Фармацевтическая композиция для наружного применения

Фармацевтическая композиция для наружного применения

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для наружного применения, а конкретнее, к фармацевтической композиции для наружного применения для лечения или профилактики онихомикоза или гиперкератотического трихофитоза.

Предшествующий уровень техники

Японский архипелаг простирается от субтропической зоны до умеренной климатической зоны, и его климат характеризуется теплом и высокой влажностью, что обусловливает склонность к содействию размножения грибов, таких как плесневые грибы. Кроме того, стопа служит благоприятной средой для размножения грибов, приводя к микотическим кожным заболеваниям, которые в настоящее время представляют серьезные социальные проблемы. Из них онихомикоз имеет низкую частоту полного излечения и высокую частоту рецидивов и реинфекции. Поэтому требовалось эффективное лечение этого заболевания.

Обычно лечение таких заболеваний проводилось главным образом с использованием препаративных форм толнафтата. В последние годы, главным образом используются противогрибковые средства на основе имидазола, такие как бифоназол и итраконазол.

В качестве противогрибковых средств на основе имидазола, в продаже имеются такие противогрибковые средства на основе имидазола, как препараты, представленные общей формулой (1), приведенной ниже, в частности луликоназол, представленный ниже структурной формулой (1), и ланоконазол, представленный ниже структурной формулой (2). Указанный выше ланоконазол представляет собой в настоящее время самое новое противогрибковое средство на основе имидазола, и в продаже также имеется препарат, называемый «Луликоном» (зарегистрированная торговая марка) (например, см. патентный документ 1 и патентный документ 2).

Каждое из соединений, представленных общей формулой (1), имеет широкий спектр противогрибкового действия, в частности, выраженной противогрибковой активностью против дерматофитов. Кроме того, эти соединения также характеризуются их свойством крайне высокого удерживания в ороговевающем слое, и, таким образом, ожидается их применение для лечения онихомикоза.

Однако даже хотя эти средства проявляют высокую противогрибковую эффективность и высокое удерживание в ороговевающем слое, они проявляют свою активность в реальных терапевтических экспериментах, эффект этих средств не достигли уровня, ожидавшегося по результатам исследований in vitro.

Это обстоятельство может быть вызвано наличием физико-химического фактора, который препятствует достижение любым из этих средств очага поражения и воздействию на него. Другими словами, подразумевается, что путем преодоления действия такого ингибирующего фактора фармацевтическими противодействиями, эти средства могут удовлетворительно оказывать присущие им противогрибковые эффекты, предоставляя, таким образом, более эффективные противогрибковые фармацевтические композиции. В качестве сведений, которые подтверждают такое предположение, сообщается, что, например, осаждение кристаллов луликоназола при их образовании оказывает ингибирующее воздействие на проникновение средства в организм (см., например, патентный документ 3). В этом документе показано, что даже при предотвращении осаждения кристаллов луликоназола добавлением молочной кислоты, использование такой ингибирующей процедуры в настоящее время недостаточно предотвращает осаждение кристаллов. Причины такого осаждения кристаллов включают: (1) растворимость соединения, представленного общей формулой (1) и/или его солей, которая ниже растворимости компонентов состава; (2) когда состав наносится на кожу или ноготь, происходит взаимодействие между составом и поверхностной структурой кожи или ногтя или взаимодействие между составом и любым компонентом, таким как соль, на поверхности кожи или ногтя; (3) влияние испарения или подобного процесса на растворитель и т.д., но большая часть механизмов осаждения кристаллов не известна.

Считают, что указанные выше причины, ввиду которых нельзя достичь ожидаемых результатов, представляют собой феномен, специфичный для соединения, представленного общей формулой (1) и/или его солей. Поэтому предполагается, что другой ингибирующий эффект на реализацию фармацевтического эффекта этих соединений представляет собой барьерная функция ороговевающего слоя, который имеет тенденцию препятствовать прохождению соединения через ороговевающий слой и достижению очага поражения. Кроме того, предполагается, что даже при обеспечении возможности любому из этих соединений легкого переноса в кровь после прохождения через ороговевающий слой накопление средства в очаге поражения ингибируется и поэтому препятствует оказанию им эффекта. Другими словами, факторы, которые ингибируют проявление эффектов, сложны, и поэтому в настоящее время невозможно удовлетворительное разрешение этой проблемы.

