Водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина, проявляющее трансмукозную активность, и фармацевтическая композиция на его основе

Водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина, проявляющее трансмукозную активность, и фармацевтическая композиция на его основе

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для проведения инструментальных обследований и лечения урологических заболеваний различной этиологии.

Известно гелеобразное урологическое средство на водной основе "Инстиллагель" ("Instillagel"), содержащее 2% лидокаина гидрохлорида, 0,05% хлоргексидина биглюконата, 0,06% метил-4-гидроксибензоата, в качестве гелеобразователя - гидроксиэтилцеллюлозу и дополнительное вспомогательное вещество - 1,2-пропиленгликоль. Известное средство разработано и выпускается фармацевтической компанией "Farmaco-Farma" GmbH, (Германия); в настоящее время поставляется на фармацевтический рынок России фирмой "Инвар". "Инстиллагель" применяется как лубрикант и анестетик при катетеризации; оказывает бактерицидное действие на широкий спектр грамположительной и грамотрицательной флоры, а также на грибы рода Candida, генитальные микоплазмы и Trichomonas vaginalis. Смазывающие свойства средства обеспечиваются его гидрофильной гелевой основой: гель полностью обволакивает слизистую оболочку, не оставляя свободных промежутков, что в сочетании с местным анестетиком позволяет атравматично проводить урологические и гинекологические манипуляции (Информационные материалы фирмы "Инвар", 1999 г.).

Однако недостатками известного урологического средства являются: слабо выраженная транспортная способность физиологически активных компонентов, недостаточные скользящие свойства.

Известно также урологическое средство " Катеджель с лидокаином" ("Cathejell with lidocain"), содержащее в составе водного геля 2% местно-анестезирующего компонента - лидокаина гидрохлорида, 0,05% антисептического компонента - хлоргексидина биглюконата, глицерин, в качестве гидрофильной основы - гель гидроксиэтилцеллюлозы. Средство выпускается фармацевтической компанией "Montavit" (Австрия). Применение "Катеджеля с лидокаином" показано при цистоскопии с катетеризацией мочеточников и эндоскопических вмешательствах. Известное средство применяют при уретральной инсталляции путем однократного введения препарата перед манипуляцией, что обеспечивает скользящее, антисептическое и дезинфицирующее действие ("Катеджель". Сборник материалов о препарате. "Montavit", М., 2003 г.).

Недостатками известного урологического средства являются: слабо выраженная транспортная способность физиологически активных компонентов, недостаточные скользящие свойства.

Известен также способ лечения ятрогенного инфицирования уретры при трансуретральных манипуляциях (Патент РФ 2329787, A61K 9/06, 2008 г.) (прототип). Для этого за 5 минут до проведения манипуляций на мочевыводящих путях в уретру вводят гель, который содержит 2 г 10%-ного раствора лидокаина гидрохлорида на 100 г стерильного глицерина, используемого в качестве гидрофильной основы, что дает хороший смазывающий эффект и не искажает оптическую картину. Перед введением в уретру гель в течение 2-х часов озонируют до концентрации озона 1200 мкг/л. Этим способом достигается повышение эффективности лечения за счет использования дезинфицирующего, антибактериального, антиадгезивного свойства озонированного геля.

Однако недостатками данного способа являются: неудобство в применении (необходимость достаточно длительного озонирования геля непосредственно перед применением), неустойчивость озона как дезинфицирующего и антибактериального компонента.

Известен медицинский "скользящий" гель, предназначенный для использования в HNO (ЛОР) медицине, урологии и гинекологии. Гель содержит в качестве основного лекарственного компонента - 0,2-0,6% пантенола, в качестве защитного и/или бактерицидного компонента - 0,2-0,6% хлоргексидина биглюконата, в качестве компонента, ослабляющего трение, - 6,0-12,0% глицерина (массовой доли 87%), в качестве гидрофильной основы - гель, содержащий 2,0-6,0% гидроксиэтилцеллюлозы и 80,8-91,6% воды (Патент DE 10360847, A61K 49/00, 2005 г.).

