Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент

Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новому производному ариламидина и его соли, обладающих противогрибковой активностью, и противогрибковому агенту, включающему то же самое в качестве активного ингредиента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Серьезный глубокий микоз, такой как инвазивный кандидоз, часто может представлять собой болезнь со смертельным исходом. Полагают, что основной защитный механизм организма хозяина в отношении грибка первоначально приписывают неспецифическому иммунитету нейтрофилами. Поскольку этот механизм защиты функционирует нормально, риск инфекции грибками ограничен. Однако в последние годы риск развития глубокого микоза возрос из-за увеличения числа пациентов, предрасположенных к заболеваниям, компрометирующим иммунную систему организма, таким как злокачественные опухоли или СПИД, передозировки противоопухолевыми средствами или иммунодепрессивными средствами, интенсивное применение антибактериальных антибиотиков или стероидных гормонов и длительное применение внутривенной гипералиментации и венной катетеризации (Непатентный документ 1).

Только 7 агентов для такого глубокого микоза известны, а именно амфотерицин В, флуцитозин, миконазол, флуконазол, интраконазол, микафунгин и вориканазол. Амфотерицин В обладает сильным противогрибковым действием, но его клиническое применение ограничено из-за проблемы побочных эффектов, например почечная токсичность. Флуцитозин имеет проблему развития толерантности и редко сегодня применяется отдельно. Микафунгин имеет слабую активность в отношении Cryptococcus spp. Другие агенты обычно называют азольными противогрибковыми средствами и наиболее часто применяют сейчас вследствие благоприятного баланса между эффективностью и безопасностью, хотя их фунгицидные действия обычно бывают в общем ниже, чем у амфотерицина В (Непатентный документ 2).

Недавно флуконазол-резистентный Сandida albicans был обнаружен с высокой частотой, полученный из ротоглоточного кандидоза пацентов со СПИДом, которые получали повторное введение доз флуконазола. Кроме того, многие из резистентных штаммов показали перекрестную резистентность к интраконазолу и другим азольным агентам. Кроме того, выделение резистентных штаммов у пациентов без СПИДа, которые обнаруживали хронический кожно-слизистый кандидоз, было доложено (Непатентный документ 3). Результат резистентности имеет серьезный импульс к лечению быстро возрастающего числа пациентов с глубоким микозом (Непатентный документ 3).

С другой стороны, производное ариламидина, обладающее противогрибковой активностью, известно. (Патентные документы 1 и 2).

Патентный документ 1: WO-A-03-074476.

Патентный документ 2: WO-A-2006-003881.

Непатентный документ 1: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol.17, p.265-266, 1990.

Непатентный документ 2: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol.21, p.277-283, 1994.

Непатентный документ 3: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol.28, p.51-58, 2001.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Противогрибковый агент сильно желательный, который действует на основании различного механизма действия из механизмов существующих агентов, является эффективным в отношении азол-агент-резистентных грибков, имеет мало побочных эффектов и хорошо абсорбируется перорально.

При таких обстоятельствах настоящие изобретатели интенсивно изучали и обнаружили, что производное ариламидина, представленное общей формулой [1] или его соль:

[Формула 1]

(где R¹ и R² одинаково или различно представляют необязательно замещенную С₃-С₄ алкильную группу), является превосходящим при пероральной абсорбции, эффективным в отношении азол-агент-резистентных грибков и уменьшало побочные эффекты, таким образом выполняя настоящее изобретение.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения настоящего изобретения обладают сильной активностью в отношении грибков, включая азол-агент-резистентные грибки, являются превосходящими при пероральной абсорбции, уменьшали взаимодействие с другими агентами, являются высоко безопасными и пригодными в качестве противогрибкового агента.

ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение описано ниже более детально.

