Быстрое и чувствительное измерение биоинформации

Быстрое и чувствительное измерение биоинформации

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к датчикам, в частности биодатчикам и, в особенности, к способам магнитно-активируемого этапа «притягивания» и/или «связывания» в процессе измерения биоинформации с использованием подобных биодатчиков.

Медицинская диагностика, как в центральной лаборатории, так и у постели больного, имеет тенденцию к интеграции и автоматизации. Это обусловлено необходимостью простого выполнения тестов надежным и экономичным способом, при минимальном участии человека. Причем постоянно возрастает потребность в более высокой чувствительности и специфичности обнаружения.

В качестве нового средства для чувствительного обнаружения низких концентраций намеченных молекул в биологических жидкостях для диагностики предложены магнитные биочипы. Подобные магнитные биочипы обладают свойствами, перспективными для биомолекулярной диагностики с точки зрения чувствительности, специфичности, интеграции, удобства применения и затрат. Например, чувствительные магниторезистивные датчики магнитного поля, например супермагниторезистивные (GMR) датчики магнитного поля, можно сочетать с подходящей биохимией для селективного притягивания магнитных гранул, что дает, в результате, миниатюризированный биодатчик, который пригоден для обнаружения в матричной форме. Чувствительность и специфичность срочных исследований обычно обеспечиваются целевым захватом пробных молекул, например, высокоафинной комбинации антитела-антигена. При таком иммунологическом анализе намеченные молекулы помещаются между антителами на твердофазной подложке и меткой, которая обнаруживается датчиком. Обычно такая метка является флуорофором, и для обнаружения применяют планшет-ридер. В большинстве чувствительных анализов исследование выполняется на носителях в виде магнитных гранул, которые можно активировать, поэтому скорость реакции больше не ограничена диффузией, и исследование ускоряется. Магнитное обнаружение естественным образом объединяет активирование и обнаружение с использованием магнитных гранул одновременно в качестве метки и носителя. Кроме такого естественного объединения, магнитное мечение имеет некоторые другие преимущества: биологические жидкости проявляют автофлуоресценцию, но по характеру лишь слабо магнитны, что способствует улучшению порога обнаружения. Магнитное обнаружение магнитных частиц не требует дорогих оптических устройств, но, при этом, характеризуется быстродействием и чувствительностью и, кроме того, хорошо подходит для миниатюрных диагностических систем измерения благодаря возможности непосредственного получения электронных сигналов и небольшому размеру требуемой аппаратуры.

Задачей биодатчика является обнаружение и количественное определение присутствия биологической молекулы в пробе, обычно в растворе. Искомыми свойствами являются высокая чувствительность, высокая специфичность и высокое быстродействие. Кроме того, биодатчик предпочтительно должен быть дешевым, надежным и простым в применении.

Многие десятилетия магнитные частицы использовали в биологии для разделения, экстрагирования и очистки биологических материалов. В последние годы стали разрабатывать биодатчики, основанные на использовании магнитных частиц для активирования, а также обнаружения. В подобных исследованиях магнитные частицы обнаруживаются оптическими способами, электрическими способами, катушками индуктивности или магниторезистивными датчиками. Активирование частиц применяют для создания напряженности, концентрируя частицы вблизи поверхности контакта или усиливая взаимное связывание частиц.

Для повышения чувствительности и быстродействия при анализе сэндвич-методом (сэндвич-анализе) можно применить нижеописанный протокол:

- Диспергирование: Подмешать гранулы в пробу жидкости.

- Захват: Предоставить объектам анализа возможность связывания с гранулами.

- Притягивание: Подвести гранулы к поверхности связывания сенсорного устройства.

- Связывание: Предоставить гранулам возможность создания биологических связей с областью связывания или центрами связывания датчика. Поверхность связывания датчика содержит участок, который химически и/или биохимически подготовлен к поддержке связывания частиц, в частности с помощью селективных биохимических связей. В случае многослойной формы (сэндвич-формы) биохимическая связь включает в себя, по меньшей мере, следующие элементы: площадку на поверхности связывания датчика, первый связывающий объект, объект анализа, второй связывающий объект и гранулу.

