Новые производные циклопента[b]бензофурана и их применение

Новые производные циклопента[b]бензофурана и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным циклопента[b]-бензофурана, способу их получения, а также к их применению для изготовления лекарственных средств, прежде всего предназначенных для профилактики и/или терапии острых или хронических заболеваний, которые отличаются повышенным целлюлярным стрессом, местными или системными воспалительными процессами или гиперпролиферацией.

Предлагаемые в изобретении соединения являются представителями класса природных соединений, так называемых рокаглаолов/рокагламидов, которые могут быть экстрагированы из различных видов растений Aglaia. После того как впервые выделили названное рокагламидом производное дигидроциклопентабензофуранола (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, 1150; патент США US 4539414), были описаны несколько новых подобных производных, в том числе полученных синтетическим путем, а также их биологическое действие (смотри, например, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 1137; Phytochemistry 32, 307 (1993); международную заявку WO 96/04284; Tetrahedron 52, 6931 (1996); Phytochemistry 44, 1455 (1997); Phytochemistry 45, 1579 (1997); Tetrahedron 53, 17625 (1997); японский патент JP 11012279; международные заявки WO 97/08161, WO 00/07579, WO 00/08007; немецкая заявка на патент DE 199 34 952-А1).

Ранее уже описывали действие производных циклопентанбензофурана в качестве ингибиторов передачи сигналов, опосредованной так называемым ядерным фактором каппа В (NF-κВ) [международные заявки WO 00/08007 и WO 00/07579; J. Biol. Chem. 277, 44791 (2002)]. NF-κВ является фактором транскрипции, играющим ключевую роль при воспалительных процессах, а также при канцерогенезе. NF-κВ в его активной, связывающей ДНК форме состоит из димерных комбинаций различных членов NF-κB/Rel-семейства белков [Ann. Rev. Immunol. 16, 225 (1998)]. В базальных нестимулированных условиях вследствие связывания ингибирующим белком (I-κВ) NF-κВ находится в цитоплазматической неактивной форме. После стимуляции происходит быстрое фосфорипирование ингибирующего белка I-κВ-киназами, а следовательно, протеолитическая деструкция I-κВ. Благодаря этому NF-κВ высвобождается в присущей ему активной форме и становится возможной его транспокация в клеточное ядро. NF-κВ в качестве фактора транскрипции активирует или модулирует эккспрессию различных генов, прежде всего таких, продукты которых ответственны за воспалительные реакции и рост и дифференцировку клеток [J. Biol. Chem. 274, 27339 (1999)].

Неожиданно было обнаружено, что предлагаемые в изобретении соединения, кроме того, ингибируют активность комплекса второго фактора транскрипции, так называемого активатора белка-1 (АР-1). АР-1 представляет собой локализованный в клеточном ядре фактор транскрипции, состоящий из димеров белков Jun-, Fos-, Maf- и ATF-семейств. Активность АР-1 индуцируется рядом самых разных стимулов, в частности цитокинами, бактериальными и вирусными инфекциями и разными формами физического или химического стресса. Активирующие сигналы, с одной стороны, способствуют интенсивному образованию отдельных компонентов фактора транскрипции, а с другой стороны, вследствие стимуляции определенных киназ, например, таких как Jun-киназы, обусловливают фосфорилирование специфических аминокислот. Оба процесса приводят к усиленному взаимодействию АР-1 с его целевыми генами и, таким образом, способствуют их экспрессии или модуляции. К целевым генам наряду с генами, продукты которых вовлечены в воспалительные процессы, относятся также гены, управляющие делением клеток или действующие в качестве регуляторов их гибели или выживания [Curr. Opin. Cell Biol. 9, 240 (1997); Nature Cell Biol. 4, E131 (2002)].