В настоящем описании, если не определено иначе, атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода; низшая алкильная группа означает С_1-6 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, сек-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и изопентил; С_3-4 алкильная группа означает пропильную, изопропильную, бутильную, сек-бутильную, изобутильную и трет-бутильную группу; аралкильная группа означает ар-С_1-6алкильную группу, такую как бензил, дифенилметил, тритил, фенэтил и нафтилметил; алкоксиалкильная группа означает С_1-6алкилокси-С_1-6алкильную группу, такую как метоксиметил и 1-этоксиэтил; аралкилоксиалкильная группа означает ар-С_1-6алкилокси-С_1-6алкильную группу, такую как бензилоксиметил и фенэтилоксиметил;

алкансульфонильная группа означает С_1-6алкансульфонильную группу, такую как метансульфонильная, этансульфонильная и пропансульфонильная; арилсульфонильная группа означает, например, бензолсульфонильную, толуолсульфонильную и нафталинсульфонильную группу; алкансульфонилокси группа означает С_1-6алкансульфонилокси группу, такую как метансульфонилокси и этансульфонилокси; арилсульфонилокси группа означает, например, бензолсульфонилокси и толуолсульфонилокси группу;

ацильная группа означает, например, формильную группу, С_2-12алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, такую как ацетильная, пропионильная и изовалерьяновая, ар-С_1-6алкилкарбонильную группу, такую как бензилкарбонильная, ароильную группу, такую как бензоильная и нафтоильная, гетероциклическую карбонильную группу, такую как никотиноильная, теноильная, пирролидинокарбонильная и фуроильная, карбокси-С_1-6алкилкарбонильную группу, такую как 3-карбоксипропаноильная и 4-карбоксибутаноильная, С_1-6алкилоксикарбонильную С_1-6алкилкарбонильную, такую как 3-(метоксикарбонил)пропаноильная и 4-(метоксикарбонил)бутаноильная, сукцинильную группу, глутарильную группу, малеоильную группу, фталоильную группу и α-аминоалканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, чей N-конец необязательно защищен и который получен из аминокислоты (примеры аминокислот включают: глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота, аспарагин, глютамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин);

алкилоксикарбонильная группа означает С_1-12алкилоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, 1,1-диметилпропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, 2-этилгексилоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и трет-пентилоксикарбонильная; аралкилоксикарбонильная группа означает ар-С_1-6алкилоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная и фенэтилоксикарбонильная; арилоксикарбонильная группа означает фенилоксикарбонильную группу; кислородсодержащая гетероциклическая группа означает группу, такую как тетрагидрофурильная и тетрагидропиранильная; гетероциклическая оксикарбонильная группа означает группу, такую как 2-фурфурилоксикарбонил и 8-хинолилоксикарбонил; замещенная силильная группа означает, например, группу, такую как триметилсилильная, триэтилсилильная и трибутилсилильная.

Каждая из вышеупомянутых групп далее необязательно замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы и низшей алкильной группы.

Аминозащитная группа включает все стандартные группы, которые пригодны в качестве защитных групп для аминогруппы, например, ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Гидроксилзащитная группа включает все стандартные группы, которые пригодны в качестве защитных групп для аминогруппы, например, ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, гетероциклическую оксикарбонильную группу, аралкильную группу, кислород-содержащую гетероциклическую группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Уходящая группа включает, например, атом галогена, алкансульфонилокси группу и арилсульфонилокси группу.

Соль соединения общей формулы [1] включает, например, соль с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота; соль с органической карбоксильной кислотой, такой как муравьиная кислота, трихлоруксусная кислота, L-винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая и трифторуксусная кислота; и соль с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Предпочтительная соль соединения общей формулы [1] включает фармацевтически приемлемую соль.

Возможный заместитель для необязательно замещенной С_3-4 алкильной группы R¹ и R² включает атом галогена, гидроксильную группу и карбоксильную группу.

Предпочтительное соединение настоящего изобретения включает следующие соединения:

соединение, в котором R¹ представляет собой предпочтительно С_3-4 алкильную группу, более предпочтительно пропильную, изопропильную или бутильную группу и далее предпочтительно бутильную группу;

соединение, в котором R² представляет собой предпочтительно С_3-4 алкильную группу, более предпочтительно пропильную, изопропильную или бутильную группу и далее предпочтительно бутильную группу;

соединение, в котором R¹ и R² являются одинаковыми, представляет собой предпочтительное.

Способ получения соединений настоящего изобретения описан.

Соединения настоящего изобретения можно получить комбинацией открыто известных способов, например, следующим способом получения.

[Способ получения 1]

где R³ представляет низшую алкильную группу; и R¹ и R² представляют собой, как описано выше.

(1-1)

Соединение общей формулы [4] можно получить реакцией соединения формулы [2] с соединением общей формулы [3] в присутствии кислоты.

Растворитель, используемый в реакции, в частности не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; эфиры, такие как этилацетат; и карбоксильные кислоты, такие как уксусная кислота. Эти растворители можно применять в комбинации. Соединение общей формулы [3] можно использовать в качестве растворителя.

