Соли яблочной кислоты и полиморфы (3s,5s)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

Соли яблочной кислоты и полиморфы (3s,5s)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к солям яблочной кислоты (малатам) и различным полиморфным формам солей яблочной кислоты и (3S,5S)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и их фармацевтическим композициям.

Известный уровень техники

Антимикробные хинолоновые соединения, (3S,5S)-7-[3-амино-5-метил-пиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота и (3S,5S)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, раскрыты в патенте США №6329391, который целиком включен в данное описание в качестве ссылки. Синтез различных хинолоновых соединений описан в литературе, например патент США №6329391; патент США №6803469; В. Ledoussal et al., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity", J. Med. Chem., Vol.35, pp.198-200 (1992); V. Cecchetti et al., "Studies on 6-Aminoquinolones: Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones", J. Med. Chem., Vol.39, pp.436-445 (1996); V. Cecchetti et al., "Potent 6-Desfluoro-8-methylquinoloues as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy", J. Med. Chem., Vol.39, pp.4952-4957 (1996)).

Вышеупомянутые соединения пригодны для лечения микробных инфекций. Однако остается неизвестным, какие солевые формы дают препараты, пригодные для производства фармацевтически приемлемой композиции. Таким образом, существует техническая потребность в разработке пригодных солевых форм и полиморфов этих антимикробных соединений.

Сущность изобретения

В одном аспекте изобретение относится к солям яблочной кислоты и

(3S,5S)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (тут и далее Соединение I, см. также промежуточное соединение (23) в разделе D детального описания изобретения).

В одном аспекте, изобретение относится к полиморфным солям яблочной кислоты Соединения I, в которых присутствует от примерно 0% до примерно 5 мас.% воды.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, в которой присутствует от примерно 1% до примерно 5 мас.% воды.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, в которой присутствует от примерно 0% до примерно 2 мас.% воды.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую образцу по Фигуре 1.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую образцу по Фигуре 2.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей рентгеновскую дифрактограмму, по существу соответствующую образцу по Фигуре 3.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей ¹³С ЯМР, по существу соответствующий образцу по Фигуре 4.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей твердофазовый спектр ¹³С ЯМР, по существу соответствующий образцу по Фигуре 5.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей твердофазовый спектр ¹³С ЯМР, по существу соответствующий образцу по Фигуре 6.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей твердофазовый спектр ¹³С ЯМР, по существу соответствующий образцу по Фигуре 7.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей твердофазовый спектр ¹³С ЯМР, по существу соответствующий образцу по Фигуре 8.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей инфракрасный спектр, по существу соответствующий образцу по Фигуре 9.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей инфракрасный спектр, по существу соответствующий образцу по Фигуре 10.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей инфракрасный спектр, по существу соответствующий образцу по Фигуре 11.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей инфракрасный спектр, по существу соответствующий образцу по Фигуре 12.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей инфракрасный спектр, по существу соответствующий образцу по Фигуре 13.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей характеристические пики рентгеновской дифракции при примерно 10,7, примерно 11,98 и примерно 12,5 градусов 2-тета.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей характеристические пики рентгеновской дифракции при примерно 9,3, примерно 12,1 и примерно 22,6 градусов 2-тета.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли Соединения I, имеющей характеристические пики рентгеновской дифракции при примерно 9,5, примерно 11,7 и примерно 12,3 градусов 2-тета.

В другом аспекте, изобретение относится к полиморфной соли, выбранной из группы, состоящей из D,L-малата полугидрата, D-малата гидрата, L-малата гидрата, D-малата безводного и L-малата безводного.

В другом аспекте, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей безопасное и эффективное количество полиморфа, соответствующего любому из вышеописанных полиморфов, и фармацевтически приемлемого носителя.

В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекционного расстройства человека или другого животного, нуждающегося в таком лечении, включающему идентификацию человека или другого животного, нуждающегося в лечении или профилактике инфекционного расстройства, и введение человеку или другому животному безопасного и эффективного количества Соединения по п.1.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 изображает типичную рентгеновскую дифрактограмму полиморфной соли D,L-малата Соединения I полугидрата.

Фигура 2 изображает типичную рентгеновскую дифрактограмму полиморфной соли D-малата Соединения I гидрата.

Фигура 3 изображает типичную рентгеновскую дифрактограмму полиморфной соли L-малата Соединения I гидрата.

Фигура 4 изображает типичный твердофазовый спектр ¹³С ЯМР полиморфной соли D,L-малата Соединения I полугидрата.

Фигура 5 изображает типичный твердофазовый спектр ¹³С ЯМР полиморфной соли D-малата Соединения I гидрата.

Фигура 6 изображает типичный твердофазовый спектр ¹³С ЯМР полиморфной соли L-малата Соединения I гидрата.

Фигура 7 изображает типичный твердофазовый спектр ¹³С ЯМР полиморфной соли D-малата Соединения I безводного.

Фигура 8 изображает типичный твердофазовый спектр ¹³С ЯМР полиморфной соли L-малата Соединения I безводного.