- Повышение специфичности (т.е. селективное удаление): Удалить несвязанные и слабо связанные гранулы с поверхности связывания сенсорного устройства магнитным или немагнитным методом. Определить относительные усилия связывания.

Этап захвата можно очень существенно ускорить обеспечением высокого отношения поверхности к объему, т.е. диспергированием очень мелких частиц в растворе. Однако это полезно только в том случае, когда другие этапы также допускают очень существенное ускорение. Однако термодиффузия вызывает лишь очень медленный перенос субмикронных гранул к поверхности связывания. Перенос можно ускорить приложением градиента магнитного поля, например, с помощью постоянного магнита (например, как в работе Perrin, J.Immun.Meth., 224, 77 (1999)).

Кроме того, биодатчик, содержащий матрицу датчиков, например, из 100 датчиков, основанных на магнитном обнаружении магнитных гранул, например, суперпарамагнитных гранул, можно использовать для одновременного измерения концентрации большого числа разных биологических молекул (например, белков, ДНК) в растворе (например, крови). Это можно обеспечить соединением магнитных гранул с намеченной молекулой, намагничиванием данных гранул прилагаемым магнитным полем и использованием супермагниторезистивного (GMR) датчика для обнаружения поля рассеяния намагниченных гранул, причем поле рассеяния зависит от концентрации. На фиг.1 изображен пример комплексного возбуждения. Ток, протекающий по проводу 1a, создает магнитное поле, которое намагничивает магнитную гранулу 2, которая соединяется с намеченной молекулой 3. Следовательно, каждая гранула 2, присутствующая на поверхности 6 связывания сенсорного устройства, создает магнитный момент m, обозначенный силовыми линиями 7 поля. Поле рассеяния от магнитной гранулы 2 создает плоскостную компоненту H_ext намагничивания в GMR-датчике 4, которая вызывает изменение ΔR_GMR(H_ext) сопротивления. На фиг.1 расположенная в плоскости компонента H_ext показана стрелкой 5.

Чтобы обеспечить сокращение времени анализа, магнитные гранулы 2 следует активировать магнитным способом, т.е. магнитным воздействием для притягивания к поверхности 6 связывания. Соответственно, процесс связывания должен происходить как можно эффективнее. Это означает, что (i) частицы должны концентрироваться в зонах связывания с самой высокой чувствительностью обнаружения датчиками и (ii) что все частицы должны обладать оптимальными возможностями образования искомых (био)химических связей с поверхностью связывания. Недостаток притягивания большим внешним постоянным магнитом состоит в том, что магнитные частицы образуют крупные и неподвижные скопления на поверхности, что обеспечивает оптимальные условия связывания с поверхностью связывания. Кроме того, магниты могут создавать сильные плоскопараллельные магнитные поля 5, которые сказываются на чувствительности магнитного датчика вследствие смещения рабочей точки на нелинейной характеристике изменения сопротивления R(H) датчика. Кроме того, сильные магнитные поля могут дезориентировать датчик и вызвать нарастание магнитного поля в датчике из-за гистерезиса его характеристики.

Задачей настоящего изобретения является создание усовершенствованных устройств и способов измерения биоинформации. Преимуществом вариантов осуществления настоящего изобретения может быть оптимизация процесса «связывания», например, путем повышения эффективности контакта (для максимального повышения скорости специфического биологического связывания, когда гранула находится около поверхности связывания) и/или увеличения времени контакта (общего времени, в течение которого отдельные гранулы находятся в контакте с поверхностью связывания). Преимуществом вариантов осуществления настоящего изобретения может быть повышение быстродействия обнаружения намеченных молекул в жидкости при использовании магнитных частиц в качестве меток в сенсорном устройстве, например магнитном сенсорном устройстве для обнаружения магнитных частиц. Преимуществом настоящего изобретения является датчик, пригодный для высокоскоростного измерения биоинформации. Способы и устройства в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения допускают обнаружение намеченных молекул, например, белков, антител, нуклеиновых кислот (например, ДНК, РНК), пептидов, олиго- или полисахаридов или сахаров, в жидкостях, например, биологических жидкостях типа слюны, мокроты, крови, плазмы крови, тканевой жидкости или мочи, с высокими чувствительностью и специфичностью.