Недостатками известного урологического средства являются: слабо выраженная транспортная способность физиологически активных компонентов, недостаточные скользящие свойства.

Известно средство для местной анестезии в виде водного геля, содержащее гидроксиэтилцеллюлозу в качестве гелевой основы, лидокаина гидрохлорид, антисептический компонент - бензалконий хлорид, гентамицин и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

гидроксиэтилцеллюлоза	0,80÷1,20
бензалконий хлорид (50%-ный)	0,04÷0,06
лидокаина гидрохлорид	0,90÷1,10
гентамицин	0,08÷0,12
вода	остальное до 100.

При этом средство может содержать дополнительно папаверин в количестве 0,80÷1,20 мас.% от общего (патент РФ 2262925, А61К 31/167, 2005 г.) (прототип).

Недостатками известного средства являются: слабо выраженная транспортная способность физиологически активных компонентов, недостаточные скользящие свойства.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать местное средство для обследования и лечения в урологии, которое бы обеспечивало максимальный эффективный транспорт через слизистую активных лекарственных компонентов (обезболивающих, антисептических, противовоспалительных, спазмолититческих), а также обладало высокими скользящими и смазывающими свойствами.

Средство должно быть нетоксично, удобно в применении, не иметь нежелательных побочных эффектов.

Поставленная задача решена путем применения нового соединения, а именно, водорастворимого кремнийорганического производного глицерина, обладающего трансмукозной активностью, состав которого отвечает формуле

(СН₃)₂Si[O-СН₂-СН(ОН)-СН₂-ОН]₂·xHO-СН₂-СН(ОН)-СН₂-ОН,

где 0,25≤х≤0,40;

полученного взаимодействием диметилдиэтоксисилана с глицерином в мольном соотношении 1,00:(1,96-2,09) при нагревании реакционной массы до 120-130°С, выдержкой при этой температуре не менее 4-х часов при интенсивном перемешивании с последующим удалением образующегося этилового спирта.

Поставленная задача также решена путем использования фармацевтической композиции, содержащей гидрофильную основу, лидокаина гидрохлорид и, по крайней мере, одну лекарственную добавку, отличающейся тем, что в качестве гидрофильной основы она содержит водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина, состав которого отвечает формуле

(СН₃)₂Si[O-СН₂-СН(ОН)-СН₂-ОН]₂·xHO-СН₂-СН(ОН)-СН₂-ОН,

где 0,25≤х≤0,40;

полученное взаимодействием диметилдиэтоксисилана с глицерином в мольном соотношении 1,00:(1,96-2,09) при нагревании реакционной массы до 120-130°С, выдержкой при этой температуре не менее 4-х часов при интенсивном перемешивании с последующим удалением образующегося этилового спирта при следующем соотношении компонентов, мас.%:

лидокаина гидрохлорид	0,50÷1,00
лекарственная добавка	0,01÷1,20
водорастворимое кремнийорганическое
производное глицерина	остальное до 100;

при этом в качестве лекарственной добавки композиция содержит хлоргексидина биглюконат или хлоргексидина биглюконат, но-шпу и ципрофлоксацин при следующем соотношении, мас.% от общего:

хлоргексидина биглюконат	0,01-0,05
но-шпа	0,50-1,00
ципрофлоксацин	0,10-0,15

или но-шпу, ципрофлоксацин и корнам при следующем соотношении, мас.%

от общего:

но-шпа	0,50-1,00
ципрофлоксацин	0,10-0,15
корнам	0,025-0,05;

при этом фармацевтическая композиция содержит в качестве лекарственной добавки хлоргексидина биглюконат в количестве 0,01-0,05 мас.% от общего.