С другой стороны, N-метил-2-пирролидон был известен как компонент, способный увеличивать проницаемость противогрибкового средства в ороговевающий слой, а также рассматривается его применение в комбинации с ланоконазолом (см., например, патентный документ 4).

Однако состав, который включает соединение, представленное ниже общей формулой (1), и/или его соль и ланоконазол, применяемый в комбинации с N-метил-2-пирролидоном, не известен. Кроме того, не было известно, что в таком составе соединение, представленное ниже общей формулой (1), удовлетворительно оказывает присущий ему эффект.

Соединение 1

Общая формула (1)

(где Х представляет атом водорода или атом хлора)

Соединение 2

Структурная формула (1)

Соединение 3

Структурная формула (2)

Патентный документ 1: JP 62-93227 А.

Патентный документ 2: JP 10-226686 А.

Патентный документ 3: JP 2002-363070 А.

Патентный документ 1: JP 2004-529923 А.

Описание изобретения

Проблема, подлежащая разрешению изобретением

Настоящее изобретение было создано с учетом предшествующего уровня техники, и целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей соединение, представленное описанной выше общей формулой (1) и/или его соль, и оказывающее превосходный противогрибковый эффект, путем разработки средств для предотвращения ингибирующего действия ингибирующего фактора на проявление эффекта композиции.

Средство для разрешения проблем

Учитывая указанные выше обстоятельства, заявители провели интенсивные исследования и приложили усилия для получения средства, устраняющего действие фактора, который препятствует противогрибковой эффективности фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей соединение, представленное описанной выше общей формулой (1) и/или его соль, и создали настоящее изобретение, получив данные о том, что действие нежелательного фактора можно устранить включением в состав композиции N-метил-2-пирролидона.

Ниже представлено описание настоящего изобретения.

(1) Фармацевтическая композиция для наружного применения, включающая:

i) соединение, представленное описанной ниже общей формулой (1) и/или его соль; и

ii) N-метил-2-пирролидон:

Препарат 4

Общая формула (1)

где Х представляет атом водорода или атом хлора.

(2) Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.(1), в которой соединение, представленное описанной ниже общей формулой (1) представляет собой луликоназол или ланоконазол.

(3) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанным выше п.(1) или п.(2), кроме того, включающая бензиловый спирт.

(4) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанному выше п.(1), дополнительно, включающая эфир двухосновной кислоты.

(5) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанному выше п.(4), содержащая эфир двухосновной кислоты и спирт, имеющий 1-4 атома углерода.

(6) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанному выше п.(4), в которой эфир двухосновной кислоты представляет собой сложный диэтиловый или сложный диизопропиловый эфир адипиновой кислоты или себациновой кислоты.

(7) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанному выше п.(1), дополнительно, включающая α-гидроксикарбоновую кислоту и/или ее соль.

(8) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанному выше п.(7), в которой α-гидроксикарбоновая кислота представляет собой молочную кислоту.

(9) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанному выше п.(1), которая предназначена для лечения или профилактики онихомикоза.

(10) Фармацевтическая композиция для наружного применения по указанному выше п.(1), которая предназначена для лечения или профилактики гиперкератотического трихофитоза типа разрастания ороговевшего эпителия.

Эффекты изобретения

В соответствии с настоящим изобретением, может быть предоставлена фармацевтическая композиция для наружного применения, которая содержит соединение, представленное описанной выше общей формулой (1) и/или его соль, и оказывает превосходный противогрибковый эффект путем разработки средства для предотвращения действия фактора, который ингибирует проявление эффекта композиции.