Вышеупомянутые задачи решаются с помощью способа и устройства в соответствии с настоящим изобретением.

Частные и предпочтительные аспекты изобретения изложены в прилагаемых независимых и зависимых пунктах формулы изобретения. Признаки зависимых пунктов формулы изобретения можно объединять с признаками независимых пунктов формулы изобретения и с признаками других зависимых пунктов формулы изобретения, по обстоятельствам, и не только так, как прямо изложено в формуле изобретения.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается сенсорное устройство, например магнитное сенсорное устройство, для обнаружения магнитных частиц, при этом сенсорное устройство имеет поверхность связывания с центрами связывания на данной поверхности и содержит:

- по меньшей мере, один чувствительный элемент для обнаружения присутствия магнитных частиц,

- средство для притягивания магнитных структур к поверхности и на поверхность связывания сенсорного устройства, причем упомянутые магнитные структуры содержат, по меньшей мере, одну магнитную частицу,

- средство для изменения порядка и рандомизации расположения отдельных магнитных частиц относительно центров связывания на поверхности связывания, чтобы предоставить центрам связывания на всех отдельных магнитных частицах большую вероятность наличия времени контакта с центрами связывания на поверхности связывания.

Изменение порядка и рандомизация расположения отдельных магнитных частиц относительно центров связывания на поверхности связывания обеспечивает улучшенное связывание магнитных частиц в центрах связывания. Отдельные магнитные частицы могут быть частицами, которые входят в состав многочастичной магнитной структуры.

Сенсорное устройство в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может дополнительно содержать средство создания поля, в частности средство создания магнитного поля, выполненное с возможностью формирования многочастичных магнитных структур, имеющих продольную ось, по существу, параллельную поверхности связывания сенсорного устройства, при этом упомянутые многочастичные магнитные структуры содержат множество отдельных магнитных частиц.

Путем формирования многочастичных магнитных структур, имеющих продольную ось, по существу параллельную поверхности связывания сенсорного устройства, можно добиться небольшого расстояния между большинством частиц или гранул и поверхностью связывания, так как многочастичные магнитные структуры ориентируются вдоль поверхности связывания.

В предпочтительном варианте, по меньшей мере, один чувствительный элемент может представлять собой магнитный чувствительный элемент, например, GMR (супермагниторезистивный), TMR (туннельный магниторезистивный) или AMR (анизотропный магниторезистивный) чувствительный элемент или чувствительный элемент на эффекте Холла, но может быть также другим чувствительным элементом, например, оптическим чувствительным элементом. Следовательно, вместо магнитного обнаружения частиц частицы можно также обнаруживать оптическим методом.

Что касается магнитных частиц, присутствующих в объеме пробы, средство для изменения порядка и рандомизации расположения отдельных магнитных частиц может быть выполнено таким образом, чтобы отдельные магнитные частицы откреплялись от поверхности связывания так, что 90% отдельных магнитных частиц, которые входят в состав магнитной структуры, например, самой отдельной частицы или многочастичной структуры остается в пределах, самое большее, 10% от объема пробы. Следовательно, во время изменения порядка и рандомизации магнитные частицы не отходят далеко от поверхности связывания в направлении, по существу, перпендикулярном поверхности связывания. Магнитные частицы предпочтительно остаются не дальше чем 100 мкм от поверхности связывания и, в более предпочтительном варианте, остаются не дальше чем 10 мкм от поверхности связывания в направлении, по существу, перпендикулярном поверхности связывания. Рандомизация магнитных частиц может выполняться, например, изменением градиента магнитного поля во времени, по величине, по частоте (в зависимости от величины и магнитной анизотропии магнитных частиц) или по направлению. В альтернативном варианте, чтобы рандомизировать магнитные частицы, их можно возбуждать вибрацией или воздействием потока жидкости.

