Точный магнитный биодатчик

Точный магнитный биодатчик

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к измерительному устройству и системе определения концентрации, по меньшей мере, одного типа целевых объектов во флюиде, содержащем, по меньшей мере, один тип поляризуемых или поляризованных магнитных меток, причем система содержит измерительное устройство. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу определения концентрации, по меньшей мере, одного типа поляризуемых или поляризованных магнитных меток во флюиде с помощью измерительного устройства.

В области диагностики, особенно в биометрической диагностике, к примеру медицинской и пищевой диагностике как в организме, так и в пробирке, а также для диагностики животных, диагностики здоровья и заболеваний либо для контроля качества широко распространено применение биодатчиков или биочипов. Эти биодатчики или биочипы, в общем, используются в форме микроматриц биочипов, предоставляющих возможность проведения тестирования биологических объектов, таких как, к примеру, ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), РНК (рибонуклеиновая кислота), протеины или небольшие молекулы, например гормоны или наркотики. Сегодня имеется множество типов тестирований, используемых для анализа небольшого количества биологических объектов или биологических молекул либо фрагментов биологических элементов, например связывающее тестирование, конкурентное тестирование, тестирование смещения, послойное тестирование или тестирование диффузии. Сложную задачу в биохимическом тестировании представляет небольшая концентрация целевых молекул (к примеру, пмоль·л^-1 и меньше), которые подлежат обнаружению в образце флюида при высокой концентрации изменяемых фоновых материалов (к примеру, ммоль·л^-1). Целевыми объектами могут быть биологические элементы, к примеру пептиды, метаболиты, гормоны, протеины, нуклеиновые кислоты, стероиды, ферменты, антигены, гаптены, наркотики, компоненты клеток или элементы тканей. Фоновым материалом или матрицей может быть моча, кровь, сыворотка крови, слюна или другие полученные от человека или полученные не от человека жидкости либо экстракты. Метки, привязываемые к целевым объектам, повышают предел обнаружения целевого объекта. Примеры меток включают в себя оптические метки, окрашенные гранулы, флуоресцентные химические группы, ферменты, оптическое штрих-кодирование или магнитные метки.

Биодатчики, как правило, используют чувствительную поверхность 1 с конкретными связывающими участками 2, оснащенными захватными молекулами. Эти захватные молекулы могут специфически связываться с другими молекулами или молекулярными комплексами, присутствующими во флюиде. Другие захватные молекулы 3 и метки 4 упрощают обнаружение. Это проиллюстрировано на фиг.1, которая показывает чувствительную поверхность 1 биодатчика, к которой присоединяются захватные молекулы, предоставляющие связывающие участки 2 с другими биологическими объектами, к примеру целевыми молекулами 6 или целевыми объектами 6. В растворе 5 присутствуют целевые объекты 6 и метки 4, к которым присоединяются дополнительные захватные молекулы 3.

Целевым объектам 6 и меткам 4 разрешено связываться со связывающими участками 2 чувствительной поверхности 1 биодатчика специфическим образом, который далее называется "специфическое прикрепление". Тем не менее, другие конфигурации связывания, которые далее называются "неспецифическое прикрепление", также возможны. На фиг.2а, 2b, 2с, 3.1а, 3.1b, 3.2а, 3.2b, 3.2 с, 3.3 проиллюстрированы некоторые примеры возможных комбинаций связывания меток 4 с чувствительной поверхностью 1 биодатчика. Фиг.2а и 2b представляют так называемые комбинации связывания типа 1, которые реализуют требуемое биологическое прикрепление. На фиг.2а показано требуемое биологическое прикрепление, в котором целевая молекула 6 помещается между связывающим участком 2 на чувствительной поверхности 1 биодатчика и захватной молекулой 3, имеющейся на метке 4 (послойное тестирование). На фиг.2b показан случай биодатчика с конкурентным тестированием, в котором связывающие участки 2, предусмотренные на чувствительной поверхности 1, позволяют привязывать как метки 4 (посредством прикрепления связывающих участков 2 к захватным молекулам 3, снабженным метками 4), так и целевые объекты 6. Целевые объекты 6 имеют, по меньшей мере, частично и в отношении связывающих участков 2 форму и/или поведение, аналогичное захватным молекулам 3, так чтобы была конкуренция за связывающие участки 2 между захватными молекулами 3 (т.е. метками 4) и целевыми объектами 6. На фиг.2 с показан случай биодатчика с тестированием ингибирования, когда связывающие участки 2 биологически аналогичны целевым объектам 6 и когда метки 4 связаны с захватными молекулами 3 (или, в общем, к биологическим элементам), которые связываются либо с целевыми объектами 6, либо со связывающими участками 2. В идеальном случае, целевой объект 6, связанный (посредством захватной молекулы 3) с меткой 4, более не может связываться со связывающей поверхностью 2 (участком).

