[(4-фторфенил)метил]-N-2-пиридинил-(9CI) (регистрационный номер по Caplus 255370-07-1) и 3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-амин-3-[(2-фторфенил)метил]-N-2-пиридинил-(9CI) (регистрационный номер по Caplus 255369-94-9) уже известны.

Задачей настоящего изобретения является получение новых активных агентов, которые фокусируются на NO-сигнальном каскаде и эквивалентных ему NAD(Р)Н-оксидазах (МОХ), так как сильные ингибиторы NOX обладают значительным клиническим потенциалом для предупреждения и лечения широкого диапазона заболеваний и нарушений.

Эта задача может быть достигнута с помощью соединений общей формулы (I):

,

где

het означает пятичленный или шестичленный N-гетероарил или конденсированный пятичленный или шестичленный N-гетероарил;

Х означает О, S, NR₇ и R₇ выбирают из R₃;

и где атом азота N-гетероарильного остатка и группа -(СН₂)_n-Х разделены одним атомом углерода;

АВ означает 1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил общей формулы (II):

где R₃ означает водород; алкил; циклоалкил; арил; аралкил; алкенил; циклоалкенил; алкинил; причем алкил, циклоалкил, арил, аралкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил может содержать один или более элементов, выбираемых из группы, состоящей из O, S, N, галогена (F, Cl, Br, I); и

R₅ означает водород; галоген (F, Cl, Br, I); ОН; R₃-S; R₃-О; NR₁R₂, где R₁ и R₂, независимо друг от друга, означают R₃ или где R₁ и R₂ вместе образуют циклическую систему; het-(CH₂)_n-X, где het, n и Х имеют вышеуказанное значение;

или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата или сольвата такой соли;

при условии, что исключаются 3-[(4-хлорфенил)метил]-7-[4-(2-пропенил)-5-(4-пиридинил)-1,2,4-триазол-3-ил]тио]-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин (регистрационный номер по Caplus 499140-86-2), 3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-амин-3-[(4-фторфенил)метил]-N-2-пиридинил-(9CI) (регистрационный номер по Caplus 255370-07-1) и 3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-амин-3-[(2-фторфенил)метил]-N-2-пиридинил-(9CI) (регистрационный номер по Caplus 255369-94-9).

Термин «N-гетероарил» относится к ароматической пяти- или шестичленной карбоциклической системе, где по меньшей мере один атом углерода замещен атомом азота. Вышеуказанный термин также относится к возможным таутомерным формам вышеуказанной циклической системы. Например, 2-гидроксипиримидиновая система может быть представлена в виде таутомерной 1Н-2-оксосистемы.

Вышеуказанный атом азота N-гетероарильного остатка и группа -(CH₂)_n-X разделены одним атомом углерода, что означает, что N-гетероарильный остаток замещен вышеуказанной группой вицинально к вышеуказанному атому азота.

Согласно другим воплощениям возможна замена других атомов углерода в вышеуказанном N-гетероарильном остатке другими гетероатомами, предпочтительно, атомами азота, кислорода или серы.

Предпочтительно, пятичленным N-гетероарилом являются имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, которые могут быть замещены водородом и/или другими заместителями, предпочтительно такими, которые указаны ниже.

В особенности предпочтительными являются имидазолил, оксазолил, тиазолил.

Предпочтительно, шестичленным N-гетероарилом являются пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, которые могут быть замещены водородом и/или другими заместителями, предпочтительно такими, которые указаны ниже.

В особенности предпочтительным является пиридинил, пиримидинил.

Кроме того, N-гетероарильный остаток может быть конденсирован с алициклической, ароматической или гетероароматической системой, причем полученная система может быть замещена водородом и/или другими заместителями, предпочтительно такими, которые указаны ниже.

Согласно одному воплощению пятичленный N-гетероарил конденсирован с ароматической системой.

Предпочтительно, вышеуказанная ароматическая система представляет собой бензосистему. Получаемые пятичленные N-гетероарильные системы включают бензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил.

Гетероароматическими системами, с которыми может быть конденсирован пятичленный N-гетероарил, являются, например, пиридин, хинолин, бензотиазол.

Если, например, 1,2,4-триазол конденсирован с пиридином, хинолином, бензотиазолом, то можно получить, например, конденсированные радикалы 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил, 1,2,4-триазоло[4,3-a]хинолин-3-ил и 1,2,4-триазоло[3,4-b]бензотиазол-3-ил.

Согласно другому воплощению шестичленный N-гетероарил конденсирован с ароматической системой.

Предпочтительно, вышеуказанная ароматическая система представляет собой бензосистему. Получаемые шестичленные N-гетероарильные системы включают хинолинил и изохинолинил.