Датчик может быть в форме одноразовой кассеты с кассетным устройством считывания для обеспечения считывания с датчика. Датчик может быть частично или полностью интегрированным в полупроводниковую микросхему. Средство создания поля, выполненное с возможностью формирования многочастичных магнитных структур, может представлять собой, в соответствии с вариантами осуществления изобретения, внутреннее микросхемное средство создания магнитного поля, например, токоведущие провода, или внемикросхемное средство создания магнитного поля. Внемикросхемное средство создания магнитного поля может представлять собой средство создания магнитного поля, присутствующее в одноразовой кассете для биодатчика, а не на микросхеме, или данное средство может присутствовать в кассетном устройстве считывания.

В предпочтительном варианте микросхема и кассета выполнены из материалов, которые пригодны для дешевого массового производства, например, из органических или неорганических материалов, например, кремния, стекла, пластиков, композитных материалов, керамики и т.п.

В соответствии с вариантами осуществления изобретения многочастичные структуры могут представлять собой цепочки магнитных частиц, кольца магнитных частиц, кластеры магнитных частиц или другие известные многочастичные структуры. Данные структуры имеют продольную ось, расположенную, по существу, в плоскости, т.е. ось, расположенную в одной плоскости. Ориентация продольной оси зависит от ориентации прилагаемых магнитных полей. Продольная ось может быть прямой или искривленной.

Средство для притягивания магнитных структур, например, отдельных частиц или многочастичных структур к поверхности и на поверхность связывания сенсорного устройства может быть внутренним микросхемным или внемикросхемным средством. Средство для притягивания упомянутых магнитных структур, например, отдельных частиц или многочастичных структур к поверхности и на поверхность связывания сенсорного устройства может быть внутренним микросхемным или внемикросхемным элементом, обладающим относительной магнитной проницаемостью больше единицы, т.е. средство для притягивания упомянутых магнитных структур, например, отдельных частиц или многочастичных структур может содержать магнитопровод. Внутренний микросхемный или внемикросхемный элемент может быть элементом типа MEMS (микроэлектромеханической системой), который может изменять положение или форму, чтобы изменять градиент магнитного поля для притягивания магнитных структур, например, отдельных частиц или многочастичных структур к поверхности и на поверхность связывания сенсорного устройства.

В одном конкретном варианте осуществления изобретения средство для притягивания магнитных структур, например, отдельных частиц или многочастичных структур к поверхности и на поверхность связывания сенсорного устройства может содержать первый токоведущий провод и, по меньшей мере, один дополнительный токоведущий провод. В другом варианте осуществления средство для притягивания магнитных структур, например, отдельных частиц или многочастичных структур может представлять собой упорядоченное множество токоведущих проводов.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предлагается способ для процесса измерения биоинформации, при этом процесс измерения биоинформации заключается в обнаружении магнитных частиц посредством сенсорного устройства, обладающего поверхностью связывания с центрами связывания на данной поверхности. Способ содержит следующие этапы:

- притягивают упомянутые магнитные структуры, содержащие, по меньшей мере, одну магнитную частицу к поверхности и на поверхность связывания сенсорного устройства,

- изменяют порядок и рандомизируют расположение отдельных магнитных частиц относительно центров связывания на поверхности связывания, чтобы предоставить центрам связывания на всех отдельных магнитных частицах большую вероятность наличия времени контакта с центрами связывания на поверхности связывания.

Что касается магнитных частиц, присутствующих в объеме пробы, изменение порядка и рандомизация расположения отдельных магнитных частиц могут выполняться таким образом, чтобы отдельные магнитные частицы откреплялись от поверхности связывания так, что 90% отдельных магнитных частиц, которые входят в состав магнитной структуры, например, самой отдельной частицы или многочастичной структуры остается в пределах, самое большее, 10% или менее от объема пробы. Следовательно, во время изменения порядка и рандомизации магнитные частицы не отходят далеко от поверхности связывания в направлении, по существу, перпендикулярном поверхности связывания. Магнитные частицы предпочтительно остаются не дальше чем 100 мкм от поверхности связывания и, в более предпочтительном варианте, остаются не дальше чем 10 мкм от поверхности связывания в направлении, по существу, перпендикулярном поверхности связывания датчика.