В настоящее время в патентной и научно-технической литературе не известно водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина, состав которого в избытке глицерина отвечает вышеуказанной формуле, а также фармацевтическая композиция на его основе, которые были бы получены предлагаемым способом и содержали упомянутые компоненты в заявляемых интервалах.

Одним из основных преимуществ нового соединения, предлагаемого в качестве основы урологического средства, является наличие в его молекуле атома кремния. Кремний является эссенциальным элементом нормального функционирования организма человека; он присутствует практически во всех органах и тканях.

Кремний является структурным компонентом в составе мукополисахаридов и их белковых комплексов, формирующих соединительную и эпителиальную ткани.

Кремний обеспечивает рост и упрочнение ткани как в период эмбрионального развития, так и при заживлении ран; способствует биосинтезу коллагена и образованию костной ткани; играет существенную роль в метаболических процессах; препятствует отложению холестерина на стенках кровеносных сосудов (М.Г.Воронков, Г.И.Зельчан, Э.Я.Лукевиц. Кремний и жизнь. Биохимия, фармакология и токсикология соединений кремния. Рига: Зинатне, 1978 г., 586 с.).

Содержание кремния в органах и тканях организма при различных заболеваниях может значительно изменяться и не исключено, что нарушение его обмена может являться причиной целого ряда заболеваний.

Таким образом, создание лекарственных препаратов на основе соединений кремния имеет под собой совершенно определенную как биохимическую, так и фармакологическую основу и является актуальной задачей.

Заявляемое новое водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина обладает высокой трансмукозной активностью, хорошими скользящими и смазывающими свойствами, прозрачностью, что позволяет не искажать оптическую картину при урологическом обследовании. Совокупность перечисленных свойств позволяет говорить о перспективности его использования для проведения инструментальных обследований и лечения урологических заболеваний различной этиологии.

Способ получения заявляемого водорастворимого кремнийорганического производного глицерина отличается простотой, экономичностью, основан на использовании недорогого отечественного сырья и может быть осуществлен по реакции алкоголиза в избытке глицерина следующим образом:

(CH₃)₂Si(OC₂H₅)₂+zHO-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH,→

(CH₃)₂Si[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₂·xHO-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH+2C₂H₅OH,

где 0,25≤x≤0,40, z=1,96-2,09.

Способ предусматривает реакцию диметилдиэтоксисилана (CH₃)₂Si(OC₂H₅)₂ с глицерином HO-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH в мольном соотношении 1,00:(1,96-2,09) при нагревании реакционной массы до 120-130°C, выдержкой при этой температуре не менее 4-х часов при интенсивном перемешивании с последующим удалением образующегося этилового спирта в виде азеотропа с диметилдиэтоксисиланом сначала при атмосферном давлении, затем при вакуумировании на роторном испарителе до постоянного веса реакционной массы (что соответствует убыли теоретического количества спирта) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 130°C. При этом образующийся этиловый спирт удаляется в виде азеотропа, содержащего 81% спирта, что предполагает использование несколько большего количества исходного диметилдиэтоксисилана: так, при x=0,25 и 0,40 избыток глицерина (z) составляет, соответственно, 1,96 и 2,09.

Избыток глицерина в реакции способствует ее протеканию, препятствует образованию циклических и полимерных продуктов [М.Г.Воронков, В.П.Милешкевич, Ю.А.Южелевский. Силоксановая связь. Новосибирск: Наука, 1976 г., 413 с], придает необходимую консистенцию продукту, пригодную для практического использования.