Другие ароматические системы, с которыми может быть конденсирован пяти- или шестичленный N-гетероарил, включают пиридиновую систему и пиримидиновую систему.

Другой аспект согласно данному изобретению относится к соединению общей формулы (I), где один или более атомов водорода пятичленного или шестичленного N-гетероарильного остатка или конденсированного пятичленного или шестичленного N-гетероарильного остатка могут быть, независимо друг от друга, замещены одним или более радикалами R₃.

Термин «алкил» относится к насыщенной линейной или разветвленной углеродной цепи. Предпочтительно, цепь включает от 1 до 8 атомов углерода.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному моноциклическому или бициклическому остатку. Предпочтительно, моноциклическая система состоит из 3-8 атомов углерода, а бициклическая система состоит из 9-10 атомов углерода. В особенности предпочтительным является моноцикл с количеством атомов углерода от 3 до 6. Примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин «арил» предпочтительно относится к ароматическому моноциклическому остатку, содержащему 6 атомов углерода, ароматической бициклической системе, содержащей 10 атомов углерода, или ароматической трициклической системе, содержащей 14 атомов углерода. Примерами являются фенил, нафталинил или антраценил.

Термин «аралкил» относится к алкильному остатку, который замещен арилом, где алкил и арил имеют вышеуказанное значение. Примером является бензильный радикал.

Термины «алкенил» и «циклоалкенил» относятся к олефиновым ненасыщенным содержащим атомы углерода цепям или циклам с одной или более двойными связями. Примерами являются пропенил и циклогексенил.

Термин «алкинил» относится к ненасыщенным содержащим атомы углерода цепям или циклам с одной или более тройными связями. Примером является пропаргил.

Согласно одному воплощению атомы углерода или атомы водорода в алкильных, циклоалкильных, арильных, аралкильных, алкенильных, циклоалкенильных, алкинильных радикалах могут быть, независимо друг от друга, замещены одним или более элементами, выбираемыми из группы, состоящей из О, S, N, или группами, содержащими один или более элементов, выбираемых из группы, состоящей из О, S, N.

Воплощения включают алкокси-, циклоалкокси-, арилокси-, аралкокси-, алкенилокси-, циклоалкенилокси-, алкинилокси-, алкилтио-, циклоалкилтио-, арилтио-, аралкилтио-, алкенилтио-, циклоалкенилтио-, алкинилтио-, алкиламино-, циклоалкиламино-, ариламино-, аралкиламино-, алкениламино-, циклоалкениламино-, алкиниламинорадикалы.

Другие воплощения включают гидроксиалкильные, гидроксициклоалкильные, гидроксиарильные, гидроксиаралкильные, гидроксиалкенильные, гидроксициклоалкенильные, гидроксиалкинильные, меркаптоалкильные, меркаптоциклоалкильные, меркаптоарильные, меркаптоаралкильные, меркаптоалкенильные, меркаптоциклоалкенильные, меркаптоалкинильные, аминоалкильные, аминоциклоалкильные, аминоарильные, аминоаралкильные, аминоалкенильные, аминоциклоалкенильные, аминоалкинильные радикалы.

Согласно одному воплощению, где один или более атомов углерода карбоциклической системы замещен/замещены одним или более гетероатомами, образуется гетероциклический радикал. Термин «гетероциклил» предпочтительно относится к насыщенному или частично ненасыщенному пятичленному циклу, по меньшей мере один член которого представляет собой атом N, O или S и который необязательно содержит один дополнительный атом О или один дополнительный атом N; насыщенному или частично ненасыщенному шестичленному циклу, по меньшей мере один член которого представляет собой атом N, O или S и который необязательно содержит один дополнительный атом О или один дополнительный атом N или два дополнительных атома N; или насыщенному или частично ненасыщенному девятичленному или десятичленному бициклическому остатку, по меньшей мере один член которого представляет собой атом N, O или S и который необязательно содержит один, два или три дополнительных атома N. Гетероциклические группы необязательно замещены. Примеры включают, но не ограничиваются, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил.

Согласно другому воплощению атомы водорода в алкильных, циклоалкильных, арильных, аралкильных, алкенильных, циклоалкенильных, алкинильных радикалах могут быть замещены, независимо друг от друга, одним или более атомами галогена. Одним радикалом является трифторметил.

Если два или более радикалов могут быть выбраны независимо друг от друга, тогда термин «независимо» означает, что радикалы могут быть одинаковыми или могут быть разными.

