Эфиры n-алкилкарбониламинокислот и n-алкилкарбониламинолактоны и их применение

Эфиры n-алкилкарбониламинокислот и n-алкилкарбониламинолактоны и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка связана с:

предварительной заявкой на патент U.S. No. 60/667166, поданной 29 марта 2005 г;

предварительной заявкой на патент U.S. No. 60/683384, поданной 20 мая 2005 г;

предварительной заявкой на патент U.S. No. 60/702505, поданной 26 июля 2005 г;

предварительной заявкой на патент U.S. No. 11/203728, поданной 13 августа 2005 г; и

предварительной заявкой на патент U.S. No. 60/772374, поданной 09 февраля 2006 г;

содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение в целом относится к освежающим, успокаивающим и охлаждающим соединениям, которые оказывают влияние на сенсорные процессы. Более конкретно, данное изобретение относится к некоторым эфирам N-алкилкарбониламинокислот и N-алкилкарбониламинолактонам, составам и изделиям, содержащим указанные соединения, и способам лечения, например, способам снижения раздражения, зуда и кожных болей, раздражения слизистых оболочек полости рта и верхних дыхательных путей, например, способам лечения кашля и/или астмы.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В этом разделе сделаны ссылки на ряд патентов и публикаций для более полного описания и раскрытия настоящего изобретения и уровня техники в области, к которой относится изобретение. Каждая из этих литературных ссылок включена в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки, как если бы включение каждой отдельной ссылки было оговорено особо и индивидуально в этом разделе.

Следует понимать, что на протяжении всего описания изобретения, включая нижеследующие пункты формулы изобретения, если иное не предусмотрено контекстом, термин «содержать» и его производные, такие как «содержит» и «содержащий», означают включение указанного целого числа или этапа либо группы целых чисел или этапов в объем определения, а не исключение любого другого целого числа или этапа либо группы целых чисел или этапов из объема определения.

Необходимо отметить, что формы единственного числа, в том виде, в каком они употребляются в описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения, включают в себя множество объектов ссылки, если иное не следует явным образом из контекста. Так, например, ссылка на понятие «фармацевтический носитель» включает смесь двух или более таких носителей, и т.п.

Диапазоны изменения величин в настоящем описании часто выражены как от «примерно» одной конкретной величины до «примерно» другой конкретной величины. Когда диапазоны изменения величин выражены таким образом, другой вариант реализации изобретения включает интервал от одной конкретной величины и/или до другой конкретной величины. Подобным образом, когда величины даны в виде приближенных значений с использованием предшествующего слова «примерно», следует понимать, что конкретная величина дает другой вариант реализации изобретения.

Ментол и вещества, подобные ментолу, применяются в средствах гигиены, производстве кондитерских изделий, пищевых продуктов и лекарственных препаратов, отпускаемых без рецепта, в качестве ингредиентов для придания свежести, охлаждения, вкуса, противораздражительного и обезболивающего воздействия на кожу и слизистые оболочки рта и верхних дыхательных путей. Однако использование ментола для облегчения сенсорного дискомфорта ограничено вследствие непродолжительности его действия и мультимодальности воздействия на сенсорные процессы, включая запах, резкий вкус и раздражение. Неприятное воздействие ментола может быть легко замечено, например, при нанесении мазей, содержащих ментол, в области около глаз. Пары ментола вызывают глазную боль и слезотечение. Аналогично, ментол может облегчать заложенность носа и устранять кашель, однако эффект, особенно в отношении кашля, является непродолжительным, а склонность слизистых оболочек к раздражению ограничивает применение более высоких доз.

Современные способы лечения поврежденных кожных покровов включают промывание холодной водой или компрессы, использование мазей, содержащих местные анестетики (например, Эмла®) или обезболивающие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В настоящее время для лечения кашля применяются декстрорфан, кодеин и ментол. Эти способы и соединения имеют умеренную эффективность и простоту применения.

Поэтому требуются соединения, подобные ментолу, обладающие освежающим, охлаждающим и успокаивающим действием на телесные покровы и, вместе с тем, лишенные недостатков в виде запаха, раздражающего действия и, что наиболее важно, малой продолжительности действия. Для лечения неприятных ощущений кожи, существенных с медицинской точки зрения, таких как зудящая экзема или продолжительный кашель и астматическая одышка, важно иметь соединения, действующие намного более продолжительное время, чем ментол.