Способ в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может дополнительно содержать этап приложения магнитного поля, настроенного на формирование многочастичных магнитных структур, имеющих продольную ось, по существу параллельную поверхности связывания сенсорного устройства, при этом многочастичные магнитные структуры содержат множество отдельных магнитных частиц.

Приложение магнитного поля для создания многочастичных структур можно осуществлять путем приложения формирующего цепочки магнитного поля для формирования цепочек магнитных частиц.

В соответствии с вариантами осуществления изобретения притягивание магнитных структур, например, отдельных частиц или многочастичных структур к поверхности и на поверхность связывания датчика можно осуществлять путем приложения внутреннего микросхемного или внемикросхемного магнитного поля. В некоторых вариантах осуществления притягивание магнитных структур, например, отдельных частиц или многочастичных структур можно осуществлять путем приложения градиента магнитного поля в направлении, по существу, перпендикулярном поверхности связывания сенсорного устройства.

Сенсорное устройство, если это магнитное сенсорное устройство, может содержать, по меньшей мере, один магнитный чувствительный элемент с одним направлением чувствительности, и притягивание магнитных структур, например, отдельных частиц или многочастичных структур к поверхности и на поверхность связывания можно осуществлять путем приложения магнитного поля в направлении чувствительности магнитного чувствительного элемента. В других вариантах осуществления изобретения сенсорное устройство может содержать, по меньшей мере, первый и второй токоведущие провода, и притягивание магнитных структур, например, отдельных частиц или многочастичных структур к поверхности и на поверхность связывания можно осуществлять путем пропускания первого тока по первому токоведущему проводу и пропускания второго тока по второму токоведущему проводу. Первый и второй токи могут быть равны по величине. Они могут быть противоположно направлены. В других дополнительных вариантах осуществления притягивание магнитных структур, например, отдельных частиц или многочастичных структур к поверхности и на поверхность связывания можно осуществлять посредством упорядоченного множества токоведущих проводов.

В других вариантах осуществления изобретения формирование многочастичных структур, имеющих продольную ось, по существу параллельную поверхности связывания, может заключаться в том, что:

- прилагают первое магнитное поле для формирования в неплоскостных многочастичных структур, т.е. многочастичных структур, которые не расположены, по существу, параллельно поверхности связывания,

- затем прилагают второе магнитное поле для ориентирования многочастичных структур так, чтобы их продольная ось установилась, по существу, в плоскости, по существу, параллельной поверхности связывания сенсорного устройства.

Затем магнитное поле можно вращать для обеспечения максимального контакта между отдельными магнитными частицами и поверхностью связывания.

Вышеупомянутые и другие характеристики, признаки и преимущества настоящего изобретения становятся очевидными из нижеследующего подробного описания, приведенного в связи с прилагаемыми чертежами, которые поясняют на примерах принципы изобретения. Настоящее описание приведено только для примера и не ограничивает объем изобретения. Ссылки на указанные ниже фигуры относятся к прилагаемым чертежам.

Фиг.1 представляет изображение магнитного датчика в соответствии с известным уровнем техники.

Фиг.2 - изображение взаимодействий магнитных гранул и образования цепочки в присутствии однородного магнитного поля.

Фиг.3 - изображение столбиков из магнитных гранул, образуемых намагниченными гранулами в однородном магнитном поле.

Фиг.4 - пояснение эффекта отталкивания и притягивания столбиков из магнитных гранул от/к поверхности магнитного датчика в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.5 - вид сверху на токоведущий провод в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.6 - изображение конфигурации датчика в соответствии с вариантом осуществления изобретения для притягивания гранул к поверхности связывания сенсорного устройства.

Фиг.7 - поперечное сечение датчика в конфигурации, показанной на фиг.6.