Примеры кислот, используемых в реакции, включают хлороводород, бромоводород, хлорную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту. Такая кислота может быть применена от 1 до 200-кратных молей, предпочтительно от 5 до 100-кратных молей для количества соединения формулы [2].

В реакции используемое количество соединения общей формулы [3] может быть от 2 до 1000-кратных молей для количества соединения формулы [2], и соединение общей формулы [3] предпочтительно используют в качестве растворителя.

Реакцию могут проводить при от -30 до 150°С, предпочтительно при от 10 до 50°С в течение от 30 минут до 24 часов.

(1-2)

Соединение формулы [5] может быть получено реакцией соединения общей формулы [4] c аммиаком или солью аммония.

Растворитель, используемый в реакции, в частности не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Эти растворители можно использовать в комбинации.

Примеры соли аммония включают, например, хлорид аммония, бромид аммония и ацетат аммония. Используемое количество аммиака или соли аммония может быть от 3 до 100-кратных молей, предпочтительно от 3 до 10-кратных молей для количества соединения общей формулы [4].

Реакцию могут проводить при от 0 до 150°С, предпочтительно при от 20 до 120°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

(1-3)

Соединение общей формулы [1] можно получить подверганием соединения формулы [5] реакции алкоксикарбонилирования с реагирующим производным в присутствии или отсутствии основания.

Растворитель, используемый в реакции, в частности не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон, метилизобутилкетон и 2-бутанон; эфиры, такие как этилацетат; карбоксильные кислоты, такие как уксусная кислота; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Эти растворители можно применять в комбинации.

Примеры реагирующих производных включают: эфиры хлормуравьиной кислоты, такие как пропиловый эфир хлормуравьиной кислоты, изопропиловый эфир хлормуравьиной кислоты, бутиловый эфир хлормуравьиной кислоты и изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты; активные эфиры, такие как 4-нитрофенил пропил карбонат, 4-нитрофенил изопропил карбонат, бутил 4-нитрофенил карбонат, изобутил 4-нитрофенил карбонат, пропил 1Н-имидазол-1-карбоксилат, бутил 1Н-имидазол-1-карбоксилат, изопропил 1Н-имидазол-1-карбоксилат и изобутил 1Н-имидазол-1-карбоксилат. Эти реагирующие производные можно использовать без выделения после получения реакционной системы.

Примеры основания, которые могут необязательно использовать в реакции, включают: алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло-[5,4,0]-ундек-7-ен (DBU) и пиридин.

Используемое количество реагирующего производного и основания может быть от 2 до 100-кратных молей, предпочтительно от 2 до 10-кратных молей для количества соединения формулы [5].

Реакцию можно проводить при от -20 до 100°С, предпочтительно при от 20 до 80°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

[Способ получения 2]

где R⁴ представляет ацильную, низшую алкильную или аралкильную группу, которая необязательно замещенная; и R¹ и R² представляют собой, как определено выше.

Соединение формулы [6] можно получать из соединения формулы [2]. Затем соединение формулы [6] можно алкилировать или ацилировать для получения соединения общей формулы [7]. Далее восстановлением соединения формулы [6] соединение формулы [5] можно получить. Соединение формулы [5] можно также получить восстановлением соединения общей формулы [7]. Эти реакции можно проводить согласно или основываясь на способах, описанных в Tetrahedron, vol.51, p.12047-12068 (1995); Synthetic Communication, vol.26, p.4351-4367 (1996); Synthesis, vol.16, p.2467-2469 (2003); Heterocycles, vol.60, p.1133-1145 (2003); и Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, vol.12, p.1203-1208 (2002), и т.д. Затем соединение формулы [5] можно алкоксикарбонилировать для получения соединения общей формулы [1].

Затем серии реакций описаны ниже более детально.

(2-1)

Соединение формулы [6] можно получить реакцией соединения формулы [2] с гидроксиламином или его солью в присутствии или отсутствии основания.

Растворитель, используемый в реакции, в частности не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Эти растворители можно использовать в комбинации.

Примеры основания, которые могут необязательно использовать в реакции, включают: алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин и пиридин.

Используемое количество основания может быть от 2 до 100-кратных молей, предпочтительно от 2 до 20-кратных молей для соединения формулы [2].

Примеры соли гидроксиламина включают гидрохлорид и сульфат.