Молекула ментола имеет три хиральных центра. Для ментола известны все восемь оптических изомеров. Ниже представлен наиболее часто встречающийся оптический изомер, который обозначают как (-)-ментол (или 1R-(1α-2β-5α)-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексанол).

Около тридцати лет назад группой ученых было синтезировано более 1200 соединений в попытке получить охлаждающие агенты с лучшими чем у ментола свойствами. Результаты их работы представлены в статье (Watson et al., "New compounds with the menthol cooling effect," J. Soc. Cosmet. Chem., 29: 185-200, 1978). В результате проведенного ими исследования на рынок были выпущены N-алкил-циклоалкил- и N-алкил-алкилкарбоксамиды под торговыми названиями WS-3 и WS-23, которые используются в качестве добавок при производстве кондитерских изделий, пищевых продуктов (например, конфет, жевательной резинки) и средств гигиены.

В патенте США No. 4178459 от 11 декабря 1979 Уотсон с соавторами описали охлаждающие свойства некоторых N-алкоксикарбонилалкил-замещенных п-ментанкарбоксамидов. Этиловый эфир производного аланина, изображенный ниже, представлен в таблице в графах 5 и 6. На представленной структуре не показана стереоизомерия ни ментанового, ни аланинового фрагментов.

К другим охлаждающим ментолоподобным соединениям, нашедшим коммерческое применение в качестве средств для нанесения на кожу и слизистые оболочки, относятся, например, ментиллактат (Фресколат® ML) и ментоксипропандиол (Охлаждающий агент 10).

Современные представления об охлаждающих агентах, используемых для местного применения, отражены в обзоре М.Б.Эрмана ("Cooling agents and skin care applications," Cosmetics & Toiletries, 120:105-118, May 2005; "Progress in physiological cooling agents," Perfumer & Flavorist, 29:34-50, 2004) и Р.Jacobs и W.Johncock ("Some like it cool," Parfumerie und Kosmetik, 80:26-31, 1999).

Соединение этилового эфира глицина, представленное ниже, известно как WS-5 и показано на Фигуре F-11 на странице 42 обзорной статьи Эрмана, упомянутой выше. В этом соединении нет метильной или этильной групп в α-положении.

Данному соединению (WS-5) и его оптическим изомерам также посвящена публикация патента США No. 2005/0222256 А1 от 06 октября 2005 г.

Вместе с тем, в настоящий момент ни одно из соединений, известных из уровня техники, не обладает активностью или продолжительностью действия, позволяющей отнести его к лекарственным средствам, пригодным для лечения тяжелых кожных нарушений, таких как зудящая экзема, или заболеваний верхних дыхательных путей, таких как астма.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложены некоторые эфиры N-алкилкарбониламинокислот и некоторые N-алкилкарбониламинолактоны, как описано в настоящем изобретении.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен состав, содержащий такое соединение и средство доставки (например, для доставки соединения человеку).

В одном из вариантов реализации средство доставки является фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

В одном из вариантов реализации средство доставки подходит для доставки указанного соединения к коже человека.

В одном из вариантов реализации средство доставки является салфеткой.

В одном из вариантов реализации средство доставки подходит для доставки соединения в ротовую полость и/или верхние дыхательные пути человека.

В одном из вариантов реализации соединение представлено в виде состава, содержащего от 1 до 10 мг указанного соединения, например, в виде таблетки.

В одном из вариантов реализации соединение представлено в виде состава, содержащего от 0.01 до 2% масс. или об. указанного соединения.

В одном из вариантов реализации состав дополнительно содержит многоатомный спирт.

В одном из вариантов реализации состав дополнительно содержит мукоадгезивный полимер.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения кожи, ротовой полости или верхних дыхательных путей человека, включающим:

осуществление контакта состава, содержащего такое соединение и средство доставки, с кожей, ротовой полостью или верхними дыхательными путями человека, и, таким образом, доставку эффективного количества соединения к коже или слизистым оболочкам человека.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения состояния, включающим:

осуществление контакта состава, включающего соединение по любому из пп.1-24 формулы изобретения, и средство доставки, с кожей, ротовой полостью или верхними дыхательными путями человека,

доставку, таким образом, терапевтически эффективного количества соединения для лечения (например, облегчения) этого состояния.