Наилучший способ осуществления изобретения

(1) Соединение, представленное общей формулой (1), и/или его соль (далее также именуемое как соединение или ему подобное, представленное общей формулой (1)), которое представляет собой существенный компонент фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением (далее также именуемой фармацевтической композицией по настоящему изобретению).

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит любое соединение или ему подобное, представленное общей формулой (1) в качестве существенного компонента.

Предпочтительные примеры соединений, представленных общей формулой (1)), включают:

(R)-(-)-(E)-[4-(2,4-дихлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден]-1-имидазолилацетонитрил (луликоназол), (R)-(+)-(E)-[4-(2-хлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден]-1-имидазолилацетонитрил и (E)-[4-(2-хлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден]-1-имидазолилацетонитрил (ланоконазол). Эти соединения известны в данной области, и способы их получения и противогрибковые свойства уже известны (см., например, JP 62-93227 A (патентный документ 1, описанный выше). Из них предпочтителен ланоконазол потому, что он оказывает значительный эффект по настоящему изобретению.

Кроме того, «его соль» конкретно не ограничивается, пока она является физиологически приемлемой. Ее предпочтительные примеры включают: соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, нитрат, сульфат и фосфат; соли органических кислот, такие как цитрат, оксалат, лактат и ацетат; и содержащие серную кислоту соли, такие как месилат и тосилат.С точки зрения безопасности и растворимости предпочтительным является гидрохлорид.

Можно использовать один вид соединений или им подобных, каждое из которых представлено общей формулой (1) или два или более их вида можно использовать в комбинации. В фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержание соединения или ему подобного, представленного общей формулой (1) составляет предпочтительно от 0,1 до 30 мас.%, предпочтительнее, от 0,5 до 15 мас.% относительно общего количества фармацевтической композиции. Содержание соединения или ему подобного, представленного общей формулой (1), можно определить на основании его растворимости и характеристик состава.

(2) N-метил-2-пирролидон - существенный компонент фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением

Характерным признаком фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением является содержание N-метил-2-пирролидона в качестве существенного компонента. Сам N-метил-2-пирролидон уже использовался в качестве одной из добавок для фармацевтических композиций, и имеется в продаже его продукт, поэтому он общедоступен. Такой компонент повышает устойчивость растворения состава соединения или ему подобного, представленного общей формулой (1) и предотвращает осаждение кристалла или нерастворимого продукта на поверхность нанесения через 20-40 секунд от момента нанесения, что может быть вызвано взаимодействием соединения или его подобного со структурой поверхности кожи или ногтя, или с веществом, присутствующим на их поверхности. Кроме того, вторичные эффекты могут включать подавление ингибирующего фактора для обеспечения проницаемости ороговевающего слоя и ингибирующего фактора для удерживания в очаге поражения. Для оказания таких эффектов, содержание N-метил-2-пирролидона составляет предпочтительно от 1 до 15 мас.%, особенно предпочтительно, от 3 до 10 мас.% относительно общего количества фармацевтической композиции. Этот компонент также оказывает эффект предотвращения изомеризации раствора оптически активного соединения среди соединений, представленных указанной выше общей формулой (1) и/или его солью в условиях хранения.

(3) Бензиловый спирт, используемый в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением

Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит бензиловый спирт. Этот компонент уже использовался в качестве одной из добавок для фармацевтических композиций, поэтому он легко доступен. Этот компонент в присутствии указанного выше N-метил-2-пирролидона оказывает эффект предотвращения осаждения кристалла или нерастворимого продукта соединения или ему подобного, представленного указанной выше общей формулой (1) на ткани живого организма при нанесении на нее этого соединения или ему подобного, и предотвращения ингибирования проникновения в живую ткань, в частности в ноготь. Для оказания таких эффектов содержание этого компонента составляет предпочтительно от 1 до 15 мас.%, особенно предпочтительно от 3 до 10 мас.% относительно общего количества фармацевтической композиции. Другими словами, если содержание компонента находится за пределами указанного выше диапазона, то соединение общей формулы (1) и/или его соль может осаждаться в виде кристалла или нерастворимого продукта при нанесении. Таким образом, путем предотвращения осаждения кристаллов, которое происходит во время нанесения, бензиловый спирт удовлетворительно оказывает присущий ему эффект повышения проникновения через ткани.