На чертежах биоактивные элементы (объекты) (к примеру, захватные молекулы 3 или связывающие участки 2) в общих чертах представлены как непосредственно присоединенные к твердому носителю (к примеру, чувствительной поверхности 1 или метке 4). Как известно в данной области техники, эти биоактивные слои, в общем, связываются с твердым носителем посредством промежуточных объектов, к примеру, молекул буферного слоя или разделительных молекул. Эти промежуточные объекты добавляются с тем, чтобы достичь высокой плотности и высокой биологической активности молекул на поверхности. Для простоты и краткости промежуточные объекты опущены на чертежах.

В отличие от этого биологического прикрепления к чувствительной поверхности 1, метки 4 также могут привязываться к чувствительной поверхности 1 неспецифическим или небиологическим способом, т.е. связываться с поверхностью 1 без опосредования из специфических целевых молекул 6. Фиг.3.1a, 3.1b, 3.2а, 3.2b, 3.2с, 3.3 представляют это небиологическое прикрепление, при этом фиг.3.1а и 3.1b показывают примеры так называемой конфигурации связывания типа 2, когда одна неспецифическая связь имеется между захватными молекулами 3, присоединенными к метке 4, и чувствительной поверхностью 1 биодатчика, и/или между захватной молекулой 3, присоединенной к метке 4, и связывающим участком 2, присоединенным к чувствительной поверхности 1 биодатчика. Обычно это связывание типа 2 посредством только одной неспецифической связи является слабым и может быть разорвано посредством строгих процедур, например, вымывания или магнитных сил. Как представлено на фиг.3.2а, 3.2b и 3.2с, так называемая конфигурация связывания типа 3 с чувствительной поверхностью 1 и/или связывающим участком 2 также допускается посредством множества неспецифических связей в большой зоне между метками 4 (или захватной молекулой 3, присоединенной к меткам 4), с одной стороны, и чувствительной поверхностью 1 биодатчика и/или связывающими участками 2, с другой стороны. Конфигурации типа 3 обычно предоставляют большую силу связывания, чем связи типа 1. Фиг.3.3 иллюстрирует вырожденную версию типа 1, где метка 4 связана с чувствительной поверхностью 1 биодатчика посредством специфических, а также неспецифических связей.

При тестировании по необходимости, к примеру, проверки слюны на обочине через окно на злоупотребление наркотиками, к примеру, в целях безопасности дорожного движения, очень важно предоставлять оборудование тестирования, достаточно надежное для того, чтобы использовать его в повседневной работе, а также предоставлять способ тестирования, обеспечивающий результаты, которые являются достаточно быстрыми и точными. Такое тестирование может выполняться в нескольких форматах, к примеру, в формате конкурентного тестирования или тестирования ингибирования. На фиг.4 показано развитие во времени зависимых от целевого объекта сигналов S₁ и S₂ датчиков для двух различных тестовых проб, где сигнал S₁ соответствует высокой концентрации целевых объектов 6, а сигнал S₂ соответствует низкой концентрации целевых объектов 6. Отличия S₁ в сравнении с S₂ обусловлены тем фактом, что чем ниже концентрация целевых молекул в тестовой пробе, тем выше вероятность того, что метки 4, привязанные к захватным молекулам 3, свяжутся со связывающими участками 2 чувствительной поверхности 1.