Другой аспект настоящего изобретения относится к такому соединению, предназначенному для использования в способе лечения организма человека или животного посредством терапии.

Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию такого соединения в производстве лекарственного препарата, предназначенного для применения в способе лечения.

В одном из вариантов реализации под лечением подразумевается лечение (например, облегчение) раздражения кожи, зуда и/или боли (например, при котором контактирование обеспечивает доставку такого количества соединения, которое является терапевтически эффективным для облегчения раздражения кожи, зуда и/или боли).

В одном из вариантов реализации под лечением подразумевается лечение (например, облегчение) кашля и/или ощущения раздражения и/или непроходимости верхних дыхательных путей (например, при котором контактирование обеспечивает доставку такого количества соединения, которое является терапевтически эффективным для облегчения кашля и/или ощущения раздражения и/или непроходимости верхних дыхательных путей).

В одном из вариантов реализации под лечением подразумевается лечение (например, облегчение) симптомов и признаков астмы, хронического обструктивного заболевания легких или другого заболевания верхних дыхательных путей (например, при котором контактирование обеспечивает доставку такого количества соединения, которое является терапевтически эффективным для облегчения симптомов и признаков астмы, хронического обструктивного заболевания легких или другого заболевания верхних дыхательных путей).

В одном из вариантов реализации под лечением подразумевается лечение кашля (например, при котором контактирование обеспечивает доставку такого количества соединения, которое является терапевтически эффективным для лечения кашля).

В одном из вариантов реализации под лечением подразумевается лечение астмы (например, при котором контактирование обеспечивает доставку такого количества соединения, которое является терапевтически эффективным для лечения астмы).

В одном из вариантов реализации под лечением подразумевается терапия, направленная на прекращение курения (например, при которой контактирование обеспечивает доставку такого количества соединения, которое является эффективным при терапии, направленной на прекращение курения).

В одном из вариантов реализации под лечением подразумевается лечение, направленное на снижение распространения инфекционного микроорганизма в организме хозяина (например, при котором контактирование обеспечивает доставку такого количества соединения, которое является эффективным для снижения распространения инфекционного микроорганизма в организме хозяина).

В одном из вариантов реализации под лечением подразумевается лечение, направленное на предупреждение кашля и передачи воздушно-капельным путем инфекционных микроорганизмов (например, при котором контактирование обеспечивает доставку такого количества соединения, которое является эффективным для предупреждения кашля и передачи воздушно-капельным путем инфекционных микроорганизмов).

В одном из вариантов реализации под лечением подразумевается лечение, направленное на повышение внимания или на снижение тошноты, аппетита, усталости, жара или лихорадки (например, при котором контактирование обеспечивает доставку такого количества соединения, которое является эффективным для повышения внимания или для снижения тошноты, аппетита, усталости, жара или лихорадки).

Специалисту в данной области очевидно, что признаки и предпочтительные варианты реализации одного из аспектов изобретения относятся также и к другому аспекту изобретения.

Другие преимущества и аспекты изобретения раскрыты в нижеследующем подробном описании и прилагаемой формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1 представляет собой график зависимости интенсивности охлаждения от времени (часы) с момента нанесения для шести соединений: WS-3 (закрашенные кружки), (-)-ментол (незакрашенные кружки), WS-5 (закрашенные треугольники), D-Hsl (незакрашенные треугольники), D-Ala-OMe (закрашенные квадраты) и D-Ala-OEt (незакрашенные квадраты).

Фигура 2 - гистограмма, показывающая продолжительность охлаждения (часы) для восьми соединений (по порядку): D-Ala-OEt, D-Ala-OMe, D-Hsl, Sar-OEt, WS-5, WS-12, WS-3 и (-)-ментол.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Обнаружен класс соединений, подходящих для использования в качестве активных компонентов в препаратах (например, фармацевтических), предназначенных для нанесения на кожу, губы и слизистые оболочки ротовой полости и верхних дыхательных путей.

Эти соединения подходят для использования, например, в качестве терапевтических агентов для снижения ощущения дискомфорта, такого как зуд и боль, а также в качестве добавок для пищевых продуктов, кондитерских изделий, косметики и средств гигиены.