С одной стороны, провоспалительные цитокины, например, такие как интерлейкин-1 (IL-1) или фактор некроза опухолей (TNF), являются и окслительным стрессом эффективных активаторов опосредованной NF-κВ и АР-1 передачи сигнала. С другой стороны, активирование NF-κВ и/или АР-1 способствует формированию разных новых цитокинов (например, таких как IL-1 и TNF), различных хемокинов (например, таких как интерлейкин-8 (IL-8) и «моноцит хемоаттрактанта белка-1» (МСР-1)) и разных энзимов (например, таких как циклооксигеназа-2 или «оксид азота-синтаза-2» (NOS-2, iNOS)). Основной функцией вновь сформированных пептидов/белков или конечных продуктов, образующихся под действием вновь сформированных энзимов, является пополнение и активирование воспалительных клеток. Следовательно, NF-κВ и АР-1 являются центральными факторами индукции и обеспечения воспалительных процессов.

Патогенез или патологическая физиология множества заболеваний характеризуется острыми, избыточными или хроническими воспалительными реакциями, которые могут быть локально ограничены тканью или могут иметь системную природу. Подобные болезни отличаются локальным или системным повышением уровня цитокинов и/или хемокинов, а также присутствием повышенного количества разнообразных воспалительных клеток, например, таких как макрофаги, полиморфно-ядерные лейкоциты, Т-лимфоциты или В-клетки. К подобным заболеваниям относятся хронические воспалительные и аутоиммунные заболевания (например, такие как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, ревматический полиартрит, псориаз, рассеянный склероз, волчанка, астма, диабет), сердечно-сосудистые заболевания (например, такие как ишемические болезни сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз, рестеноз, тромбозы), фиброзные заболевания печени и других органов, заболевания сосудов мозга (например, такие как кровоизлияние в мозг, черепно-мозговые травмы, повреждения спинного мозга) и хронические нейродегенеративные заболевания (например, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, периферические невропатии и хроническая боль). Причины неправильно регулируемого или избыточного образования цитокинов/хемокинов связаны также с возникновением или последствиями лучевых поражений, отторжением трансплантата, сепсисом и септическим шоком, а также бактериальным менингитом. Таким образом, описанное выше ингибирование или модуляция транскрипционной активности NF-κВ и/или АР-1 предлагаемыми в изобретении соединениями могло бы стать новым многообещающим принципом терапии указанных выше заболеваний.

Наряду с центральной функцией в воспалительных процессах NF-κВ и АР-1 играют важную роль в регуляции деления клеток, их росте и дифференцировке. При образовании и росте опухолей активируются клеточные пути сигналов, которые в обычных условиях управляют ростом клеток, дифференцировкой и другими биологическими процессами. Множество индуцирующих опухоль веществ и факторов (например, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), эфиры форбола, УФ-излучение) обусловливают активирование NF-κВ и/или АР-1, и ряд управляемых посредством NF-κВ и/или АР-1 генов относятся к онкогенам (например, таким как c-myc, c-rel, стимулирующая рост меланомы активность (MGSA)). Следовательно, благодаря ингибирующему/модулирующему действию на опосредственную NF-κВ и/или АР-1 передачу сигналов применение предлагаемых в изобретении соединений могло бы стать новым терапевтическим принципом лечения гиперпрофилеративных заболеваний, таких как солидные опухоли (например, такие как рак молочной железы, рак легкого, опухоли головного мозга и нервной системы, рак кожи, рак печени, опухоли органов размножения, опухоли пищеварительного тракта, рак мочевого пузыря, опухоли системы мочевых путей, опухоли различных эндокринных желез, опухоли глаза), лимфомы (например, такие как болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз), лимфомы центральной нервной системы), саркомы (например, такие как остеосаркома, лимфосаркома) и лейкозы (например, такие как острый миелоидный лейкоз, лимфобластические лейкозы, миелогенный лейкоз).

Кроме того, NF-κВ и АР-1 играют важную роль при репликации лимфотропных вирусов, таких как ВИЧ, вирус Т-клеточного лейкоза человека и вирус Эпстайна-Барра. Активирование необходимых для репликации вирусных генов может быть вызвано опосредованным вирусом активированием NF-κВ и/или АР-1 в клетке хозяина. Наряду с большим значением для размножения лимфотропных вирусов предполагается также положительное воздействие NF-κB/AP-1 на экспрессию гена вируса цитомегапии (CMV), а также аденовирусов. Следовательно, ингибиторы/модуляторы активности NF-κВ и/или АР-1 могли бы оказывать также противовирусное воздействие.

Объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I)

,

в которой

R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-С(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкил-амино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, и

R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,

R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода,

однако R¹ и R² одновременно не означают водород,

R³ означает гидрокси или амино и

R⁴ означает водород,

или

R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=O или >C=N-OH,

R⁵ означает моно- или диалкиламинокарбонил с 1-6 атомами углерода,

n означает 0, 1, 2 или 3,

R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, 5-10-членный гетероарил или группу формулы -NR⁹R¹⁰,

причем арил и гетероарил соответственно, в свою очередь, могут быть однократно или двукратно замещены одинаковыми или разными галогеном, циано, алкилсульфонилом с 1-4 атомами углерода или группой формулы -NR⁹R¹⁰, в которой

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

и

R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в ортоположении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой

R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

или

R⁶ и R⁷ совместно с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют группу формулы

,

а также их соли, сольваты или сольваты солей.

Другим объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I), в которой

R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкил-амино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, и

R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,

R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода,

однако R¹ и R² одновременно не означают водород,

R³ означает гидрокси или амино и

R⁴ означает водород,

или

R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=O или >С=N-ОН,

R⁵ означает водород,

n означает 0, 1, 2 или 3,

R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает арил с 6-10 атомами углерода, 5-10-членный гетероарил или группу формулы -NR⁹R¹⁰,

ричем арил и гетероарил соответственно, в свою очередь, могут быть однократно или двукратно замещены одинаковыми или разными галогеном, циано, алкилсульфонилом с 1-4 атомами углерода или группой формулы -NR⁹R¹⁰, в которой

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

и

R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в ортоположении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹RR¹², в которой

R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

или

R⁶ и R⁷ совместно с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют группу формулы

,

а также их соли, сольваты или сольваты солей.

Другим объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I), в которой

R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкил-амино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, и

R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,

R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами,

однако R¹ и R² одновременно не означают водород,

R³ означает амино и

R⁴ означает водород,

или

R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >C=N-OH,

R⁵ означает водород,

n означает 0, 1, 2 или 3,

R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген, алкил с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-6 атомами углерода,

и

R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой

R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

или

R⁶ и R⁷ совместно с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют группу формулы

,

а также их соли, сольваты или сольваты солей.

Другим объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I), в которой

R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкил-амино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами, и

R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,

R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода,

причем R¹ или R² означает водород, однако оба они одновременно не означают водород,

R³ означает гидрокси и

R⁴ означает водород,

или

R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=O,

R⁵ означает водород,

n означает 0, 1, 2 или 3,

R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген, алкил с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-6 атомами углерода,

и

R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹RR¹², в которой

R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

или

R⁶ и R⁷ совместно с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют группу формулы

,

а также их соли, сольваты или сольваты солей.

Другим объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I), в которой

R¹ означает этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкил-амино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, и

R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,

R² означает этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода,

R³ означает гидрокси и

R⁴ означает водород,

или

R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=O,

R⁵ означает водород,

n означает 0, 1, 2 или 3,

R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген, алкил с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-6 атомами углерода,

и

R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой

R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

или

R⁶ и R⁷ совместно с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют группу формулы

,

а также их соли, сольваты или сольваты солей.

Предлагаемыми в изобретении соединениями являются соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, описываемые формулой (I) соединения приведенных ниже формул и их соли, сольваты и сольваты солей, а также описываемые формулой (I) соединения из приведенных ниже примеров осуществления изобретения и их соли, сольваты и сольваты солей, если под приведенными ниже соединениями, описываемыми формулой (I), уже не подразумеваются соли, сольваты и сольваты солей.

Предлагаемые в изобретении соединения в зависимости от их структуры могут находиться в виде стереоизомеров (энантиомеров, диастереомеров). В связи с этим изобретение относится к энантиомерам или диастереомерам и соответствующим смесям. Индивидуальные стереоизомеры могут быть выделены из подобных смесей энантиомеров и/или диастереомеров известными методами.