Используемое количество гидроксиламина и его соли может быть от 2 до 100-кратных молей, предпочтительно от 2 до 20-кратных молей для количества соединения формулы [2].

Реакцию могут проводить при от 0 до 150°С, предпочтительно при от 50 до 150°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

(2-2)

Соединение общей формулы [7] можно получить реакцией соединения формулы [6] с реагирующим производным или алкилирующим агентом в присутствии или отсутствии основания.

Растворитель, используемый в реакции, в частности не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; эфиры, такие как этилацетат; карбоксильные кислоты, такие как уксусная кислота; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Эти растворители можно использовать в комбинации.

Примеры реагирующих агентов включают: ангидриды кислот, такие как ацетилформилоксид, уксусный ангидрид, трихлоруксусный ангидрид и трифторуксусный ангидрид; смешанные ангидриды кислот органической карбоксильной кислоты, такой как уксусная кислота и моноалкильных эфиров муравьиной кислоты, таких как этиловый эфир хлормуравьиной кислоты и изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты; смешанные ангидриды кислот органической карбоксильной кислоты, такой как уксусная кислота и органических кислот, таких как триметилуксусная кислота; хлориды кислот, такие как ацетил хлорид, трихлорацетил хлорид и трифторацетил хлорид; бромиды кислот, такие как ацетил бромид; активные эфиры, такие как п-нитрофениловый эфир, N-гидроксисукцинимидный эфир и N-гидроксифталимидный эфир. Эти реагирующие производные можно использовать без выделения после получения в реакционной системе.

Реагирующие производные могут быть получены в реакционной системе, используя связующее вещество. Примеры связующего вещества включают: карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид и N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; карбонилы, такие как карбонилдиимидазол; азиды кислоты, такие как дифенилфосфорил азид; цианиды кислоты, такие как диэтилфосфорил цианид; 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин; О-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат; и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат.

Примеры алкилирующего агента включают: галиды алкилов, такие как метил иодид или этил иодид; галиды аралкилов, такие как бензил хлорид и бензил бромид; и сульфаты эфиров, таких как диметил сульфат.

Примеры основания, которые можно необязательно использовать в реакции, включают: алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин и пиридин.

Используемое количество реагирующего агента, алкилирующего агента и основания может быть от 2 до 100-кратных молей, предпочтительно от 2 до 10-кратных молей для количества соединения формулы [6].

Реакцию можно проводить при от -20 до 100°С, предпочтительно при от 0 до 50°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

(2-3)

Соединение формулы [5] можно получать подверганием соединения формулы [6] реакции восстановления. Кроме того, соединение формулы [5] можно также получать подверганием соединения общей формулы [7] реакции восстановления.

Примеры используемых реакций восстановления включают реакцию каталитического гидрирования, используя металлический катализатор, и восстановление, используя металл и кислоту, например, цинк-уксусную кислоту.

Когда соединение формулы [6] или соединение общей формулы [7] подвергают реакции каталитического гидрирования, используемый растворитель, в частности, не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; эфиры, такие как этилацетат; карбоксильные кислоты, такие как уксусная кислота; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Эти растворители можно использовать в комбинации.

Примеры металлических катализаторов включают: палладиевые катализаторы, такие как палладий на углероде, оксид палладия, гидроксид палладия и черный палладий; никелевые катализаторы, такие как никель Ренея; и оксид платины. Используемое количество катализатора может быть от 0,001 до 1-кратным (в/в), предпочтительно от 0,01 до 0,5-кратным (в/в) для количества соединения формулы [6] или соединения общей формулы [7].

Примеры восстанавливающего агента, отличные от водорода, включают муравьиную кислоту; формиаты, такие как формиат натрия, формиат аммония и формиат триэтиламмония; циклогексен; и циклогексадиен. Используемое количество может быть от 2 до 100-кратных молей, предпочтительно от 2 до 10-кратных молей для количества соединения формулы [6] или соединения общей формулы [7].

Давление водорода для реакции каталитического гидрирования соединения формулы [6] может быть атмосферным давлением до 30 атм, предпочтительно от 2 до 10 атм.

Давление водорода для реакции каталитического гидрирования соединения формулы [7] может быть атмосферным давлением.

Реакцию можно проводить при от 0 до 200°С, предпочтительно при от 0 до 100°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

(2-4)

Соединение общей формулы [1] могут получать подверганием соединения формулы [5] реакции алкоксикарбонилирования с реагирующим производным в присутствии или отсутствии основания. Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения 1-3.