В международной патентной публикации WO 03/054566 А1 раскрыто магниторезистивное измерительное устройство для определения плотности магнитных частиц во флюиде. Магниторезистивное измерительное устройство или биочип имеет подложку со слоистой структурой, поддерживающую флюид (текучую среду). Слоистая структура имеет первую область поверхности на первом уровне и вторую область поверхности на втором уровне, а также магниторезистивный чувствительный элемент для обнаружения магнитного поля, по меньшей мере, одной магнитной частицы в текучей среде. Магниторезистивный элемент размещается рядом с переходом между первой и второй областями поверхности и обращен к, по меньшей мере, одной из областей поверхности. С помощью такого устройства можно определять концентрацию меток 4 в текучей среде.

Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить измерительное устройство, систему и способ, которые позволяют определять концентрацию, по меньшей мере, одного типа целевых объектов в текучей среде (флюиде), содержащей, по меньшей мере, один вид поляризуемых или поляризованных магнитных меток способом, который является достаточно быстрым и точным, в частности, посредством использования концентрации, по меньшей мере, одного вида поляризуемых или поляризованных магнитных меток в текучей среде и, в частности, посредством точного измерения скорости воздействия чувствительной поверхности на магнитные метки, а также концентрации специфически прикрепленных магнитных меток на чувствительной поверхности.

Вышеозначенная цель достигается посредством измерительного устройства, системы и способа согласно настоящему изобретению.

В первом аспекте настоящего изобретения предусмотрено измерительное устройство для определения концентрации, по меньшей мере, одного вида целевых объектов в текучей среде, содержащей, по меньшей мере, один вид поляризуемых или поляризованных магнитных меток. Измерительное устройство содержит, по меньшей мере, одну чувствительную поверхность, чувствительная поверхность содержит, по меньшей мере, один вид связывающих участков, допускающих специфическое прикрепление, по меньшей мере, к одному виду биологических объектов, связанных с магнитными метками. Измерительное устройство дополнительно содержит, по меньшей мере, один элемент магнитного датчика, измерительное устройство дополнительно содержит средство различения для различения между магнитными метками, специфически прикрепленными к связывающим участкам, в сравнении с метками, неспецифически прикрепленными способом, который является разрешенным во времени.

Преимущество устройства согласно изобретению состоит в том, что оно позволяет определять концентрацию целевых молекул при тесте с помощью магнитного биодатчика более точно и более быстро, чем ранее. Специалисты в данной области техники были очень удивлены и не могли ожидать того, что можно увеличить предел обнаружения и специфичность с помощью измерительного устройства согласно изобретению за счет точного определения концентрации молекул непосредственно над поверхностью датчика и в течение времени, когда процесс связывания выполняется на чувствительной поверхности.

Авторы описывают изобретение для нескольких различных оценок. В первом примере настоящее изобретение поясняется для случая тестирования ингибирования. Проба с целевыми объектами 6 подвергается действию реагента с метками 4. Метки 4 оснащены захватными молекулами 3. В этом случае эти захватные молекулы 3 могут рассматриваться как биологические захватные молекулы 3, например антицелевые антитела, которые могут конкретно связываться с целевыми объектами 6. Вследствие их быстрой кинетики целевые объекты 6 связываются с метками 4 посредством захватных молекул 3. В зависимости от концентрации целевых объектов и свойств связывания захватных молекул 3 (к примеру, постоянных ассоциации и диссоциации) захватные молекулы 3 на поверхности метки 4 связываются в большей или меньшей степени с целевыми объектами 6. Доля покрытия захватных молекул 3 представляется посредством параметра ε. В этом тесте авторы называют этот параметр долей ингибирования, и он варьируется от 0% до 100%. В случае если тестирование отрегулировано как ограниченное целевыми объектами, т.е. когда тестирование является чувствительным режимом, параметр ε может быть пропорциональным концентрации целевых объектов в пробе. Теперь чувствительная поверхность 1 покрыта связывающими участками 2, в данном случае подобными целевым объектам молекулами, к примеру конъюгатами наркотиков. Текучая среда с метками 4 находится в контакте с чувствительной поверхностью 1. Магнитные метки 4, которые могут свободно перемещаться в растворе, имеют первую возможность достичь чувствительной поверхности, вторую возможность войти в биологический контакт с чувствительной поверхностью и третью возможность связаться со связывающими участками 2 на чувствительной поверхности 1. Скорость, с которой метки 4 достигают и контактируют с чувствительной поверхностью, называется скоростью воздействия. Скорость воздействия не зависит или зависит в небольшой степени от концентрации целевых объектов в текучей среде. Это полностью отличается от скорости связывания, которая в значительной степени зависит от концентрации целевых объектов в текучей среде, к примеру, посредством параметра ε. Скорость воздействия всегда выше скорости связывания и, как правило, гораздо выше скорости связывания.