В том случае, если предлагаемые в изобретении соединения могут находиться в виде таутомеров, настоящее изобретение относится к соединениям во всех таутомерных формах.

Согласно настоящему изобретению предпочтительными солями являются физиологически не вызывающие опасений соли предлагаемых в изобретении соединений. Речь при этом идет также о солях, которые сами не пригодны для фармацевтического применения, однако могут использоваться, например, для выделения или очистки предлагаемых в изобретении соединений.

Физиологически не вызывающими опасений солями предлагаемых в изобретении соединений являются аддитивные соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфокислот, например соли водородхлорида, водородбромида, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.

Физиологически не вызывающими опасений солями предлагаемых в изобретении соединений являются соли обычных оснований, предпочтительно, например, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, производные аммиака или органических аминов с 1-16 атомами углерода, предпочтительно, например, таких как этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин.

Согласно настоящему изобретению под сольватами подразумеваются такие формы предлагаемых в изобретении соединений, которые в твердом или жидком состоянии вследствие координации с молекулами растворителя образуют комплекс. Особой формой сольватов являются гидраты, в которых происходит координация предлагаемых в изобретении соединений с водой. Согласно настоящему изобретению предпочтительными сольватами являются гидраты.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предлагаемыми в изобретении соединениями являются также пролекарства. Термином «пролекарства» обозначают соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако во время нахождения в организме превращаются в предлагаемые в изобретении соединения (например, в результате обмена вещества или гидролиза).

Согласно настоящему изобретению предлагаемые в изобретении соединения в отсутствие особых указаний имеют следующие заместители.

Согласно настоящему изобретению под алкилом с 1-6 атомами углерода и алкилом с 1-4 атомами углерода подразумевается неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с 1-6 атомами углерода, соответственно с 1-4 атомами углерода. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода. Примерами предпочтительных алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-этил-пропил, н-пентил и н-гексил.

Согласно настоящему изобретению под циклоалкилом с 3-8 атомами углерода и циклоалкилом с 3-6 атомами углерода подразумевается моноциклическая или при необходимости дициклическая циклоалкильная группа с 3-8, соответственно с 3-6 атомами углерода. Предпочтительным является моноциклический циклоалкильный остаток с 3-6 атомами углерода. Примерами предпочтительных циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Согласно настоящему изобретению под арилом с 6-10 атомами углерода подразумевается ароматический остаток предпочтительно с 6-10 атомами углерода. Предпочтительными арильными остатками являются фенил и нафтил.

Согласно настоящему изобретению под алкокси с 1-6 атомами углерода и алкокси с 1-4 атомами углерода подразумевается неразветвленный или разветвленный алкоксильный остаток с 1-6 атомами углерода, соответственно с 1-4 атомами углерода. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алоксильный остаток с 1-4 атомами углерода. Примерами предпочтительных алоксильных остатков являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и трет-бутокси.

Согласно настоящему изобретению под моноалкиламино с 1-6 атомами углерода и моноалкиламино с 1-4 атомами углерода подразумевается аминогруппа с неразветвленными или разветвленными алкильными заместителями, которые содержат 1-6, соответственно 1-4 атома углерода. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный моноалкиламино с 1-4 атомами углерода. Примерами предпочтительных моноалкиламино являются метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино и трет-бутиламино.

Согласно настоящему изобретению под диалкиламино с 1-6 атомами углерода и диалкиламино с 1-4 атомами углерода подразумевается аминогруппа с двумя одинаковыми или разными, неразветвленным или разветвленным алкильными заместителями, каждый из которых содержит 1-6, соответственно 1-4 атома углерода. Предпочтительными являются неразветвленные или разветвленные диалкиламино соответственно с 1-4 атомами углерода. Примерами предпочтительных диалкиламино являются N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-метил-N-н-пропиламино, N-изопропил-N-н-пропиламино, N-трет-бутил-N-метиламино, N-этил-N-н-пентиламино и N-н-гексил-N-метиламино.