Фигура 9 изображает типичный инфракрасный спектр полиморфной соли D,L-малата Соединения I полугидрата.

Фигура 10 изображает типичный инфракрасный спектр полиморфной соли D-малата Соединения I гидрата.

Фигура 11 изображает типичный инфракрасный спектр полиморфной соли L-малата Соединения I гидрата.

Фигура 12 изображает типичный инфракрасный спектр полиморфной соли D-малата Соединения I безводного.

Фигура 13 изображает типичный инфракрасный спектр полиморфной соли L-малата Соединения I безводного.

Детальное описание изобретения

Настоящее изобретение описывает различные соли яблочной кислоты и разные полиморфы соли яблочной кислоты. Выбор фармацевтически приемлемой соли с желательными характеристиками, например растворимостью, стабильностью, удобством составления композиций, требует проведения оценки многих солей и образуемых ими полиморфов (см. Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use. Edited by P.H.Stahl, C.G.Wermuth (Wiley-VCH, Zurich, 2002)).

Твердые вещества существуют в аморфных или кристаллических формах. В случае кристаллических форм молекулы расположены в узлах 3-мерной решетки. Когда соединение кристаллизуется из раствора или суспензии, оно может кристаллизоваться с различными конфигурациями пространственной решетки, причем такая способность называется "полиморфизмом", а разные кристаллические формы индивидуально называются "полиморфами". Разные полиморфные формы данного вещества могут отличаться друг от друга по одному или больше физическим свойствам, таким как растворимость и скорость растворения, абсолютная плотность, форма кристаллов, поведение при сжатии, текучесть и/или стабильность в твердом состоянии.

Кристаллизация

В промышленных масштабах кристаллизация производится путем осуществления манипуляций с раствором таким образом, чтобы превысить предел растворимости для требуемого соединения. Это может быть достигнуто различными способами, например путем растворения соединения при относительно высокой температуре и затем охлаждения раствора до состояния ниже предела насыщения. Альтернативно объем жидкости может быть уменьшен путем кипячения, выпаривания при давлении окружающей среды, вакуумным высушиванием или другими средствами. Растворимость соединения, представляющего интерес, может быть уменьшена путем прибавления антирастворителя или растворителя, в котором соединение проявляет пониженную растворимость, или смеси таких растворителей. Другим вариантом может быть регулировка рН для снижения растворимости. Детальное описание кристаллизации приведено в Crystallization, 3^rd edition, J.W.Mullens, Butterworth-Heineman Ltd, 1993, ISBN 0750611294.

Если желательно, чтобы образование соли протекало параллельно кристаллизации, то прибавление соответствующей кислоты или основания может приводить к прямой кристаллизации желательной соли, если соль является менее растворимой в реакционной среде, чем исходный материал. Аналогично завершение реакции синтеза в среде, в которой конечная желательная форма является менее растворимой, чем реагенты, может обеспечить возможность прямой кристаллизации конечного продукта.

Оптимизация кристаллизации может включать затравливание среды кристаллизации кристаллами желательной формы. Дополнительно, многие процессы кристаллизации используют комбинации вышеописанных стратегий. Примером может быть растворение соединения, представляющего интерес, в растворителе при высокой температуре, с последующим контролируемым прибавлением антирастворителя в объеме, достаточном для того, чтобы привести систему в состояние ниже уровня насыщения. После этого могут быть добавлены затравочные кристаллы желательной формы и, при сохранении затравочных кристаллов в интактном виде, система охлаждается для протекания кристаллизации.

Фармацевтические композиции и способы использования

Данное изобретение также предусматривает способы лечения или профилактики инфекционного расстройства человека или другого животного субъекта путем введения безопасного и эффективного количества соли или полиморфа указанному субъекту. В используемом тут значении "инфекционное расстройство" означает любое расстройство, характеризующееся присутствием микробной инфекции. Предпочтительными способами по настоящему изобретению являются способы лечения бактериальных инфекций. Такие инфекционные расстройства включают (например) инфекции центральной нервной системы, инфекции наружного уха, инфекции среднего уха (такие как острый средний отит), инфекции черепных синусов, глазные инфекции, инфекции полости рта (такие как инфекции зубов, десен и слизистой), инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию, инфекции мочеполовой системы, желудочно-кишечные инфекции, гинекологические инфекции, септицемию, сепсис, перитонит, инфекции костей и суставов, инфекции кожи и кожных структур, бактериальный эндокардит, ожоги, антибактериальную профилактику при хирургии и антибактериальную профилактику у послеоперационных пациентов или у пациентов с ослабленным иммунитетом (таких как пациенты, получающие противоопухолевую химиотерапию или пациенты с пересадкой органов).

Соли или полиморфы по изобретению могут быть введены для лечения или для предотвращения различных микробных болезней. Фармацевтическая композиция может включать

(a) безопасное и эффективное количество соли или полиморфа по изобретению и

(b) фармацевтически приемлемый носитель.