Полученный продукт представляет собой вязкую прозрачную бесцветную жидкость, хорошо растворимую в воде, и охарактеризован данными элементного анализа, рефрактометрии, ИКС и вискозиметрии. Кинематическую вязкость определяли на вискозиметре Уббелоде с диаметром капилляра 2,75 мм.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть получена следующим образом. В емкость, снабженную пропеллерной мешалкой, загружают кремнийорганическое производное глицерина состава (CH₃)₂Si[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₂·xHO-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH, где 0,25≤x≤0,40, представляющее собой прозрачную вязкую жидкость, легко смываемую водой. Добавляют лидокаина гидрохлорид (0,50-1,00 мас.%); в случае дополнительного содержания хлоргексидина биглюконата (0,01-0,05 мас.%), и/или но-шпы (0,50-1,00 мас.%), и/или ципрофлоксацина (0,10-0,15 мас.%), и/или корнама (0,025-0,05 мас.%) их также добавляют в исходную смесь. Полученную смесь при активном перемешивании доводят до степени однородности. Получают готовую к употреблению прозрачную гомогенную массу при следующем соотношении компонентов, мас.%: лидокаина гидрохлорид (0,50-1,00), дополнительная лекарственная добавка (0,01-1,20), водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина - остальное до 100.

Исследования, проведенные авторами, позволили определить оптимальный состав заявляемого средства по содержанию глицерина в формуле (CH₃)₂Si[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₂·xHO-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH, где 0,25≤x≤0,40;

а также активных лекарственных добавок в фармацевтической композиции на его основе.

Содержание глицерина в указанном интервале (0,25≤x≤0,40) обеспечивает необходимую вязкость средства, удобную для его практического использования, скользящие и смазывающие свойства, а также обеспечивает стабильность физико-химических и фармакологических характеристик.

Исследования, проведенные авторами, показали также хорошую совместимость всех компонентов предлагаемой фармацевтической композиции и позволили выявить пределы их количественного содержания, обеспечивающие достижение максимального лечебного эффекта. Экспериментально было установлено количественное содержание компонентов, при котором не только сохраняются индивидуальные лечебные свойства каждого компонента, но их совокупность обеспечивает усиление их сочетанного воздействия без какого-либо побочного отрицательного эффекта.

Лидокаина гидрохлорид - местно-анестезирующее средство, нижний предел содержания которого (0,50 мас.%) достаточен для проявления необходимого эффекта благодаря трансмукозной активности основы, а верхний предел (1,00 мас.%) обусловлен количеством, которое эффективно транспортируется через слизистую, но не оказывает при этом отрицательного воздействия.

В качестве дополнительной лекарственной добавки могут быть использованы хлоргексидина биглюконат (в случае применения для инструментального обследования) или смесь хлоргексидина, ципрофлоксацина и но-шпы, или смесь ципрофлоксацина, корнама и но-шпы (в случае применения в качестве средств для лечения урологических заболеваний различной этиологии).

Хлоргексидина биглюконат - антисептический препарат, активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий (Treponema pallidum, Chlamidia spp., Ureaplasma spp., Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis); простейших (Trichomonas vaginalis); вируса герпеса (Herpes-virus).

Ципрофлоксацин - один из наиболее активных антибактериальных препаратов группы фторхинолонов. Ципрофлоксацин высоко эффективен при инфекциях мочевыводящих путей, оказывает бактерицидное действие на Pseudomonas aeruginosa (доминирующий патогенный возбудитель при осложненных инфекциях мочевыводящих путей).

Но-шпа - спазмолитическое средство, применяется, в том числе, при спазмах гладкой мускулатуры ЖКТ, желчевыводящих и мочевыводящих путей.

Корнам - блокатор α1-адренорецепторов. Блокируя α1-адренорецепторы гладких мышц предстательной железы и шейки мочевого пузыря, препарат способствует нормализации мочеиспускания у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Пределы содержания лекарственных добавок в составе средства обусловлены достаточным лечебным действием.