Фиг.8 - диаграмма вертикальной магнитной силы на расстоянии z=0,64 мкм от поверхности связывания в виде функции положения гранул для датчика в конфигурации, показанной на фиг.6 и 7.

Фиг.9 - диаграмма горизонтальной магнитной силы на расстоянии z=0,64 мкм от поверхности связывания в виде функции положения гранул для датчика в конфигурации, показанной на фиг.6 и 7.

Фиг.10 - диаграмма величины и фазы магнитной силы на расстоянии z=0,64 мкм от поверхности связывания в виде функции положения гранул для датчика в конфигурации, показанной на фиг.6 и 7.

Фиг.11 - диаграмма локальной барометрической высоты на расстоянии z=0,64 мкм от поверхности связывания для гранул в окрестности датчика в конфигурации, показанной на фиг.6 и 7.

Фиг.12 - диаграмма локальной барометрический длины на расстоянии z=0,64 мкм от поверхности связывания, для гранул в окрестности датчика в конфигурации, показанной на фиг.6 и 7.

Фиг.13 - изображение конфигурации датчика для обнаружения гранул в соответствии с вариантом осуществления изобретения.

Фиг.14 - диаграмма вертикальной магнитной силы на расстоянии z=0,64 мкм от поверхности связывания в виде функции положения гранул для датчика в конфигурации, показанной на фиг.13.

Фиг.15 - диаграмма горизонтальной магнитной силы на расстоянии z=0,64 мкм от поверхности связывания в виде функции положения гранул для датчика в конфигурации, показанной на фиг.13.

Фиг.16 - диаграмма величины и фазы магнитной силы на расстоянии z=0,64 мкм от поверхности связывания в виде функции положения гранул для датчика в конфигурации, показанной на фиг.13.

Фиг.17 - диаграмма чувствительности в синфазном режиме на расстоянии z=0,64 мкм от поверхности связывания для датчика в конфигурации, показанной на фиг.13.

Фиг.18 - диаграмма локальной барометрической высоты на расстоянии z=0,64 мкм от поверхности связывания для гранул в окрестности датчика в конфигурации, показанной на фиг.13.

Фиг.19 и 20 - поперечные сечения токоведущих проводов для формирования однородного распределения частиц на поверхности связывания сенсорного устройства в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

Фиг.21 - поперечное сечение конфигурации датчика в соответствии с вариантом осуществления изобретения.

Фиг.22 - изображение плоскостного «магнитно-волнового активирования» столбцов из гранул с помощью упорядоченного множества токоведущих проводов, которые можно адресовать последовательно.

Фиг.23 - поперечное сечение конфигурации датчика в соответствии с вариантом осуществления изобретения.

Фиг.24 - пример последовательностей возбуждения в виде функции времени в соответствии с вариантом осуществления изобретения.

Фиг.25 - пояснение образования петли или кольца из магнитных частиц.

Фиг.26 - вид по оси z, т.е. вдоль продольной оси цепочек из гранул в соответствии с вариантом осуществления изобретения.

Фиг.27 - вид сверху вдоль продольной оси цепочек из гранул на конфигурацию, содержащую два токопроводящих провода с магнитным чувствительным элементом в середине.

Фиг.28 - изображение сенсорного устройства с поверхностью связывания в виде пористой многоканальной структуры.

На разных чертежах одинаковые позиции обозначают одни и те же или аналогичные элементы.

Ниже настоящее изобретение описано со ссылками на конкретные варианты осуществления и со ссылками на некоторые чертежи, но ограничивается изобретение не данными вариантами, а только формулой изобретения. Ни одну из позиций в формуле изобретения нельзя истолковывать как ограничивающую объем изобретения. Чертежи в описании являются схематичными изображениями и не имеют ограничительного смысла. На чертежах размеры некоторых элементов могут быть преувеличены и показаны не в масштабе для наглядности. Термин «содержащий» в случае его использования и формуле изобретения не исключает других элементов или этапов. Указание на единственное число предмета охватывает множественное число данного предмета, если прямо не утверждается что-нибудь иное.