[Способ получения 3]

где R⁵ представляет низшую алкильную или аралкильную группу, которая необязательно замещенная; и R¹, R² и R³ представляют собой, как определено выше.

Соединение общей формулы [9] можно получить из соединения общей формулы [4]. Восстановлением соединения общей формулы [9] соединение формулы [5] можно получить. Затем соединение формулы [5] можно алкоксикарбонилировать для получения соединения общей формулы [1].

Затем серии этих реакций описаны ниже детально.

(3-1)

Соединение общей формулы [9] можно получить реакцией соединения общей формулы [4] c соединением общей формулы [8] или его соль.

Примеры соединения общей формулы [8] включают O-метилгидроксиламин и О-бензилгидроксиламин.

Примеры соли соединения общей формулы [8] включают гидрохлорид и сульфат.

Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения 1-2.

(3-2)

Соединение формулы [5] можно получить восстановлением соединения общей формулы [9]. Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения 2-3.

(3-3)

Соединение общей формулы [1] можно получить подверганием соединения формулы [5] реакции алкоксикарбонилирования с реагирующим производным в присутствии или отсутствии основания. Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения 1-3.

В вышеупомянутых способах получения соединения в виде сольватов, гидратов и различных форм кристаллов можно использовать.

Способ получения соединения формулы [2], которое представляет собой исходное вещество для получения соединений настоящего изобретения, описан ниже. Соединение формулы [2] можно получить комбинацией открыто известных способов, например, следующим способом получения.

[Способ получения А]

где R⁶ представляет аминозащитную группу; и L¹ и L² стоят для уходящих групп.

Примеры соединения общей формулы [10] включают бензил 4-(3-бромпропил)пиперидин-1-карбоксилат (J.Med.Chem., vol.46, p.2606-2620 (2003)), трет-бутил 4-(3-бромпропил)-1-пиперидинкарбоксилат (Tetrahedron, vol.55, p.11619-11639 (1999)) и 3-[N-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил]пропил иодид (J. Med.Chem., vol.37, p.2537-2551 (1994)). Далее подобное можно синтезировать, используя исходное вещество трет-бутил 4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинкарбоксилат, и т.д. комбинацией открыто известных способов.

(A-1)

Соединение формулы [12] можно получить реакцией соединения общей формулы [10] с соединением формулы [11] в присутствии или отсутствии основания, с последующим снятием защитных групп.

Растворитель, используемый в реакции, в частности, не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; эфиры, такие как этилацетат; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Эти растворители можно использовать в комбинации.

Примеры основания, которые можно необязательно использовать в реакции, включают: алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин.

Используемое количество основания может быть от 1 до 10-кратных молей, предпочтительно от 1 до 3-кратных молей для количества соединения общей формулы [10].

Количество соединения формулы [11] может быть от 1 до 20-кратных молей, предпочтительно от 1 до 5-кратных молей для количества соединения общей формулы [10].

Реакцию можно проводить при от 0 до 200°С, предпочтительно при от 0 до 150°С в течение от 1 минуты до 24 часов.

Удаление аминозащитной группы, обозначенной в качестве R⁶, можно проводить согласно или основываясь на способе, описанном в «Protective groups in organic synthesis» (third edition, p.494-653 (1999)) или т.п.

(A-2)

Соединение формулы [2] можно получить реакцией соединения формулы [12] c соединением общей формулы [13]. Реакцию можно проводить согласно способу получения А-1.

[Способ получения В]

где R⁷ представляет атом водорода или гидроксил защитную группу; и L¹ и L² являются описанными выше.

В качестве соединения общей формулы [14] 3-(4-пиперидинил)-1-пропанол известно. Далее соединение общей формулы [14] можно получить, используя в качестве исходного соединения трет-бутил 4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинкарбоксилат и т.п. и комбинацией открыто известных способов.

(В-1)

Соединение формулы [15] можно получить реакцией соединения общей формулы [13] c соединением общей формулы [14] с последующим снятием защитных групп при необходимости. Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения А-1.

Удаление гидроксилзащитной группы, обозначенной в качестве R⁷, можно проводить согласно или основываясь на способе, описанном в «Protective groups in organic synthesis» (third edition, p.494-653 (1999)) или т.п.