Скорость воздействия и связывания меток 4 с чувствительной поверхностью зависит от множества параметров. Некоторые из параметров просто контролировать или настраивать до проведения тестирования, а другие параметры могут сильно варьироваться в зависимости от условий тестирования и свойств пробы текучей среды. Например, область А чувствительной поверхности очень точно задается в процессе изготовления, к примеру, вследствие масок и литографической обработки микросхемы. Также биологические свойства связывающих участков 2 и захватных молекул 3 (к примеру, поверхностная плотность и биологическая активность, такая как свойства ассоциации и диссоциации) могут контролироваться и/или настраиваться заранее в процессе биоизготовления устройства или позднее. Тем не менее, скорость воздействия чувствительной поверхности 1 посредством меток 4 трудно контролировать или настраивать, поскольку она зависит от многих параметров, таких как число меток в реагенте, которые вошли в контакт с пробой, скорость сольватации реагента в пробе (отметим, что реагент может предоставляться в форме текучей среды или сухой форме), вязкость пробы, температура пробы, эффективность смешивания и/или возбуждение меток в текучей среде (к примеру, посредством тепловой диффузии, седиментации, магнитных сил, акустических сил, механических актуаторов, сдвигающих сил, вращательного возбуждения).

В вышеприведенном формате ингибирования связывание целевых объектов 6 с метками 4 частично или полностью замедляет связывание меток 4 с связывающими участками 2, подобными целевыми объектам. Скорость специфического связывания dN/dt меток 4 со связывающими участками 2 на чувствительной поверхности 1 примерно задается посредством следующего уравнения (единица измерения с^-1):

где А - это площадь чувствительной поверхности (единица измерения м²), k_on - это постоянная ассоциации процесса молекулярного связывания (единица измерения м³/с), [Cap] - это концентрация связывающих участков на чувствительной поверхности (единица измерения м^-2), [L] - это концентрация меток 4 в текучей среде (единица измерения м^-3), особенно в растворе, рядом с датчиком, и ε - это доля ингибирования, которая зависит от концентрации целевых объектов в пробе. Постоянная k_on ассоциации зависит от биологических материалов и других кинетических условий (к примеру, температуры или сил, которые применяются к меткам в процессе связывания, к примеру магнитных сил), которые могут контролироваться и/или настраиваться в ходе или после процесса биоизготовления устройства или даже до тестирования с помощью флюида калибровки (для простоты и ясности авторы пренебрегли процессом k_off диссоциации в уравнении).

Цель тестирования состоит в том, чтобы точно измерить концентрацию целевых объектов в исходной пробе, которая имеет вполне определенное отношение с параметром ε. Поэтому необходимо определить параметр ε с высокой точностью, т.е. с низким Δε/ε. В свете вышеуказанного уравнения важно определить все остальные параметры, т.е. dN/dt, A, k_on, [Cap] и [L], с высокой точностью. Это особенно непросто в случае небольшой концентрации целевых объектов: в этом случае ε небольшое, и неопределенности во всех остальных параметрах сильно снижают точность ε.