Экспериментальные исследования, проведенные авторами, показали не только хорошую совместимость всех предлагаемых компонентов лекарственной добавки, обусловливающих достижение высокого лечебного эффекта, но и высокую трансмукозную активность фармацевтической композиции за счет оптимального содержания в ней водорастворимого кремнийорганического производного глицерина предлагаемого состава и лекарственных добавок.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез диметилди(2,3-диоксипропокси)силана в 0,25-мольном избытке глицерина

К 78,68 г (0,854 моль) глицерина при перемешивании по каплям добавляют 64,51 г (0,435 моль) диметилдиэтоксисилана (мольное соотношение глицерин:диметилдиэтоксисилан = 1,96:1,00). Реакционную массу перемешивают в течение 15 ч при температуре 130°C, после чего удаляют образующийся этиловый спирт в виде азеотропа с диметилдиэтоксисиланом сначала при атмосферном давлении, затем при вакуумировании на роторном испарителе до постоянного веса реакционной массы (что соответствует убыли теоретического количества спирта) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 130°C. Выход продукта 100,00 г (100%). Продукт представляет собой прозрачную бесцветную вязкую жидкость с кинематической вязкостью 47,4 см²/с (20±0,5°C), растворимую в воде, спирте, не растворимую в хлороформе и эфире, n_D ²⁰ 1,4703. Состав полученного продукта - водорастворимого кремнийорганического производного глицерина - отвечает формуле (CH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂·0,25 C₃H₈O₃.

Найдено, %: C 39,88; H 8,48; Si 10,59. C_8,75H₂₂O_6,75Si.

Вычислено, %: C 39,91; H 8,42; Si 10,65.

ИК-спектр, v_max, см^-1: 3368 (O-H); 2934, 2880, 1409 (C-H); 1260 (Si-C); 1111 (C-O в C-O-H втор.); 1047 (C-O в C-O-Н перв.); 1025 (Si-O-C); 863, 802 (Si-(CH₃)₂).

Пример 2. Синтез диметилди(2,3-диоксипропокси)силана в 0,40-мольном избытке глицерина

К 79,75 г (0,866 моль) глицерина при перемешивании по каплям добавляют 61,30 г (0,413 моль) диметилдиэтоксисилана (мольное соотношение глицерин:диметилдиэтоксисилан = 2,09:1,00). Реакционную массу перемешивают в течение 15 ч при температуре 120°C, после чего удаляют образующийся этилового спирта в виде азеотропа с диметилдиэтоксисиланом сначала при атмосферном давлении, затем при вакуумировании на роторном испарителе до постоянного веса реакционной массы (что соответствует убыли теоретического количества спирта) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 130°C. Выход продукта 100,00 г (100%). Продукт представляет собой прозрачную бесцветную вязкую жидкость с кинематической вязкостью 33,4 см²/с (20±0,5°C), растворимую в воде, спирте, не растворимую в хлороформе и эфире, n_D ²⁰ 1,4709. Состав полученного продукта - водорастворимого кремнийорганического производного глицерина - отвечает формуле (CH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂· 0,40 C₃H₈O₃.

Найдено, %: C 39,85; H 8,49; Si 10,08. C_9,2H_23,2O_7,2Si.

Вычислено, %: C 39,87; H 8,44; Si 10,13.

ИК-спектр, v_max,см^-1: 3368 (O-H); 2934, 2880, 1409 (C-H); 1260 (Si-C); 1111 (C-O в C-O-H втор.); 1047 (C-O в C-O-H перв.); 1025 (Si-O-C); 863, 802 (Si-(CH₃)₂).

Пример 3. В емкость, снабженную пропеллерной мешалкой, загружают кремнийорганическое производное глицерина, состав которого отвечает формуле (CH₃)₂Si[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₂·0,25 HO-CH₂-CH(OH)-СН₂-OH, в количестве 99,49 г. Затем при интенсивном перемешивании вносят 0,50 г (0,50 мас.% от общего) лидокаина гидрохлорида и 0,01 г хлоргексидина биглюконата (0,01 мас.% от общего); содержание в смеси, мас.%: лидокаина гидрохлорида - 0,50, лекарственной добавки - хлоргексидина биглюконата - 0,01, водорастворимого кремнийорганического производного глицерина - остальное до 100. Полученную бесцветную прозрачную массу доводят до степени однородности и фасуют.