(4) Эфир двухосновной кислоты, используемый в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением

Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит эфир двухосновной кислоты, в частности любой из эфиров двухосновных кислот и спиртов, каждый из которых имеют от 1 до 4 атомов углерода. Примеры двухосновных кислот включают кислоты, имеющие от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно адипиновую кислоту, себациновую, щавелевую кислоту и карбоновую кислоту. С другой стороны, предпочтительные примеры спиртов, каждый из которых имеет 1-4 атома углерода, включают метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, изобутиловый спирт и трет-бутиловый спирт.

Конкретные примеры эфиров указанных выше двухосновных кислот предпочтительно включают диэтиладипат, диизопропиладипат, диэтилсебакат и диизопропилсебакат, причем особенно предпочтительными являются диизопропиладипат и диэтилсебакат. Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением может содержать один вид этих компонентов или может содержать два или более из них в комбинации. В присутствии указанного выше N-метил-2-пирролидона эфир двухосной кислоты оказывает эффект предотвращения действия факторов, которые ингибируют проникновение или удерживание соединения, представленного указанной выше формулой (1) в ткани, в частности в растущую часть ороговевающего слоя и ноготь, вместе с α-гидрокси кислотой и/или ее солью, или им подобными, как описано ниже. Для оказания такого эффекта содержание этого компонента составляет предпочтительно от 1 до 30 мас.% предпочтительнее, от 5 до 15 мас.% относительно общего количества фармацевтической композиции.

(5) α-гидроксикарбоновая кислота и/или ее соль, используемая в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением

Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением содержит α-гидроксикарбоновую кислоту и/или ее соль (далее также именуемые «α-гидроксикарбоновой кислотой или ей подобной»).

Примеры указанной выше α-гидроксикарбоновой кислоты включают α-гидроксикарбоновые кислоты, каждая из которых имеет от 2 до 5 атомов углерода. Из них можно предпочтительно проиллюстрировать молочную кислоту, гликолевую кислоту, яблочную кислоту и т.д., и из них особенно предпочтительна молочная кислота. Кроме того, их соли, описанные выше, конкретно не ограничены, пока их можно использовать для фармацевтических препаратов и они являются физиологически приемлемыми. Их предпочтительные примеры включают: соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; соли органических аминов, такие как соли аммония, соли триэтиламина и соли триэтаноламина; и соли основных аминокислот, такие как соли аргинина и соли лизина. Фармацевтическая композиция для наружного применения по настоящему изобретению может содержать только из этих компонентов или может содержать два или более из них в комбинации. В фармацевтической композиции для наружного применения по настоящему изобретению этот компонент оказывает эффект предотвращения образования и осаждения кристалла соединения или ему подобного, представленного выше общей формулой (1) на поверхности нанесения. Такое ингибирующее действие на осаждение кристалла обеспечивает возможность всасывания в ткани живого организм соединения или ему подобного, представленного выше общей формулой (1) или ему подобного препарата. Поэтому сосуществующие компоненты для содействия всасыванию через кожу и содействия всасыванию через ноготь могут удовлетворительно оказывать свои эффекты. Такие эффекты независимы от эффектов N-метил-2-пироллидона, так что включение такого компонента может дополнительно усилить эффект настоящего изобретения.

Кроме того, для оказания указанных выше действий, содержание α-гидроксикарбоновой кислоты или ей подобной составляет предпочтительно от 0,1 до 20 мас.%, особенно предпочтительно, от 1 до 10 мас.% относительно общего количества фармацевтической композиции. Это связано с тем, что эти эффекты не могут оказываться, когда содержание α-гидроксикарбоновой кислоты слишком низкое, а если оно слишком высокое, то эффект достигает предела и может ограничить количества других подлежащих смешиванию компонентов.