Эти соединения обладают одним или более из нижеследующих свойств:

(i) освежающим, успокаивающим и охлаждающим действием на поверхность кожи, ротовой полости, и/или горла и, при патологических состояниях, противораздражительным, противозудным, противокашлевым и/или анти-ноцицептивным действием;

(ii) минимальным раздражающим действием на глаза при нанесении соединения на кожу лица в области около или вокруг глаз, например, при нанесении на кожу скул или кожу вокруг глаз (что также является хорошим показателем безопасности), например, при нанесении на кожу при концентрации 40 мМ или менее, что эквивалентно смеси с концентрацией 1% масс./об. для молекулы массой 250 дальтонов;

(iii) быстрым началом действия, составляющим менее 5 минут (например, от 0.5 до 5 минут), предпочтительно менее чем 3 минуты (например, от 0.5 до 3 минут), предпочтительно менее чем примерно 1 минута (например, от 0.5 до 1 минуты), например, при нанесении на кожу при концентрации 40 мМ или менее, что эквивалентно смеси с концентрацией 1% масс./об. для молекулы массой 250 дальтонов;

(iv) продолжительностью действия, превышающей 1 час, например, при нанесении на кожу при концентрации 40 мМ или менее, что эквивалентно смеси с концентрацией 1% масс./об., для молекулы с массой 250 дальтонов;

(v) их повторное нанесение не приводит к изменению чувствительности к последующей стимуляции; и

(vi) сильным ощущениям прохлады, облегчения раздражения и свежести, возникающим при попадании его в ротовую полость, противодействующим раздражающим стимулам во рту и верхних дыхательных путях, вызывающим кашель и хрип.

Эти соединения могут быть отнесены к эфирам или лактонам N-алкилкарбонил- и N-алкил-N-алкилкарбонил- D-, L-, или DL- аминокислот, или "NACE-соединениям".

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из соединений формулы (1):

где:

R₁ независимо представляет собой водород или метил;

R₂ независимо представляет собой алкил C₁-С₂ и

R₃ независимо представляет собой алкил C₁-C₄.

Ментильная группа (т.е. 5-метил-2-(1-метилэтил)циклогекс-1 -ил-группа) имеет ту же стереохимию, что и (-)-ментол.

α-атом углерода, расположенный между -NR₁-группой и -С(=O)OR₃ группой, имеет ту же стереохимию, что и D-аланин. Она также известна как R-конфигурация, в соответствии с номенклатурной системой Кана-Ингольда-Прелога (Cahn-lngold-Prelog). За исключением глицина, все α-аминокислоты имеют хиральный центр в виде α-атома углерода. Хотя в составе некоторых антибиотиков и клеточных мембран микроорганизмов обнаружены аминокислоты в D-конфигурации, в белках аминокислоты практически всегда находятся в L (или S) конфигурации.

В одном из вариантов реализации R₁ независимо представляет собой водород.

В одном из вариантов реализации R₁ независимо представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации R₂ независимо представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации R₂ независимо представляет собой этил.

В одном из вариантов реализации R₃ независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил или трет-бутил.

В одном из вариантов реализации R₃ независимо представляет собой метил или этил.

В одном из вариантов реализации R₃ независимо представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации R₃ независимо представляет собой этил.

Настоящее изобретение включает любую возможную комбинацию вариантов реализации, описанных выше, как если бы все эти комбинации были перечислены по-отдельности.

Комбинация R₂ и D-конфигурации обладает более сильным и продолжительным действием, а также создает избирательный эффект освежающей прохлады, не вызывая раздражение тканей.

В предпочтительном варианте реализации R₁ представляет собой водород, R₂ - метил и R₃ - метил или этил (образуя соответствующий метиловый эфир или метилэтиловый эфир производных D-аланина).