Кроме того, термины первый, второй, третий и т.п.в настоящем описании и формуле изобретения служат для различения между подобными элементами и не обязательно для отражения последовательного или хронологического порядка. Следует понимать, что используемые подобным образом термины являются взаимозаменяемыми в соответствующих обстоятельствах, и что варианты осуществления изобретения, представленные в настоящем описании, способны действовать в других последовательностях, кроме представленных или изображенных в настоящем описании.

Кроме того, термины верхний, нижний, над, под и т.п.в настоящем описании и формуле изобретения использованы только для наглядности и не обязательно для описания относительных положений. Следует понимать, что используемые подобным образом термины являются взаимозаменяемыми в соответствующих обстоятельствах и что варианты осуществления изобретения, представленные в настоящем описании, способны действовать при других ориентациях, кроме представленных или изображенных в настоящем описании.

Настоящее изобретение предлагает устройство и способ для измерения биоинформации. Преимущество настоящего изобретения может заключаться в ускорении процесса измерения биоинформации, осуществляемого при использовании сенсорного устройства, например, но без ограничения, магнитного сенсорного устройства. В ходе процессов измерения биоинформации с использованием магнитного сенсорного устройства магнитные частицы или гранулы непосредственно или косвенным путем прикрепляются к намеченным молекулам, например, белкам, антителам, нуклеиновым кислотам (например ДНК, РНК), пептидам, олиго- или полисахаридам или сахарам, небольшим молекулам, гормонам, лекарствам, метаболитам, клеткам или клеточным фракциям, тканевым фракциям. Упомянутые молекулы следует обнаруживать в жидкости, которая может быть исходной пробой или может быть уже обработана перед вставкой в биодатчик (например, разбавлена, выварена, расщеплена, биохимически модифицирована, отфильтрована, растворена в буферном растворе). Исходные жидкости могут быть, например, биологическими жидкостями, например, слюной, мокротой, кровью, плазмой крови, тканевой жидкостью или мочой, или другими жидкостями, например, жидкостями для питья, жидкости из окружающей среды или жидкость, которую получают предварительной обработкой пробы. Жидкость может, например, содержать элементы твердофазной пробы, например, от проб из биопсии, стула, пищи, окружающей среды.

Поверхность сенсорного устройства можно модифицировать закреплением на ней молекул, которые пригодны для связывания намеченных молекул, которые присутствуют в жидкости. Поверхность датчика можно также снабдить микроорганизмами (например, вирусами или клетками) или фракциями микроорганизмов (например, тканевыми фракциями, клеточными фракциями, мембранами). Поверхность биологического связывания может находиться в непосредственном контакте с микросхемой датчика, но возможно также наличие зазора между поверхностью связывания и микросхемой датчика. Например, поверхность связывания может быть представлена материалом, который отделен от микросхемы, например, пористым материалом. Этот материал может быть материалом, допускающим боковое растекание или сквозное протекание, например, содержащим микроканалы в кремнии, стекле, пластике и т.п. Поверхность связывания может быть параллельной поверхности микросхемы датчика. В альтернативном варианте поверхность связывания может находиться под углом, например, перпендикулярно относительно поверхности микросхемы датчика.

Перед тем как магнитные частицы или комбинация из магнитных частиц/намеченных молекул могут стать связанными с поверхностью сенсорного устройства, они должны быть притянуты к поверхности. Варианты осуществления настоящего изобретения предлагают способ ускорения измерения биоинформации путем ускорения, по меньшей мере, одного из этапов «притягивания» и/или «связывания» в протоколе анализа, описанном в разделе обзора уровня техники. В соответствии с вариантами осуществления изобретения этап притягивания можно ускорить магнитным активированием комбинаций из магнитных частиц/намеченных молекул. Процесс «связывания» можно оптимизировать повышением эффективности контакта (для максимального увеличения скорости специфического биологического связывания, когда гранула находится вблизи поверхности связывания), а также увеличения времени контакта (общего времени, в течение которого отдельные гранулы находятся в контакте с поверхностью связывания).