Поэтому необходимо, чтобы в текучей среде скорость воздействия чувствительной поверхности на метки 4 была точно известна. В этом изобретении предлагается определять скорость воздействия посредством измерения объемной плотности магнитных частиц, выступающих в качестве магнитных меток, с очень высокой точностью. Согласно настоящему изобретению, объемная плотность магнитных меток или гранул идеально определяется непосредственно над датчиком и измеряется в то время, когда выполняется тест. Тем не менее, объемная плотность также может быть измерена в какой-либо другой позиции или в другое время, до тех пор, пока измерение является характерным для фактической объемной плотности примерно над связывающими участками. Следовательно, чувствительная поверхность 1 должна пониматься в контексте настоящего изобретения как место, где проводится измерение специфически прикрепленных меток 4, т.е. связывающих участков 2, и где выполняется измерение объемной плотности магнитных меток 4 (т.е. неспецифически прикрепленных меток 4) для определения скорости воздействия. Более того, в отношении измерения скорости воздействия, т.е. измерения объемной плотности неспецифически присоединенных магнитных меток 4, термин измерение "с разрешением по времени" должен пониматься как не требующий многократного измерения объемной плотности меток в течение интервала времени дискретизации измерительного сигнала (т.е. сигнала, указывающего магнитные метки, специфически прикрепленные к чувствительной поверхности).

Далее приводится второй пример биологического тестирования, а именно конкурентного тестирования. Компоненты конкурентного тестирования описываются на фиг.2b. Скорость специфического связывания dN/dt меток 4 со связывающими участками 2 на чувствительной поверхности 1 примерно задается посредством уравнения (1), но теперь ε - это дольная заполненность связывающих участков 2 целевыми объектами 6. Как в первом примере, точные и быстрые данные по концентрации целевых объектов 6 в текучей среде могут быть извлечены посредством измерения скорости воздействия чувствительной поверхности на магнитные метки, а также концентрации специфически связанных магнитных меток на чувствительной поверхности.

В третьем примере представлено послойное тестирование. Как и на фиг.1, метки 4 с захватными молекулами 3 входят в контакт с пробой, содержащей целевые объекты 6, и эти материалы входят в контакт со связывающими участками 2. Требуемый тип специфического связывания показан на фиг.2а. Отметим, что захватные молекулы 3 и связывающие участки 2, как правило, являются антителами; как правило, это не одни и те же молекулы, но они связываются с различными частями целевых объектов 6. Тип связывания по фиг.2а может осуществляться в различных последовательностях, к примеру, целевые объекты 6 сначала могут связываться с метками 4, а затем со связывающими участками 2, или наоборот. Для ясности настоящего описания предполагается, что целевые объекты 6 сначала связываются с метками 4. В зависимости от концентрации целевых объектов и свойств связывания захватных молекул 3 (к примеру, констант ассоциации и диссоциации), захватные молекулы 3 на поверхности метки 4 связываются в большей или меньшей степени с целевыми объектами 6. Доля покрытия захватных молекул 3 целевыми объектами 6 представляется посредством параметра ε. В этом виде тестирования авторы называют этот параметр долей покрытия. Скорость dN/dt связывания меток 4 со связывающими участками 2 на чувствительной поверхности 1 примерно задается посредством следующего (единица измерения с^-1):

где А - это площадь чувствительной поверхности (единица измерения м²), k_on - это постоянная ассоциации процесса молекулярного связывания (единица измерения м³/с), [Cap] - это концентрация связывающих участков на чувствительной поверхности (единица измерения м^-2), [L] - это концентрация меток 4 в текучей среде (единица измерения м^-3), особенно в растворе, рядом с датчиком, и ε - это доля покрытия, которая зависит от концентрации целевых объектов в пробе [отметим разницу с уравнением (1), которое имеет член (1-ε)]. Постоянная k_on ассоциации зависит от биологических материалов и других кинетических условий в ходе тестирования (к примеру, температуры, магнитных сил), которые могут контролироваться и/или настраиваться в процессе биоизготовления или непосредственно перед тестированием.

В вышеприведенном примере параметр ε - это доля покрытия на метке 4. В случае когда выполняется последовательный тест, а именно сначала приведение целевых объектов 6 в контакт со связывающими участками 2 и последующее приведение чувствительной поверхности 1 в контакт с метками 4, параметр ε соответствует дольной заполненности связывающих участков 2 целевыми объектами 6.