	D-аланин (R)-2-амино-пропионовая кислота
	метиловый эфир D-аланина метиловый эфир (R)-2-амино-пропионовой кислоты
	этиловый эфир D-аланина этиловый эфир (R)-2-амино-пропионовой кислоты

Примеры некоторых предпочтительных соединений включают нижеследующие:

1	Метиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-пропионовой кислоты
2	Этиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексил карбонил)-амино]-пропионовой кислоты
3	н-пропиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-пропионовой кислоты
4	Изопропиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-пропионовой кислоты

5	н-бутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-пропионовой кислоты
6	втор-бутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-пропионовой кислоты
7	Изобутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-пропионовой кислоты
8	трет-бутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-пропионовой кислоты

Дополнительные примеры некоторых предпочтительных соединений включают нижеследующие:

1	Метиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-пропионовой кислоты
2	Этиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-пропионовой кислоты
3	н-пропиловыйэфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-пропионовой кислоты
4	Изопропиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-пропионовой кислоты
5	н-бутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-пропионовой кислоты
6	втор-бутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-пропионовой кислоты
7	Изобутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-пропионовой кислоты
8	трет-бутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-пропионовой кислоты

Дополнительные примеры некоторых предпочтительных соединений включают нижеследующие:

1	Метиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-бутановой кислоты
2	Этиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-бутановой кислоты
3	н-пропиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-бутановой кислоты
4	Изопропиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-бутановой кислоты
5	н-бутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-бутановой кислоты
6	втор-бутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-бутановой кислоты
7	Изобутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-бутановой кислоты
8	трет-бутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-амино]-бутановой кислоты

Дополнительные примеры некоторых предпочтительных соединений включают нижеследующие:

1	Метиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-бутановой кислоты
2	Этиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-бутановой кислоты
3	н-пропиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-бутановой кислоты
4	Изопропиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-бутановой кислоты
5	н-бутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-бутановой кислоты
6	втор-бутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-бутановой кислоты
7	Изобутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-бутановой кислоты
8	трет-бутиловый эфир (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбонил)-метил-амино]-бутановой кислоты

В одном из вариантов реализации соединение выбирают из группы соединений формулы (2):

где:

n независимо представляет собой 1, 2, или 3; и

R₁ независимо представляет собой водород или метил.

Кроме того, ментильная группа (т.е. 5-метил-2-(1-метилэтил)циклогекс-1-ил-группа) имеет ту же стереохимию, что и (-)-ментол.

В одном из вариантов реализации n независимо представляет собой 1.

В одном из вариантов реализации n независимо представляет собой 2.

В одном варианте реализации n независимо представляет собой 3.

В одном из вариантов реализации R₁ независимо представляет собой водород.

В одном из вариантов реализации R₁ независимо представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации α-атом углерода находится в (R)-конфигурации.

В одном из вариантов реализации α-атом углерода находится в (S)-конфигурации

Настоящее изобретение включает любую возможную комбинацию вариантов реализации, описанных выше, как если бы все эти комбинации были перечислены по-отдельности.

Соединения формулы (2) схожи с соединениями формулы (1), за исключением того, что группы R₂ и R₃ в Формуле (1) образуют совместно алкиленовую цепь (например, -(СН₂)_n-), а совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленный лактонный цикл.

Для соединений формулы (2) α-атом углерода может быть независимо в D-конфигурации аминокислоты (т.е. (R)-конфигурации) или L-конфигурации аминокислоты (т.е. (S)-конфигурации). Оба энантиомера и их смеси (например, рацемические) примерно равносильны по биологическому действию (см. ниже). Хиральный центр лактона таков, что могут отсутствовать существенные энергетические барьеры при образовании любой из активных конфигураций. Следовательно, рацемическая смесь лактона также может быть полезной.

Гомосерин (Hse) может циклизоваться с образованием пятичленного лактонного цикла (γ-лактонный цикл), называемого лактоном гомосерина (Hsl). Соответственно, соединения формулы (2), где n представляет собой 1, в настоящем изобретении называются D-Hsl, L-Hsl и DL-Hsl-аналогами.