(6) Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением

в фармацевтической композиции для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением каждый из эфира двухосновной кислоты, бензилового спирта и тому подобных компонентов оказывает комбинированный эффект с фармацевтической композицией для наружного применения, содержащей соединение или ему подобное, представленное указанной выше общей формулой (1) и N-метил-2-пирролидоном. Поэтому фармацевтическую композицию для наружного применения можно использовать в комбинации с любым из них. Однако эти вещества содействуют проникновению в ноготь или в растущую часть ороговевающего слоя фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей соединение или ему подобное, представленное указанной выше общей формулой (1), и N-метил-2-пирролидона, и поэтому предпочтительно комбинировать два или три из них, и предпочтительный вариант осуществления содержит при комбинировании компонентов, по меньшей мере, бензиловый спирт. Это связано с тем, что бензиловый спирт оказывает выраженный присущий эффект содействия проникновению и всасыванию соединения, представленного указанной выше общей формулой (1), под воздействием N-метил-2-пирролидона, который предотвращает осаждение кристаллов, ингибирование проникновения и ингибирование удерживания этого соединения. Комбинация соединения, представленного указанной выше общей формулой (1), и N-метил-2-пирролидона оказывает выраженный эффект.

Кроме того, композиция предпочтительно составляется из комбинации бензилового спирта и эфира двухосновной кислоты, α-гидрокси кислотой или им подобными компонентами, а наиболее предпочтительно, в комбинации бензилового спирта, эфира двухосновной кислоты и α-гидрокси кислоты или им подобных компонентов. Это связано с тем, что в дополнение к эффекту содействия проникновению через ноготь и растущую часть ороговевающего слоя и эффекту удерживания, может быть увеличена устойчивость во времени покрывающей пленки композиции после нанесения описанной выше фармацевтической для наружного применения.

Фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением может, в дополнение к описанным выше, содержать любые из компонентов, обычно используемых в фармацевтических композициях, пока они не нарушают эффекты в соответствии с настоящим изобретением.

Предпочтительные примеры таких компонентов включают: углеводороды, такие как вазелин и микрокристаллический воск; сложные эфиры, такие как масло жожоба и китовый жир; триглицериды, такие как говяжье сало и оливковое масло; высшие спирты, такие как цетанол и олеиловый спирт; жирные кислоты, такие как стеариновая кислота и олеиновая кислота; спирты, такие как этанол и изопропанол; полиспирты, такие как глицерин и 1,3-бутандиол; вода; не ионные поверхностно-активные вещества; анионные поверхностно-активные вещества; катионные поверхностно-активные вещества; амфотерические поверхностно-активные вещества; загустители, такие как поливинилпирролидон и карбопол; консерванты; поглотители УФ-облучения; антиоксиданты; пигменты и порошки. Эти необязательные компоненты и указанный выше существенный компонент обрабатываются обычными процедурами, с помощью которых можно получить фармацевтическую композицию для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением. Форма, в которой может быть представлена фармацевтическая композиция для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением, конкретно не ограничивается, пока она включена в любую из форм, используемых для фармацевтической композиции для наружного применения, и их предпочтительные примеры включают лосьоны, эмульсии, желатинизирующие агенты, фармацевтические средства в виде крема, аэрозоли, средства в виде лака для ногтей и содержащие гель накладки. Из них наиболее предпочтительны лосьоны. Для стабилизации прозрачности и цвета раствора соединения или ему подобного, представленного общей формулой (1) или ему подобных, в нем наиболее предпочтительно содержится от 50 до 90 мас.% этанола.