В соответствии с первым аспектом, не показанном в явном виде на чертежах, настоящее изобретение предлагает применение средства для изменения порядка и рандомизации расположения отдельных магнитных частиц относительно центров связывания на поверхности связывания, чтобы предоставить центрам связывания на всех отдельных магнитных частицах большую вероятность наличия времени контакта с центрами связывания на поверхности связывания и чтобы тем самым оптимизировать процесс связывания. Следует отметить, что магнитные частицы можно использовать в анализах различных типов, например, анализах связывания или разрыва связывания, сэндвич-анализе, анализе методом вытеснения, ингибиторном анализе или конкурентном анализе.

В дальнейшем основное внимание уделяется анализу связывания, в частности сэндвич-анализу, но описанные способы не ограничены анализом данного типа.

При анализе на биодатчике этапы «притягивания» и «связывания» требуется сделать насколько возможно более эффективными и быстрыми. На этапе «притягивания» гранулы из всего объема жидкости концентрируются в зоне вблизи поверхности связывания датчика. Время, необходимое для притягивания к поверхности связывания, должно быть как можно короче, меньше 30 минут, предпочтительно меньше 10 минут, и, более предпочтительно, меньше 1 минуты.

На этапе «связывания» образующаяся совокупность гранул приводится еще ближе к поверхности связывания для оптимизации наступления искомого (био)химического связывания с площадкой захвата или связывания на датчике, т.е. площадкой, на которой имеет место высокая чувствительность обнаружения датчиками, например магнитными датчиками, и высокая биологическая специфичность связывания. Задача оптимизации процесса «связывания» не тривиальна. Поэтому существует потребность в повышении эффективности контакта (для максимального повышения скорости специфического биологического связывания, когда гранула находится вблизи поверхности связывания), а также в увеличении времени контакта (общего времени, в течение которого отдельные гранулы находятся в контакте с поверхностью связывания).

Во-первых, сначала рассмотрена эффективность контакта. Эффективность контакта характеризует контакт между поверхностью гранул, которые являются самыми близкими к датчику, поверхностью области связывания на датчике. В идеальном случае расстояние между биологическими молекулами на поверхности гранул и биологическими молекулами на поверхности области связывания датчика должно быть порядка размера биологических молекул, например 0-100 нм.

Для одной гранулы, находящейся вблизи поверхности и под действием градиента магнитного поля, расстояние приближения ξ можно оценить сравнением тепловых флуктуаций с магнитной силой:

Следовательно, необходимо создавать градиент ∇B магнитного поля, чтобы притягивать частицы или гранулы к поверхности связывания. Чем больше градиент ∇B магнитного поля и, следовательно, чем больше сила F, действующая на гранулы, тем меньше расстояние приближения ξ. Градиенты ∇B магнитного поля можно создавать разными способами. Например, внешним средством (например, внешним магнитом или катушкой индуктивности). Внешняя катушка индуктивности может создавать, например, градиент магнитного поля 25 Тл/м. Градиенты магнитного поля можно также создавать, по меньшей мере, одним внутренним микросхемным токоведущим проводом. В таком случае градиент можно оценить по формуле:

где I означает ток в токоведущем проводе, и r означает расстояние между магнитной гранулой и токоведущим проводом. Например, ток 10 мA на расстоянии 0,5 мкм от гранулы может создать градиент поля 8,10³ Тл/м на уровне гранулы.

В другом примере рассчитывается величина градиента магнитного поля вблизи магнитного материала, включенного в поверхность датчика. Взять пример, в котором магнитные гранулы включены в материал. Величина градиента магнитного поля на расстоянии r от центра сферической гранулы с моментом m приближенно дается уравнением:

Для простоты в уравнении (8) не учитывается угловая зависимость градиента, которая может дать различие в два раза. Например, 300-нм гранула с магнитным моментом m=10^-16 А·м² может создать градиент около 2,10³ Тл/м на расстоянии 400 нм.

Например, допустим, что поле им