Примеры некоторых предпочтительных соединений включают нижеследующие:

1	((S)-2-оксо-тетрагидрофуран-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты
2	((R)-2-оксо-тетрагидрофуран-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты

3

(2-оксо-тетрагидрофуран-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты

Дополнительные примеры некоторых предпочтительных соединений включают нижеследующие:

1	Метил-((S)-2-оксо-тетрагидропиран-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты
2	Метил-((R)-2-оксо-тетрагидропиран-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты
3	Метил-(2-оксо-тетрагидропиран-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты

Дополнительные примеры некоторых предпочтительных соединений включают нижеследующие:

1	((S)-2-оксо-тетрагидропиран-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты
2	((R)-2-оксо-тетрагидропиран-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты
3	(2-оксо-тетрагидропиран-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты
4	Метил-((S)-2-оксо-тетрагидропиран-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты
5	Метил-((R)-2-оксо-тетрагидропиран-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты
6	Метил-(2-оксо-тетрагидропиран-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты

Дополнительные примеры некоторых предпочтительных соединений включают нижеследующие:

1	((S)-2-оксо-тетрагидрооксепан-3-ил)-амид изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты (1R,2S,5R)-2-
2	((R)-2-оксо-тетрагидрооксепан-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты
3	(2-оксо-тетрагидрооксепан-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты
4	Метил-((S)-2-оксо-тетрагидрооксепан-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты
5	Метил-((R)-2-оксо-тетрагидрооксепан-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты
6	Метил-(2-оксо-тетрагидрооксепан-3-ил)-амид (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-циклогексилкарбоновой кислоты

В одном из вариантов реализации соединение находится в по существу очищенной форме и/или форме, по существу свободной от примесей.

В одном из вариантов реализации по существу очищенная форма составляет по меньшей мере 50% масс., например, по меньшей мере 60% масс., например, по меньшей мере 70% масс., например, по меньшей мере 80% масс., например, по меньшей мере 90% масс., например, по меньшей мере 95% масс., например, по меньшей мере 97% масс., например, по меньшей мере 98% масс., например, по меньшей мере 99% масс.

Если иное не указано отдельно, термин «по существу очищенная форма» относится к соединению в любой из стереоизомерных или энантиомерных форм. Например, в одном из вариантов реализации термин «по существу очищенная форма» относится к смеси стереоизомеров, т.е. форма является очищенной в отношении других соединений. В одном из варианов реализации термин «по существу очищенная форма» относится к одному из стереоизомеров, например, оптически чистому стереоизомеру. В одном из вариантов реализации термин «по существу очищенная форма» относится к смеси энантиомеров. В одном из вариантов реализации термин «по существу очищенная форма» относится к эквимолярной смеси энантиомеров (т.е. к рацемической смеси, рацемату). В одном из вариантов реализации термин «по существу очищенная форма» относится к одному из энантиомеров, например, оптически чистому энантиомеру.

В одном из вариантов реализации примеси составляют не более 50% масс., например, не более 40% масс., например, не более 30% масс., например, не более 20% масс., например, не более 10% масс., например, не более 5% масс., например, не более 3% масс., например, не более 2% масс., например, не более 1% масс.

Если иное не указано отдельно, термин «примеси» относится к остальным соединениям, то есть ко всем соединениям, кроме стереоизомеров или энантиомеров. В одном из вариантов реализации термин «примеси» относится к остальным соединениям и остальным стереоизомерам. В одном из вариантов реализации термин «примеси» относится к остальным соединениям и другому энантиомеру.

В одном из вариантов реализации по существу очищенная форма является по меньшей мере на 60% оптически чистой (т.е. 60% соединения в пересчете на мольное содержание составляет целевой стереоизомер или энантиомер, а 40% составляет побочный стереоизомер или энантиомер), например, по меньшей мере на 70% оптически чистой, например по меньшей мере на 80% оптически чистой, например, по меньшей мере на 90% оптически чистой, например, по меньшей мере на 95% оптически чистой, например, по меньшей мере на 97% оптически чистой, например, по меньшей мере на 98% оптически чистой, например, по меньшей мере на 99% оптически чистой.

Предпочтительными среди этих NACE-соединений являются NACE-соединения "длительного действия", которые при нанесении на кожу или слизистые оболочки создают ощущение свежести, облегчения раздражения и прохлады, не вызывая раздражения кожи, и вызывают минимальное раздражение глаз, и продолжительность действия которых на коже длится более 1 часа при применении их в концентрации 40 мМ или менее, а продолжительность действия на выстилках ротовой полости и верхних дыхательных путей длится более 30 минут. (Концентрация в 40 мМ соответствует 1% масс./об., или 10 мг/100 мл для соединения с молекулярным весом в 250 дальтонов).