Фармацевтическая композиция для наружного применения по настоящему изобретению предпочтительно используется для лечения микотических заболеваний или предотвращения прогрессирования этих заболеваний использованием свойств соединения или ему подобного, представленного общей формулой (1) или ему подобных. Микотические заболевания включают: трихофитоз стоп, такой как стопа спортсмена; трихофитоз тела, такой как кандидиоз и отрубевидный лишай; трихофитоз на твердом кератиновом участке, такой как онихомикоз; и трихофитоз на гиперкератотической части, такой как пятки. Ввиду выраженных эффектов, особенно предпочтительно применять фармацевтическую композицию для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением для лечения поражений твердых кератиновых частей, таких как онихомикоз. В частности, фармацевтическая композиция для наружного применения по настоящему изобретению предпочтительно оказывает эффекты на ноготь, и такой эффект также оказывается на типичный дерматомикоз. Поэтому использование фармацевтической композиции для наружного применения, которая удовлетворяет конфигурации по настоящему изобретению, против дерматомикоза, также входит в объем притязаний по настоящему изобретению. Примеры такого дерматомикоза включают трихофитоз, такой как трихофитоз стоп, в частности гиперкератотический трихофитоз типа разрастания ороговевшего эпителия, который появляется на пяточных областях, или ему подобный. В отличие от обычных средств, которые практически не воздействуют на гиперкератотический трихофитоз типа разрастания ороговевшего эпителия, композиция по настоящему изобретению оказывает существенный эффект при этом заболевании, относящемся к указанному выше дерматомикозу, что является предпочтительным.

Что касается применения, то фармацевтическая композиция наносится на пораженную часть один или несколько раз в день, и лечение предпочтительно проводится ежедневно. В частности, по поводу онихомикоза, соединение или ему подобное, представленное общей формулой (1), которое представляет собой эффективный компонент в количестве, которое нельзя достичь препаратом обычного состава, может переноситься в ноготь. Поэтому онихомикоз или трихофитоз на гиперкератотической части можно лечить только наружным нанесением без необходимости принимать внутрь противогрибковое средство в течение длительного периода времени. Кроме того, большой проблемой при онихомикозе были рецидивы и реинфекция. Однако рецидивы и реинфекцию можно предотвратить применением фармацевтической композиции для наружного применения по настоящему изобретению в течение 1-2 недель после исчезновения симптомов. Поэтому фармацевтическая композиция для наружного применения по настоящему изобретению обладает в этом аспекте профилактической эффективностью.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой на примеры. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

Пример 1 и Сравнительный пример 1

Лосьоны 1, содержащие фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, были получены на основе составов, показанных ниже в таблице 1. То есть, компоненты состава растворяли смешиванием при комнатной температуре при перемешивании, посредством этого получая каждый лосьон 1.

Таблица 1
Компонент	% по массе
Ланоконазол	1
N-метил-2-пирролидон	10
Бензиловый спирт	4
Диизопропиладипат	10
Этанол	70,5
Молочная кислота	4
Поливинилпирролидон	0,5
Всего	100

Сравнительный лосьон 1 (сравнительный пример 1) получали замещением N-метил-2-пирролидона в составе примера 1 этанолом. Лосьон 1 и сравнительный лосьон 1 прозрачность и цвет, характеризуемые как прозрачный и однородный. Каждый лосьон наносили на здоровый ноготь кисточкой и затем наблюдали его поверхность с нанесенным лосьоном. В результате лосьон 1 образовывал гладкую покрывающую пленку, тогда как сравнительный лосьон 1 вызывал осаждение нерастворимого продукта и образовывал неравномерную поверхность покрытия. Следовательно, был подтвержден эффект настоящего изобретения.

Пример 2 и Сравнительный пример 2

В соответствии с показанной ниже таблицей 2, лосьон 2, содержащий фармацевтическую композицию для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением, получали таким же способом, как в примере 1. Сравнительный лосьон 2 (сравнительный пример 2) получали замещением N-метил-2-пирролидона в составе примера 2 этанолом с последующей оценкой его процедурами, описанными в примере 1. В результате лосьон 2 образовывал гладкую покрывающую пленку, тогда как сравнительный лосьон 2 вызывал осаждение нерастворимого продукта и образовывал неравномерную поверхность покрытия.