(В-2)

Соединение общей формулы [16] можно получить превращением гидроксильной группы соединения формулы [15] в уходящую группу.

Когда уходящая группа представляет собой алкансульфонилокси группу или арилсульфонилокси группу, соединение формулы [15] может реагировать в присутствии или отсутствии основания с алкансульфонил хлоридом, таким как метансульфонил хлорид или арилсульфонил хлоридом, таким как п-толуолсульфонил хлорид.

Примеры основания, которые можно необязательно использовать в реакции, включают: алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин.

Используемое количество алкансульфонил хлорида или арилсульфонил хлорида, так же как основания, может быть от 1 до 10-кратных молей, предпочтительно от 1 до 3-кратных молей для количества соединения формулы [15].

Когда уходящая группа представляет собой атом галогена, соединение формулы [15] может реагировать, например, с тионил хлоридом, тионил бромидом, трибромидом бора и тетрабромидом-трифенилфософином углерода.

Используемое количество таких реагентов может быть от 1 до 10-кратных молей, предпочтительно от 1 до 3-кратных молей для количества соединения формулы [15].

Растворитель, используемый в реакции, в частности, не ограничен до такой степени, как он неблагоприятно влияет на реакцию. Примеры растворителя включают: амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метилен хлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и гетероароматические соединения, такие как пиридин. Эти растворители можно использовать в комбинации.

(В-3)

Соединение формулы [2] можно получить реакцией соединения общей формулы [16] c соединением формулы [11]. Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения А-1.

[Способ получения С]

где L³ представляет уходящую группу; и L² представляет собой, как определено выше.

Примеры соединений общей формулы [17] включают 3-хлор-1-пропанол и 3-бром-1-пропанол.

(C-1)

Соединение формулы [18] можно получить реакцией соединения формулы [11] c соединением общей формулы [17]. Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения А-1.

(С-2)

Соединение общей формулы [13] можно получить превращением гидроксильной группы соединения формулы [18] в уходящую группу. Реакцию можно проводить, основываясь на способе получения В-2.

Когда соединение настоящего изобретения применяют в качестве лекарственного средства, средства состава, обычно используемые для состава, например эксципиент, носитель и разбавитель, можно смешать соответствующим образом. Лекарственное средство можно перорально или парентерально вводить обычным способом в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, жидкости, порошкового состава, суппозитории, глазных капель, капель для носа, ушных капель, пластыря, мази или инъекции. Способ введения, дозировку и частоту введения можно выбрать соответствующим образом в зависимости от возраста, веса тела и симптомов пациента. Обычно для взрослого дозу от 0,01 до 1,000 мг/кг в сутки можно вводить, разделенную от 1 до нескольких фракций, перорально или парентерально (например, инъекцией, капельницей или ректальным введением).

Для выяснения применимости соединения настоящего изобретения следующие тесты проводили.

В качестве Сравнительных Соединений соединение, описанное в Примере 91 WO-A-03-074476, и соединения, описанные в Примерах 32 и 33 WO-A-2006-003881, применяли.

Сравнительное соединение 1 (WO-A-03-074476, Пример 91)

Сравнительное соединение 2 (WO-A-2006-003881, Пример 32)

Сравнительное соединение 3 (WO-A-2006-003881, Пример 33)

Тестовый пример 1: Тест, использующий модель инфекции мышиного кандидоза (пероральное введение)

В качестве Тестируемых Соединений соединения Примера 1, Примера 2, Примера 3 и Примера 4 использовали.

Сandida albicans TIMM 1623 культивировали при 35°С за ночь на слое среды декстрозного агара Сабуро и полученную культуру суспендировали в стерильный физиологический солевой раствор, который затем разбавляли для получения раствора инокулята.

Мышам-самцам (4-недельного возраста, 5 мышей/группа) вводили внутрибрюшинно 200 мг/кг циклофосфамида за 4 дня до инфицирования и 100 мг/кг на следующий день после инфицирования для получения кратковременного нарушенного состояния. Приготовленный раствор инокулята Сandida albicans TIMM 1623 в количестве 0,2 мл вводили в вену хвоста каждой мыши для индуцирования инфицирования (около 3×10⁴ КОЕ/мышь). Тестируемые соединения растворяли в 0,1 мл/л соляной кислоты и раствор разбавляли стерилизованной водой и вводили перорально в дозе 3 мг/кг веса тела мыши. Это лечение начинали 2 часа после инфицирования и проводили один р