NACE-соединения длительного действия отличаются от других эфиров N-алкилкарбонил-аминокислот (например, WS-5 и WS-31; см. Таблицу 2) и N-алкилзамещенных карбоксамидов (например, WS-3, WS-12, WS-23; см. Таблицу 5, где WS-23 является N-2,3-триметил-2-изопропилбутанамидом), которые, как известно, обладают охлаждающими свойствами и два из которых (WS-3 and WS-23) находят коммерческое применение при производстве пищевых продуктов, кондитерских изделий и средств гигиены.

Как показано в примерах, WS-3, WS-5, WS-12, WS-23 и WS-31 имеют небольшую продолжительность действия (менее 1 часа) при концентрации 40 мМ или замедленное наступление действия (более 5 минут). Кроме того, некоторые из этих соединений не вызывают существенного охлаждения, а скорее вызывают такие кожные ощущения, как пощипывание, жжение и раздражение - эффекты, схожие с результатом воздействия (-)-ментола, соединения с мультимодальным действием на сенсорные процессы. Следует отметить, что (-)-ментол является одним из восьми стереоизомеров ментола; он обладает наиболее сильным охлаждающим действием и является единственным стереоизомером ментола, нашедшим коммерческое применение.

Предпочтительные NACE-соединения длительного действия, напротив, обеспечивают совершенный охлаждающий эффект в сочетании с быстрым наступлением действия, длительным действием и минимальным раздражением кожи или глаз, чего не было известно ранее.

Более того, введение метильной группы в этиловый эфир N-п-ментанкарбонилглицина (WS-5) как при атоме азота, так и при α-атоме углерода повышает длительность действия по меньшей мере на 50%.

Более того, эффективность, продолжительность и селективность (отсутствие раздражения) воздействия возрастают для производного аланина, имеющего α-атом углерода в D-конфигурации.

Кроме того, циклизация α-атома углерода аминокислоты с замыканием на алкильной группе эфира с образованием 5-членного γ-лактонного цикла приводит к образованию соединений с требуемой биологической активностью.

Благодаря своему пролонгированному действию эти соединения, составы и изделия могут применяться в терапевтических целях, например, для снижения дискомфорта, связанного с патофизиологическими проявлениями повреждения и воспаления кожных покровов и поверхности верхних отделов пищеварительного тракта и верхних дыхательных путей.

Данные соединения могут применяться на коже или в ротовой полости с целью противодействия раздражению, зуду и боли в терапевтических случаях, когда требуется продолжительное облегчение сенсорного дискомфорта, таких как, например, сильная зудящая экзема и сильный продолжительный кашель и хрипы.

Данные соединения подавляют ощущение зуда, боли и дискомфорта, возникающие в коже и слизистых оболочках ротовой полости и верхних дыхательных путей и, таким образом, могут применяться для подавления сенсорных нарушений в этих тканях.

Данные соединения (например, в виде таблетки или жидкости со стандартными дозами до 10 мг) характеризуются быстрым наступлением действия (менее 1 минуты), облегчают боль в горле, и обладают сильным противокашлевым действием, продолжающимся в течение нескольких часов без раздражения рта или дыхательных путей.

Эти соединения не имеют запаха, не вызывают боли или жжения кожи лица или во рту.

Эти соединения могут применяться самостоятельно и/или в составах, дополнительно содержащих средство доставки, например, средство доставки для доставки соединения к коже. В одном из вариантов реализации соединение наносят на салфетку, приспособленную для доставки или имеющую подходящую по своей структуре для доставки к коже дерматологически эффективного количества указанного соединения.

Пролонгирование действия позволяет использовать варианты реализации NACE-соединений длительного действия в терапевтических случаях, когда дискомфорт кожи или слизистых оболочек продолжается по меньшей мере один день, например, после фотодинамической или лазерной хирургии кожи лица, дерматита кожи лица или даже после сильных укусов насекомых.

В настоящее время не существует местных обезболивающих препаратов, одобренных к применению в этом качестве, для терапевтического облегчения кожного дискомфорта, хотя потребность в таких соединениях существует. Сильнодействующие производные D-Ala и Hsl, среди прочего обладающие селективным охлаждающим и освежающим действием, расширяют ассортимент агентов, которые могут применяться в ротовой полости и верхних дыхательных путях и мог