Четвертым примером тестирования, который может быть использован, является антикомплексный тест. Это тестирование использует компоненты по фиг.1 с тем специфическим свойством, что связывающий участок 2 выбирается так, чтобы связывать захватную молекулу 3 при наличии целевого объекта 6, а не захватной молекулы 3 одной. Этот формат подходит для обнаружения небольших молекул, отличающегося тем, что количество связываемых меток 4 увеличивается с числом целевых объектов 6. В чувствительном режиме тестирования может быть применено уравнение (2).

Пятый пример того, чтобы продемонстрировать использование этого изобретения в тестировании, - это тестирование с помощью выборочного блокирующего агента. Данный формат тестирования в дальнейшем также называется тестированием с помощью блокирующего агента. При этом виде тестирования, помимо компонентов по фиг.1, используется блокирующий агент. Блокирующим агентом, например, может быть подобная целевому объекту молекула, присоединенная к большему объекту (элементу). При отсутствии целевых объектов 6 блокирующие агенты прикрепляются к захватным молекулам 3, тем самым блокируя связывание меток 4 со связывающими участками 2. Когда целевые объекты присутствуют, они частично или полностью покрывают захватные молекулы 3. Теперь метки 4 могут связываться со связывающими участками 2. Это связывание может включать в себя связывание с целевыми объектами 6 (как на фиг.2а), но это необязательно. Связывание также может осуществляться с частями захватной молекулы 3 при условии, что это связывание не осуществляется, когда блокирующий агент связан с захватной молекулой 3.

Количество связанных меток 4 возрастает с концентрацией целевых объектов 6 в пробе текучей среды. В чувствительном режиме тестирования может быть применено уравнение (2). Этот формат подходит для крупных, а также для небольших молекул. Небольшими молекулами могут быть, например, злоупотребляемые наркотики.

В биологических тестированиях реагенты могут соединяться одновременно (к примеру, в лунке пластины микротитратора) либо могут входить в контакт последовательно во времени (к примеру, в лунке, использующей этапы последовательного пипетирования, либо в устройстве растекания капель жидкости в радиальном направлении). Например, сначала можно привести целевые объекты 6 и захватные молекулы 3 в контакт, а затем привести материалы в контакт с блокирующими агентами. Для повышения скорости материалы могут приводиться в контакт одновременно. Недостаток первого может заключаться в том, что блокирующие агенты связываются с захватными молекулами 3 до того, как целевые объекты 6 могут связываться с захватными молекулами 3, тем самым снижая долю ε покрытия. Это снижает скорость связывания меток 4 со связывающими участками 2. Тем не менее, в случае быстрой молекулярной кинетики целевые объекты 6 могут смещать блокирующие агенты, связанные с захватными молекулами 3, с тем, чтобы доля ε покрытия затрагивалась в незначительной степени.

Примеры тестирования, описанные выше, демонстрируют то, что измеренная скорость связывания меток 4 с чувствительной поверхностью 1 зависит от концентрации целевых объектов 6 в текучей среде. Настоящее изобретение заявляет, что концентрация, по меньшей мере, одного вида целевых объектов 6 может более точно, а следовательно, более быстро быть выведена из измеренной скорости специфического связывания меток 4 со связывающими участками 2 посредством дополнительного измерения скорости воздействия меток 4 на связывающие участки 2.

Это проиллюстрировано посредством кинетических уравнений, включающих дольный параметр ε, который связан с концентрацией целевых объектов 6.

В предпочтительном варианте осуществления скорость воздействия определяется посредством измерения концентрации меток 4 вблизи поверхности 1.

В предпочтительном способе концентрация целевых объектов 6 определяется посредством вычисления отношения скорости связывания со скоростью воздействия. Более предпочтительно, концентрация целевых объектов 6 определяется посредством вычисления отношения измеренной скорости специфического связывания с измеренной концентрацией меток 4 вблизи связывающих участков 2.