Аспекты согласно настоящему изобретению включают соединения общей формулы (I), где R₃ и R₅ независимо выбирают из (С_0-8)алкилен-R₆, где R₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, (С_1-8)алкоксила, -ОН, (галоген)_1-3, -NR₁R₂, -NH-((C_1-8)алкил-R₄), -NH-(арил-R₄), -NH-(гетероарил-R₄), -NH-(гетероциклил-R₄), -NH-((C_3-6)циклоалкил-R₄), -S-((C_1-8)алкил-R₄), -S-(арил-R₄), -S-(гетероарил-R₄), -S-(гетероциклил-R₄), -S-((C_3-6)циклоалкил-R₄), (C_1-8)алкил-R₄, (C_3-6)циклоалкил-R₄, гетероциклил-R₄, фенил-R₄, арил-R₄, гетероарил-R₄, и R₄ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, фенила, арила, или где R₁ и R₂ вместе образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную углеродную цепь, которая содержит от 3 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода может быть заменен на О, S или N.

Другие аспекты согласно данному изобретению включают соединения формулы (I), где заместители het в остатке het-(CH₂)_n-X выбирают, независимо друг от друга, из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, фенила, арила, или где R₁ и R₂ вместе образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную углеродную цепь, которая содержит от 3 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода может быть заменен на О, S или N.

Дальнейшие аспекты согласно данному изобретению включают соединения общей формулы (I), где n означает 0 и Х означает О, S или NR₇.

Дальнейшие аспекты согласно данному изобретению включают соединения общей формулы (I), где n означает 1 и Х означает О, S или NR₇.

Предпочтительные воплощения согласно данному изобретению включают соединения общей формулы (I), где n означает 0 или 1 и Х означает S.

Другие предпочтительные воплощения согласно данному изобретению включают соединения общей формулы (I), где n означает 1 и Х означает О или NR₇.

Другой аспект согласно данному изобретению включает соединения общей формулы (I), где R₃ означает бензильный радикал, который может быть замещен. Предпочтительно, R₃ означает СН₂-фенил-R₄, и R₄ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, фенила, арила, или где R₁ и R₂ вместе образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную углеродную цепь, которая содержит от 3 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода может быть заменен на О, S или N.

Еще дальнейшие аспекты согласно данному изобретению включают соединения общей формулы (I), где R₅ выбирают из водорода, NH₂, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, бензила, фенила, предпочтительно, из водорода, NH₂, (C_1-8)алкила, бензила, фенила.

Один аспект согласно данному изобретению включает соединения общей формулы (I), где het означает замещенный пятичленный N-гетероарил, где заместители het выбирают, независимо друг от друга, из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и n означает 0; и Х означает S; и R₃ и R₅ независимо выбирают из (С_0-8)алкилен-R₆, где R₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, (С_1-8)алкоксила, -ОН, (галоген)_1-3, -NR₁R₂, -NH-((C_1-8)алкил-R₄), -NH-(арил-R₄), -NH-(гетероарил-R₄), -NH-(гетероциклил-R₄), -NH-((C_3-6)циклоалкил-R₄), -S-((C_1-8)алкил-R₄), -S-(арил-R₄), -S-(гетероарил-R₄), -S-(гетероциклил-R₄), -S-((C_3-6)циклоалкил-R₄), (C_1-8)алкил-R₄, (C_3-6)циклоалкил-R₄, гетероциклил-R₄, фенил-R₄, арил-R₄, гетероарил-R₄, и R₄ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, фенила, арила, или где R₁ и R₂ вместе образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную углеродную цепь, которая содержит от 3 до 7 атомов углерода, где, по меньшей мере, один атом углерода может быть заменен на О, S или N.

Другой аспект согласно данному изобретению включает соединения общей формулы (I), где het означает замещенный пятичленный N-гетероарил, где заместители het выбирают, независимо друг от друга, из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и n означает 0; и Х означает О; и R₃ и R₅ независимо выбирают из (С_0-8)алкилен-R₆, где R₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, (С_1-8)алкоксила, -ОН, (галоген)_1-3, -NR₁R₂, -NH-((C_1-8)алкил-R₄), -NH-(арил-R₄), -NH-(гетероарил-R₄), -NH-(гетероциклил-R₄), -NH-((C_3-6)циклоалкил-R₄), -S-((C_1-8)алкил-R₄), -S-(арил-R₄), -S-(гетероарил-R₄), -S-(гетероциклил-R₄), -S-((C_3-6)циклоалкил-R₄), (C_1-8)алкил-R₄, (C_3-6)циклоалкил-R₄, гетероциклил-R₄, фенил-R₄, арил-R₄, гетероарил-R₄, и R₄ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, фенила, арила, или где R₁ и R₂ вместе образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную углеродную цепь, которая содержит от 3 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода может быть заменен на О, S или N.