Пример 4. В емкость, снабженную пропеллерной мешалкой, загружают кремнийорганическое производное глицерина, состав которого отвечает формуле (CH₃)₂Si[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₂·0,40 HO-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH, в количестве 98,30 г. Затем при интенсивном перемешивании вносят 0,50 г (0,50 мас.% от общего) лидокаина гидрохлорида; 0,05 г хлоргексидина биглюконата (0,05 мас.% от общего), 1,00 г но-шпы (1,00 мас.% от общего) и 0,15 г ципрофлоксацина (0,15 мас.% от общего); содержание в смеси, мас.%: лидокаина гидрохлорида - 0,50, лекарственной добавки - 1,20, водорастворимого кремнийорганического производного глицерина - остальное до 100. Полученную прозрачную массу светло-желтого цвета доводят до степени однородности и фасуют.

Пример 5. В емкость, снабженную пропеллерной мешалкой, загружают кремнийорганическое производное глицерина, состав которого отвечает формуле (CH₃)₂Si[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₂·0,25 HO-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH, в количестве 97,80 г. Затем при интенсивном перемешивании вносят 1,00 г лидокаина гидрохлорида (1,00 мас.% от общего), 1,00 г но-шпы (1,00 мас.% от общего), 0,15 г ципрофлоксацина (0,15 мас.% от общего) и 0,05 г корнама (0,05 мас.% от общего); содержание в смеси, мас.%: лидокаина гидрохлорида - 1,00, лекарственной добавки - 1,20, водорастворимого кремнийорганического производного глицерина - остальное до 100. Полученную прозрачную массу светло-желтого цвета доводят до степени однородности и фасуют.

Пример 6. В емкость, снабженную пропеллерной мешалкой, загружают кремнийорганическое производное глицерина, состав которого отвечает формуле (CH₃)₂Si[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₂·0,40 HO-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH, в количестве 98,375 г. Затем при интенсивном перемешивании вносят 1,00 г лидокаина гидрохлорида (1,00 мас.% от общего), 0,50 г но-шпы (0,50 мас.% от общего), 0,10 г ципрофлоксацина (0,10 мас.% от общего) и 0,025 г корнама (0,025 мас.% от общего); содержание в смеси, мас.%: лидокаина гидрохлорида - 1,00, лекарственной добавки - 0,625, водорастворимого кремнийорганического производного глицерина - остальное до 100. Полученную прозрачную массу светло-желтого цвета доводят до степени однородности и фасуют.

Определение острой токсичности

Испытания проведены в ГОУ ВПО Уральской государственной медицинской академии.

Исследование острой токсичности заявляемых средств (примеры 1-6) проведено согласно Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (М.: ЗАО "ИИА (Премидиум)", 2000, 398 с.) на белых беспородных крысах обоего пола массой 180-230 г. Экспериментальные животные содержались в виварии при температуре 18-20°C в условиях естественного светового цикла на стандартной диете при свободном доступе к пище и воде.

Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно через зонд и внутрибрюшинно однократно в форме жидких субстанций.

После введения исследуемого вещества ежечасно наблюдали за поведением животных в течение первых суток, а в последующие 13 дней - ежедневно. В процессе эксперимента регистрировали общую двигательную активность, нервно-мышечную возбудимость, рефлексы (болевой, роговичный), вегетативные реакции (саливация, диурез, дефекация).

Установлено, что исследуемые вещества и фармацевтические композиции согласно ГОСТ 12.1.007-76 относятся к малотоксичным соединениям (IV класс опасности): ЛД₅₀ более 12500 мг/кг.