В общем, измерительное устройство должно быть чувствительным к меткам, специфически прикрепленным к чувствительной поверхности (связывание типа 1, см. выше), а также к меткам, которые неспецифически прикреплены, но при этом находятся вблизи чувствительной поверхности. Эта вторая альтернатива может быть реализована либо посредством связывания меток с чувствительной поверхностью способом типа 2, либо посредством меток, не привязанных к чувствительной поверхности, но размещенных вблизи поверхности.

Согласно настоящему изобретению, эти различные концентрации меток измеряются независимо. Согласно одному варианту осуществления изобретения, например, можно отличать специфически прикрепленные магнитные метки от других меток посредством разностей вращательной и/или поступательной подвижности специфически прикрепленных меток и неспецифически прикрепленных меток и меток, которые не привязаны. Например, можно применять магнитные поля для того, чтобы определять зависимые от мобильности сигналы. Эти магнитные поля также могут модулироваться, к примеру, посредством токонесущих проводов или магнитов, чтобы притягивать магнитные метки к чувствительной поверхности или отталкивать магнитные метки от чувствительной поверхности, либо чтобы перемещать магнитные метки по чувствительной поверхности. Сравнение сигнала элемента магнитного датчика для различных позиций магнитных меток предоставляет возможность определения числа мобильных магнитных меток вблизи чувствительной поверхности, которые присутствуют в измеряемом растворе.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения средство различения содержит средство формирования магнитного поля для формирования магнитного поля. Средство формирования магнитного поля может быть размещено на измерительном устройстве, либо может быть, например, токонесущим проводом либо двумерной проводной структурой. Средство формирования магнитного поля может формировать вращающееся магнитное поле. В другом варианте осуществления изобретения средство формирования магнитного поля может формировать однонаправленное или одномерное магнитное поле, к примеру импульсное однонаправленное магнитное поле либо синусоидально модулированное магнитное поле. В этом случае различная поступательная или вращательная мобильность магнитных меток, по-разному связанных с чувствительной поверхностью, может соотноситься с различной скоростью переноса первой группы магнитных меток в определенном направлении через текучую среду, к примеру жидкость или газ, или может соотноситься с различной скоростью вращения группы магнитных меток. Таким образом, различные группы магнитных меток могут различаться или распознаваться посредством измерительного устройства согласно изобретению.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения средство различения измерительного устройства содержит средство формирования двух магнитных полей, размещенных на каждой стороне одного элемента магнитного датчика, т.е. слева и справа или выше и ниже. Альтернативно, элемент датчика размещается между двумя токонесущими линиями, к примеру параллельными токонесущими слоями. Преимущество этого вида вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в том, что элемент магнитного датчика частично или полностью нечувствителен к магнитному полю средства формирования двух магнитных полей, при условии, что два магнитных поля компенсируют друг друга в определенной степени в позиции элемента датчика. Поэтому элемент магнитного датчика, по сути, чувствует магнитное поле вследствие наличия магнитных меток на чувствительной поверхности или поблизости от чувствительной поверхности. Посредством помещения элемента магнитного датчика в объеме, где чистое магнитное поле, к которому чувствителен элемент датчика, компенсируется посредством средства формирования двух магнитных полей, возможное насыщение элемента датчика предотвращается. Это особенно важно в чувствительном направлении датчика, т.е. для плоскостных составляющих магнитного поля.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения средство формирования магнитного поля - это двумерная проводная структура, размещенная на измерительном устройстве.

Как описано выше, измерительное устройство должно быть чувствительным к меткам, специфически прикрепленным к чувствительной поверхности (связывание типа 1), а также к меткам, которые неспецифически прикреплены, но при этом находятся вблизи поверхности, к примеру связывание меток типа 2, либо к меткам, не привязанным к чувствительной поверхности, но находящимся вблизи чувствительной поверхности. Согласно настоящему изобретению, эти различные концентрации меток измеряются независимо. Согласно дополнительному варианту осуществления изобретения, измерительное устройство содержит средство различения, имеющее первую область поверхности на первом уровне и вторую область поверхности на втором уровне, при этом элемент магнитного датчика размещается рядом с переходом между первой и второй областью и обращен к, по меньшей мере, одной из областей поверхности. В этом варианте осуществления измерительного устройства предпочтительно, чтобы элемент магнитного датчика был центрирован вокруг перехода между первым и вторым уровнем при просмотре практически в перпендикулярной проекции.