Другой аспект согласно данному изобретению включает соединения общей формулы (I), где het означает замещенный пятичленный N-гетероарил, где заместители het выбирают, независимо друг от друга, из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и n означает 0; и Х означает NR₇ и R₇ выбирают из R₃; и R₃ и R₅ независимо выбирают из (С_0-8)алкилен-R₆, где R₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, (С_1-8)алкоксила, -ОН, (галоген)_1-3, -NR₁R₂, -NH-((C_1-8)алкил-R₄), -NH-(арил-R₄), -NH-(гетероарил-R₄), -NH-(гетероциклил-R₄), -NH-((C_3-6)циклоалкил-R₄), -S-((C_1-8)алкил-R₄), -S-(арил-R₄), -S-(гетероарил-R₄), -S-(гетероциклил-R₄), -S-((C_3-6)циклоалкил-R₄), (C_1-8)алкил-R₄, (C_3-6)циклоалкил-R₄, гетероциклил-R₄, фенил-R₄, арил-R₄, гетероарил-R₄, и R₄ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, фенила, арила, или где R₁ и R₂ вместе образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную углеродную цепь, которая содержит от 3 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода может быть заменен на О, S или N.

Один аспект согласно данному изобретению включает соединения формулы (I), где het означает замещенный имидазолил, где заместители выбирают, независимо друг от друга, из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и n означает 0; и Х означает S; и R₃ и R₅ независимо выбирают из (С_0-8)алкилен-R₆, где R₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, (С_1-8)алкоксила, -ОН, (галоген)_1-3, -NR₁R₂, -NH-((C_1-8)алкил-R₄), -NH-(арил-R₄), -NH-(гетероарил-R₄), -NH-(гетероциклил-R₄), -NH-((C_3-6)циклоалкил-R₄), -S-((C_1-8)алкил-R₄), -S-(арил-R₄), -S-(гетероарил-R₄), -S-(гетероциклил-R₄), -S-((C_3-6)циклоалкил-R₄), (C_1-8)алкил-R₄, (C_3-6)циклоалкил-R₄, гетероциклил-R₄, фенил-R₄, арил-R₄, гетероарил-R₄, и R₄ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, фенила, арила, или где R₁ и R₂ вместе образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную углеродную цепь, которая содержит от 3 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода может быть заменен на О, S или N.

Другой аспект согласно данному изобретению включает соединения формулы (I), где het означает замещенный имидазолил, где заместители выбирают, независимо друг от друга, из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и n означает 0; и Х означает О; и R₃ и R₅ независимо выбирают из (С_0-8)алкилен-R₆, где R₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, (С_1-8)алкоксила, -ОН, (галоген)_1-3, -NR₁R₂, -NH-((C_1-8)алкил-R₄), -NH-(арил-R₄), -NH-(гетероарил-R₄), -NH-(гетероциклил-R₄), -NH-((C_3-6)циклоалкил-R₄), -S-((C_1-8)алкил-R₄), -S-(арил-R₄), -S-(гетероарил-R₄), -S-(гетероциклил-R₄), -S-((C_3-6)циклоалкил-R₄), (C_1-8)алкил-R₄, (C_3-6)циклоалкил-R₄, гетероциклил-R₄, фенил-R₄, арил-R₄, гетероарил-R₄, и R₄ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, фенила, арила, или где R₁ и R₂ вместе образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную углеродную цепь, которая содержит от 3 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода может быть заменен на О, S или N.

Другой аспект согласно данному изобретению включает соединения формулы (I), где het означает замещенный имидазолил, где заместители выбирают, независимо друг от друга, из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и n означает 0; и Х означает NR₇ и R₇ выбирают из R₃; и R₃ и R₅ независимо выбирают из (С_0-8)алкилен-R₆, где R₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, (С_1-8)алкоксила, -ОН, (галоген)_1-3, -NR₁R₂, -NH-((C_1-8)алкил-R₄), -NH-(арил-R₄), -NH-(гетероарил-R₄), -NH-(гетероциклил-R₄), -NH-((C_3-6)циклоалкил-R₄), -S-((C_1-8)алкил-R₄), -S-(арил-R₄), -S-(гетероарил-R₄), -S-(гетероциклил-R₄), -S-((C_3-6)циклоалкил-R₄), (C_1-8)алкил-R₄, (C_3-6)циклоалкил-R₄, гетероциклил-R₄, фенил-R₄, арил-R₄, гетероарил-R₄, и R₄ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, фенила, арила, или где R₁ и R₂ вместе образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную углеродную цепь, которая содержит от 3 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода может быть заменен на О, S или N.