Исследование скользящих свойств

Для оценки скользящих свойств использовали устройство для определения скользящих характеристик смазочных материалов (патент РФ на полезную модель №58907, 2006 г). На наклонной плоскости устройства (при угле наклона 25°) укрепляли лоскут слизистой оболочки мочевого пузыря (на примере мочевого пузыря теленка) размером 10×2,5 см. На поверхность лоскута наносили 1,0 г исследуемого вещества и равномерно распределяли его по всей площади слизистой оболочки в виде тонкой пленки. Затем на линию старта помещали стеклянный шарик массой 0,6 г и отмечали время старта. При достижении шариком линии финиша фиксировали время скатывания. Результаты измерений приведены в таблице 1.

Таблица 1
Исследование скользящих свойств на примере слизистой оболочки мочевого пузыря (in vitro)
№ п/п		Время скатывания шарика по слизистой
Исследуемое	оболочке (угол наклона 25°)
средство	экспериментальные значения, с	среднее значение при P*=95%, с	относительное значение
		0,26
		0,43
1	(CH3)2Si(C3H7O3)2·0,25 C3H8O3	0,33	0,37±0,06	1,0
	0,40
	0,42
	0,32
	0,41
		0,42
		0,61
2	Глицерин	0,44	0,53±0,07	1,4
	(C3H8O3)	0,55
		0,59
		0,53
		0,59
		5,75
		8,37
3	Катеджель	5,86	7,21±1,01	19,5
		8,13
		6,72
		7,94
		7,67
*) P - доверительная вероятность

Как следует из таблицы 1, водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина состава (CH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂·0,25 C₃H₈O₃ обладает гораздо лучшими скользящими свойствами, чем катеджель; при этом скользящие свойства глицерина и водорастворимого кремнийорганического производного глицерина близки по своим значениям.

Исследования, проведенные авторами, показали, что добавки активных лекарственных компонентов в водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина (композиция по примеру 3) в пределах погрешности измерения не приводят к ухудшению скользящих характеристик средства.

Исследование трансмукозной активности

Сущность метода заключается в измерении степени диффузии исследуемого препарата, в том числе, в присутствии трансмукозных проводников, через естественные биологические мембраны из интактной слизистой оболочки (in vitro).

В качестве лекарственного препарата, диффундирующего через слизистую оболочку, использовали ципрофлоксацина гидрохлорид моногидрат, при этом исходная концентрация препарата в воде для инъекций составляла 0,7%. В качестве трансмукозных проводников были использованы водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина состава (CH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂·0,25 C₃H₈O₃ и диметилсульфоксид (ДМСО) (таблица 2). Исследуемые трансмукозные проводники использовали в концентрации 20% в воде для инъекций.

Опыты проводили, используя в качестве биологической мембраны изолированную слизистую оболочку мочевого пузыря теленка. Перед проведением эксперимента слизистую оболочку аккуратно отделяли от мышечной ткани мочевого пузыря, промывали изотоническим раствором и проверяли на целостность. Подготовленную таким образом слизистую оболочку прочно закрепляли в специально изготовленных диффузионных камерах, состоящих из двух ячеек объемом 7,5 мл. Одну из ячеек заполняли испытуемым раствором, другую - водой для инъекций. Опыты каждой серии проводили параллельно (в 7-и диффузионных камерах) при одинаковых температуре (37,0°C) и времени выдержки (8 ч). Серии повторяли до удовлетворительной сходимости результатов.

Концентрацию прошедшего через слизистую оболочку ципрофлоксацина определяли методом УФ-спектроскопии на спектрофотометре фирмы Shimadzu: UV-2401 PC. Калибровку проводили по полосе поглощения 272,5 нм. Из калибровочного графика определяли молярную концентрацию ципрофлоксацина, прошедшего через слизистую оболочку, затем вычисляли его массу, зная объемы растворов в соответствующих ячейках. Степень трансмукозной проницаемости ципрофлоксацина оценивали в процентах по отношению к исходной массе ципрофлоксацина.