Таблица 2
Компонент	% по массе
Ланоконазол	1
N-метил-2-пирролидон	8
Этанол	68,5
Молочная кислота	4
Бензиловый спирт	2
Диизопропиладипат	12
Поливинилпирролидон	0,5
Всего	100

Пример 3 и Сравнительный пример 3

В соответствии с показанной ниже таблицей 3, лосьон 3, содержащий фармацевтическую композицию для наружного применения в соответствии с настоящим изобретением, получали таким же способом, как в примере 1. Сравнительный лосьон 3 (сравнительный пример 32) получали замещением N-метил-2-пирролидона в составе примера 3 этанолом.

Количество средства, проникшего через ноготь, измеряли для лосьона 3 и сравнительного примера 3 способом, описанным ниже. Количество средства, проникшего через ноготь, (соотношение проникновения-всасываемости) для лосьона 3 составило 4,5, тогда как для лосьона 3 оно составляло 1. Следовательно, был подтвержден эффект настоящего изобретения. Это, как указано выше, связано с тем, что подавляется осаждение нерастворимого продукта на поверхности нанесения.

Способ измерения количества средства, проникшего через ноготь

На верхнюю и заднюю стороны отрезка человеческого ногтя наслаивали политетрафторэтиленовые пластины, представленные в виде О-образных колец (с внутренним диаметром 2 мм), и пластины затем фиксировали на ячейке Франца (ячейки с открытым верхом, Central Riken Co., Ld.). В ячейку на заднюю поверхность ногтя инжектировали агар и затем отверждали с последующим нанесением 0,5 мкл образца в О-образное кольцо на ячейке на верхнюю сторону ногтя. Нанесение выполняли один раз в день в течение трех дней. Через 24 часа от последнего нанесения ноготь выталкивали из О-образного кольца, и затем луликоназол экстрагировали метанолом. В экстракте определяли количество луликоназола в ногте с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Таблица 3
Компонент	% по массе
Луликоназол	1
N-метил-2-пирролидон	8
Этанол	89,5
Молочная кислота	1
Поливинилпирролидон	0,5
Всего	100

Промышленная применимость

В соответствии с настоящим изобретением становится возможным предоставление фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей соединение, представленное приведенной выше общей формулой (1) и/или его солью, имеющей превосходное проникновение-всасываемость.

1. Фармацевтическая композиция для наружного применения, включающая:i) от 0,1 до 30 мас.% соединение, представленное описанной ниже общей формулой (1), и/или его соль; иii) от 1 до 15 мас.% N-метил-2-пирролидон; иiii) от 1 до 15 мас.% бензилового спирта и/или от 1 до 30 мас.% диэфира двухосновной кислоты: общая формула (1)где Х представляет атом водорода или атом хлора.

2. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, в которой соединение, представленное указанной общей формулой (1), представляет собой ланоконазол.

3. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, где эфир двухосновной кислоты представляет собой диэфир двухосновной кислоты и спирт, имеющий 1-4 атома углерода.

4. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, в которой диэфир двухосновной кислоты представляет собой сложный диэтиловый или сложный диизопропиловый эфир адипиновой кислоты или себациновой кислоты.

5. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, дополнительно включающая α-гидроксикарбоновую кислоту и/или ее соль.

6. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.5, в которой α-гидроксикарбоновая кислота представляет собой молочную кислоту.

7. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, которая предназначена для лечения или профилактики онихомикоза.

8. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, которая предназначена для лечения или профилактики гиперкератотического трихофитоза.

9. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, дополнительно содержащая 50-90 мас.% этанола.

10. Фармацевтическая композиция для наружного применения по п.1, где фармацевтическая композиция представляет собой лосьон и предотвращает осаждение кристаллов.