Один аспект согласно данному изобретению включает соединения формулы (I), где het означает замещенный оксазолил, где заместители выбирают, независимо друг от друга, из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и n означает 0; и Х означает S; и R₃ и R₅ независимо выбирают из (С_0-8)алкилен-R₆, где R₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, (С_1-8)алкоксила, -ОН, (галоген)_1-3, -NR₁R₂, -NH-((C_1-8)алкил-R₄), -NH-(арил-R₄), -NH-(гетероарил-R₄), -NH-(гетероциклил-R₄), -NH-((C_3-6)циклоалкил-R₄), -S-((C_1-8)алкил-R₄), -S-(арил-R₄), -S-(гетероарил-R₄), -S-(гетероциклил-R₄), -S-((C_3-6)циклоалкил-R₄), (C_1-8)алкил-R₄, (C_3-6)циклоалкил-R₄, гетероциклил-R₄, фенил-R₄, арил-R₄, гетероарил-R₄, и R₄ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, фенила, арила, или где R₁ и R₂ вместе образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную углеродную цепь, которая содержит от 3 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода может быть заменен на О, S или N.

Другой аспект согласно данному изобретению включает соединения формулы (I), где het означает замещенный оксазолил, где заместители выбирают, независимо друг от друга, из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и n означает 0; и Х означает О; и R₃ и R₅ независимо выбирают из (С_0-8)алкилен-R₆, где R₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, (С_1-8)алкоксила, -ОН, (галоген)_1-3, -NR₁R₂, -NH-((C_1-8)алкил-R₄), -NH-(арил-R₄), -NH-(гетероарил-R₄), -NH-(гетероциклил-R₄), -NH-((C_3-6)циклоалкил-R₄), -S-((C_1-8)алкил-R₄), -S-(арил-R₄), -S-(гетероарил-R₄), -S-(гетероциклил-R₄), -S-((C_3-6)циклоалкил-R₄), (C_1-8)алкил-R₄, (C_3-6)циклоалкил-R₄, гетероциклил-R₄, фенил-R₄, арил-R₄, гетероарил-R₄, и R₄ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, фенила, арила, или где R₁ и R₂ вместе образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную углеродную цепь, которая содержит от 3 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода может быть заменен на О, S или N.

Другой аспект согласно данному изобретению включает соединения формулы (I), где het означает замещенный оксазолил, где заместители выбирают, независимо друг от друга, из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и n означает 0; и Х означает NR₇ и R₇ выбирают из R₃; и R₃ и R₅ независимо выбирают из (С_0-8)алкилен-R₆, где R₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, (С_1-8)алкоксила, -ОН, (галоген)_1-3, -NR₁R₂, -NH-((C_1-8)алкил-R₄), -NH-(арил-R₄), -NH-(гетероарил-R₄), -NH-(гетероциклил-R₄), -NH-((C_3-6)циклоалкил-R₄), -S-((C_1-8)алкил-R₄), -S-(арил-R₄), -S-(гетероарил-R₄), -S-(гетероциклил-R₄), -S-((C_3-6)циклоалкил-R₄), (C_1-8)алкил-R₄, (C_3-6)циклоалкил-R₄, гетероциклил-R₄, фенил-R₄, арил-R₄, гетероарил-R₄, и R₄ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, фенила, арила, или где R₁ и R₂ вместе образуют насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную углеродную цепь, которая содержит от 3 до 7 атомов углерода, где по меньшей мере один атом углерода может быть заменен на О, S или N.

Один аспект согласно данному изобретению включает соединения формулы (I), где het означает замещенный изоксазолил, где заместители выбирают, независимо друг от друга, из группы, состоящей из водорода, -F, -Cl, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, (C_1-8)алкила, (C_3-6)циклоалкила, гетероциклила, фенила, арила, гетероарила, (C_1-8)алкоксила, -О-фенила, -О-арила, -О-гетероарила, -NR₁R₂, -CONR₁R₂, -S-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-(C_1-5)алкила, -S(O)₂-NR₁R₂, -O-CO-(C_1-5)алкила, -О-СО-арила, -СО-О-(C_1-5)алкила, -СО-О-арила; и n означает 0; и Х означает S; и R₃ и R₅ независимо выбирают из (С_0-8)алкилен-R₆, где R₆ выбирают из группы, состоящей из водорода, (С_1-8)алкоксила, -ОН, (галоген)_1-3, -NR₁R₂, -NH-((C_1-8)алкил-R₄), -NH-(арил-R₄), -NH-(гетероарил-R₄), -NH-(гетероциклил-R₄), -NH-((C_3-6)циклоалкил-R₄