Кроме того, методом атомно-эмиссионной спектрофотометрии определяли содержание кремния, прошедшего через слизистую оболочку. Использовали спектрофотометр фирмы Joben Yvon (JY 48); анализ проводили по наиболее чувствительным линиям - Si (1288, 158 нм).

Таблица 2
Исследование трансмукозной проницаемости ципрофлоксацина на примере слизистой оболочки мочевого пузыря (in vitro)
		Степень трансмукозной проницаемостичерез 8 ч при 37,0°C
№ п/п	Исследуемоесредство
экспериментальные значения, %	среднее значение при Р=95% (%)	относительное значение
	(CH3)2Si(C3H7O3)2·0,25 C3H8O3	15,50
	18,64
1	16,12	17,14±1,11	1,7
	18,26
	16,73
	17,81
		16,94
		9,22
		10,92
2	ДМСО	9,56	10,11±0,56	1,0
		10,70
		9,74
		10,13
		10,49

Как следует из таблицы 2, водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина состава (CH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂·0,25 C₃H₈O₃ проявляет свойства активного трансмукозного проводника и превосходит по своей активности ДМСО (в 1,7 раза).

Установлено также, что заявляемое средство проявляет достаточно высокую пенетрирующую активность: так, по данным атомно-эмиссионной спектрофотометрии степень прохождения кремния через слизистую оболочку в условиях опыта составляет в среднем 25%.

Таким образом, авторами предлагается местное средство для обследования и лечения в урологии, которое обладает высокой пенетрирующей активностью и обеспечивает эффективный транспорт через слизистую лекарственных компонентов (обезболивающих, антисептических, противовоспалительных, спазмолитических); кроме того, предлагаемое средство обладает хорошими скользящими и смазывающими свойствами.

1. Водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина, обладающее трансмукозной активностью, состав которого в избытке глицерина отвечает формуле(СН₃)₂Si[O-СН₂-СН(ОН)-СН₂-ОН]₂·xНО-СН₂-СН(ОН)-СН₂-ОН,где 0,25≤х≤0,40;полученное взаимодействием диметилдиэтоксисилана с глицерином в мольном соотношении 1,00:(1,96-2,09) при нагревании реакционной массы до 120-130°С, выдержкой при этой температуре не менее 4 ч при интенсивном перемешивании с последующим удалением образующегося этилового спирта.

2. Фармацевтическая композиция, содержащая гидрофильную основу, лидокаина гидрохлорид и, по крайней мере, одну лекарственную добавку, отличающаяся тем, что в качестве гидрофильной основы она содержит водорастворимое кремнийорганическое производное глицерина, состав которого отвечает формуле(СН₃)₂Si[O-СН₂-СН(ОН)-СН₂-ОН]₂·xНО-СН₂-СН(ОН)-СН₂-ОН,где 0,25≤х≤0,40;полученное взаимодействием диметилдиэтоксисилана с глицерином в мольном соотношении 1,00:(1,96-2,09) при нагревании реакционной массы до 120-130°С, выдержкой при этой температуре не менее 4 ч при интенсивном перемешивании с последующим удалением образующегося этилового спирта при следующем соотношении компонентов, мас.%:

лидокаина гидрохлорид	0,50÷1,00
лекарственная добавка	0,01÷1,20
водорастворимое кремнийорганическое
производное глицерина	остальное до 100,

при этом в качестве лекарственной добавки композиция содержит хлоргексидина биглюконат или хлоргексидина биглюконат, но-шпу и ципрофлоксацин при следующем соотношении, мас.% от общего:

хлоргексидина биглюконат	0,01÷0,05
но-шпа	0,50÷1,00
ципрофлоксацин	0,10÷0,15

или но-шпу, ципрофлоксацин и корнам при следующем соотношении, мас.% от общего:

но-шпа	0,50÷1,00
ципрофлоксацин	0,10÷0,15
корнам	0,025·0,05

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит в качестве лекарственной добавки хлоргексидина биглюконат в количестве 0,01-0,05 мас.% от общего.