Согласно настоящему изобретению под моно- или диалкиламинокарбонилом с 1-6 атомами углерода, соответственно моно- или диалкиламинокарбонилом с 1-4 атомами углерода подразумевается аминогруппа, которая присоединена через карбонильную группу и имеет один неразветвленный или разветвленный, соответственно два одинаковых или разных, неразветвленных или разветвленных алкильных заместителя, каждый из которых содержит 1-6, соответственно 1-4 атома углерода. Примерами подобных предпочтительных остатков являются метиламино-карбонил, этиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, N,N-диметиламинокарбонил, N,N-диэтиламинокарбонил, N-этил-N-метиламинокарбонил и N-трет-бутил-N-метиламинокарбонил.

Согласно настоящему изобретению под циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода и циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода подразумевается аминогруппа с моноциклическим или при необходимости дициклическим циклоалкильным заместителем, который содержит 3-8, соответственно 3-6 кольцевых атома углерода. Предпочтительным является моноциклический циклоалкильный заместитель с 3-6 кольцевыми атомами углерода. Примерами предпочтительных циклоалкиламино являются циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, циклогептиламино и циклооктиламино.

Согласно настоящему изобретению под алкилсульфонилом с 1-4 атомами углерода подразумевается неразветвленный или разветвленный алкилсульфонильный остаток с 1-4 атомами углерода. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкилсульфонильный остаток с 1-3 атомами углерода. Примерами предпочтительных алкилсульфонильных отатков являются метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил и трет-бутилсульфонил.

Согласно настоящему изобретению под 4-7-членным гетероциклом подразумевается насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл с числом кольцевых атомов от 4 до 7, который содержит кольцевой атом азота, через который присоединен гетероцикл, и может содержать другой гетероатом, выбранный из ряда, включающего азот (N), кислород (О), серу (S), SO или SO₂. Предпочтительным является насыщенный 4-7-членный гетероцикл, присоединенный через атом азота, который может содержать другой гетероатом, выбранный из ряда, включающего азот (N), кислород (О) или серу (S). Примерами предпочтительных гетероциклов являются ацетидинил, пирролидинил, пирролинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепинил и 1,4-диазепинил.

Согласно настоящему изобретению под 5-10-членным гетероарилом подразумевается моноциклический или при необходимости дициклический ароматический гетероцикл (гетероароматический остаток), который содержит до четырех одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из ряда, включающего азот (N), кислород (О) и/или серу (S), и который присоединен через кольцевой атом углерода или при необходимости через кольцевой атом азота гетероароматического остатка. Соответствующими примерами являются фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, индолил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, хиназолинил, хиноксалинил. Предпочтительными являются моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные остатки, содержащие до трех гетероатомов, выбранных из ряда, включающего азот (N), кислород (О) и/или серу (S), например, такие как фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил.

Согласно настоящему изобретению под галогеном подразумевается фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительным является фтор, хлор или бром.

В случае, если остатки предлагаемых в изобретении соединений являются замещенными, то в отсутствие особых указаний их замещение может быть однократным или многократным. В соответствии с настоящим изобретением при многократном замещении замещенные остатки имеют не зависящие друг от друга значения. Предпочтительным является замещение остатков одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями. Еще более предпочтительным является замещение остатков одним заместителем.

Согласно настоящему изобретению предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой

R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-С(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкил-амино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, и

R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,

R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода. N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-6-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода,

однако R¹ и R² одновременно не означают водород,

R³ означает гидрокси или амино, и

R⁴ означает водород,

или

R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=O или >С=N-ОН,

R⁵ означает моно- или диалкиламинокарбонил с 1-4 атомами углерода,

n означает 0, 1, 2 или 3,

R⁶ находится в мета- или параположении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, 5-6-членный гетероарил или группу формулы -NR⁹R¹⁰,

причем арил и гетероарил соответственно, в свою очередь, могут быть однократно или двукратно замещены одинаковыми или разными галогеном, циано, алкилсульфонилом с 1-4 атомами углерода или группой формулы - NR⁹R¹⁰, в которой

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

и

R⁷ находится в мета- или параположении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в ортоположении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или группу формулы NR¹¹R¹², в которой

R¹¹ и R¹² незави