Преимущество измерительного устройства согласно второму варианту осуществления изобретения заключается в том, что концентрация магнитных меток рядом с чувствительной поверхностью доступна посредством только изменения геометрической формы чувствительной поверхности, соответственно, не требуя использования постоянных или модулированных магнитных полей. Посредством этого, дополнительные параметры связывания меток с чувствительной поверхностью более просто доступны либо временная разрешающая способность этих измерений повышается.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения средство различения измерительного устройства содержит средство емкостного датчика. Один предпочтительный способ измерения [L] согласно изобретению заключается в емкостном обнаружении, т.е. измерении спектра импеданса посредством снятия сигнала, который чувствителен к концентрации меток в растворе. Для этой цели средство различения содержит средство емкостного восприятия. Средство емкостного восприятия может быть предоставлено посредством двух электродов, к примеру обкладок или проводов конденсатора, на или над чувствительной поверхностью либо вблизи чувствительной поверхности. Обкладки конденсатора могут быть предоставлены как металлизированные области на или рядом с чувствительной поверхностью. Альтернативно, обкладки конденсатора могут быть предоставлены в форме областей полупроводникового материала, такого как кремний, поликремний или любого другого соответствующего материала. Обкладки конденсатора могут быть размещены практически параллельно плоскости подложки измерительного устройства. Обкладки конденсатора могут размещаться практически напротив друг друга в направлении, перпендикулярном к плоскости подложки. Это дает преимущество в том, что значимый объем пробы охватывается или учитывается для емкостного измерения [L]. Альтернативно, обкладки конденсатора могут размещаться практически напротив друг друга в направлении, параллельном к плоскости подложки. Это дает преимущество в том, что обкладки конденсатора могут изготавливаться фактически на той же плоскости, что и чувствительная поверхность 1, что снижает сложность процесса изготовления измерительного устройства.

В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения вышеописанные варианты осуществления настоящего изобретения также могут быть объединены в том, что средство различения содержит средство формирования магнитного поля для формирования магнитного поля, так же как первую область поверхности на первом уровне и вторую область поверхности на втором уровне, при этом элемент магнитного датчика размещается рядом с переходом между первой и второй областями поверхности и обращен к, по меньшей мере, одной из первой и второй областей поверхности.

Преимущество измерительного устройства согласно третьему варианту осуществления изобретения заключается в том, что концентрация магнитных меток рядом с чувствительной поверхностью даже более доступна, поскольку можно комбинировать различные принципы измерения первого и второго варианта осуществления настоящего изобретения, чтобы повышать временную разрешающую способность и/или точность измерительного устройства.

Для всех вариантов осуществления измерительного устройства элементом магнитного датчика может быть одно из элемента AMR-, GMR- или TMR-датчика. Безусловно, элементы магнитного датчика на основе других принципов, такие как элементы датчиков Холла или SQUID, также допустимы согласно настоящему изобретению.

Далее настоящее изобретение преимущественно описывается со ссылкой на магнитные метки, также называемые магнитные гранулы или гранулы. Магнитные метки не обязательно должны иметь сферическую форму, а могут иметь любую надлежащую форму, к примеру форму сфер, цилиндров или стержней, кубов, овалов и т.д., либо могут иметь неопределенную или непостоянную форму. Под термином "магнитные метки" следует понимать, что метки включают в себя любую подходящую форму одной магнитной частицы или нескольких магнитных частиц, к примеру магнетиков, диамагнетиков, парамагнетиков, суперпарамагнетиков, ферромагнетиков, т.е. любой формы магнетизма, которая формирует магнитный диполь в магнитном поле, постоянно или временно. Для осуществления настоящего изобретения нет ограничения на форму магнитных м