Термин "лечение" используется в данном изобретении для обозначения того, что введение соединения по настоящему изобретению облегчает болезнь или расстройство у хозяина. Таким образом, термин "лечение" включает предотвращение возникновения расстройства у хозяина, особенно, если хозяин имеет предрасположенность к развитию болезни, но диагноз болезни еще не был установлен; ингибирование расстройства и/или облегчение или обращение расстройства. Постольку поскольку способы по настоящему изобретению направлены на предотвращение расстройства, следует понимать, что термин "предотвращать" не требует полного прекращения болезненного состояния (см. Webster's Ninth Collegiate Dictionary). Скорее, в используемом тут значении, термин предотвращение охватывает способность квалифицированного специалиста идентифицировать популяцию, восприимчивую к расстройствам, таким образом, чтобы введение соединений по настоящему изобретению могло происходить до начала болезни. Термин не подразумевает, что болезненного состояния можно будет полностью избежать. Соединения, идентифицированные способами скрининга по настоящему изобретению, могут быть введены в сочетании с другими соединениями.

Безопасность и терапевтическая эффективность идентифицированных соединений могут быть определены с помощью стандартных процедур, использующих технологии in vitro или in vivo. Соединения, проявляющие достаточные терапевтические показатели, могут быть предпочтительными, хотя соединения с недостаточными в других отношениях терапевтическими показателями также могут оказаться полезными. Данные, полученные с помощью токсикологических и фармакологических методик in vitro и in vivo, могут быть использованы для составления композиций с количественным диапазоном доз. Эффективность соединения может быть дополнительно оценена на животных моделях или в клинических испытаниях на пациентах.

"Безопасное и эффективное количество" соединения по изобретению представляет собой количество, эффективно ингибирующее микробный рост в очаге инфекции, подвергаемому лечению у хозяина, с приемлемыми побочными эффектами (такими как токсичность, раздражение или аллергическая реакция). Конкретная величина "безопасного и эффективного количества" будет меняться в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, лечение которого проводится, физическое состояние пациента, продолжительность лечения, характер сопутствующей терапии (если она проводится), конкретный вид используемой дозированной формы, используемый эксципиент(ы) и схема введения доз, желательная для композиции.

В используемом тут значении "фармацевтически приемлемый носитель" должен включать растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и антигрибковые агенты, изотонические средства и агенты замедления всасывания и т.д., совместимые с фармацевтическим введением. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ известено из уровня техники. За исключением любой возможной обычной несовместимости среды или агента с соединением, такие среды могут быть использованы в композициях по изобретению. Дополнительные соединения также могут быть включены в композиции. Фармацевтическая композиция по изобретению составляется так, чтобы она была совместимой с ее предполагаемым путем введения. Примеры путей введения включают парентеральное (например, внутривенное, интрадермальное, подкожное, внутримышечное), пероральное, с помощью ингаляции, трансдермальное (местное), через слизистую и ректальное введение. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, интрадермального или подкожного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфид натрия; хелатообразующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. рН может быть отрегулирован с помощью пригодных кислот или оснований. Препарат для парентерального введения может быть заключен в ампулы, разовые шприцы или флаконы с многократными дозами, изготовленные из стекла или пластика.

Фармацевтические композиции, пригодные для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы (в случае водорастворимых компонентов) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления предназначенных для немедленного приема стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Для внутривенного введения пригодные носители включают физиологический раствор, Cremophor EL^TM (BASF, Parsippany, NJ) или фосфатно-солевой буферный раствор (PBS). Композиция может быть стерильной и быть жидкой в такой степени, чтобы существовала возможность простого введения шприцем. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль) и их пригодные смеси. Текучесть может поддерживаться, например, путем использования покрытий, таких как лецитин, путем обеспечения требуемого размера частиц, в случае дисперсий, и путем использования поверхностно-активных веществ. Предотвращение микробного роста может быть достигнуто с помощью различны антибактериальных и антигрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала. В состав могут входить изотонические агенты, например, сахара многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит, и хлорид натрия. Замедленное всасывание композиций для инъекций может быть достигнуто путем включения в композиции агента, замедляющего всасывание, например алюминия моностеарата и желатина.

Стерильные растворы для инъекций могут быть приготовлены путем включения соединения в требуемом количестве в соответствующий растворитель с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, с последующей стерилизацией фильтрацией. Дисперсные среды могут быть приготовлены путем включения соединения в стерильный носитель, который может содержать основную дисперсионную среду и другие ингредиенты. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций предпочтительные способы приготовления включают вакуумное высушивание и лиофилизацию, которые позволяют получить порошок соединения плюс любые дополнительные желательные ингредиенты из их предварительно стерилизованных фильтрацией растворов.

Композиции для ухода за полостью рта могут включать инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального введения агенты могут быть заключены в энтеросолюбильные формы для прохождения через желудок или на них может быть нанесено дополнительное покрытие или приготовлены смеси для высвобождения в конкретном участке желудочно-кишечного тракта известными способами. Для перорального терапевтического введения соединение может быть объединено с эксципиентами и использовано в форме таблеток, лепешек или капсул. Композиции для ухода за полостью рта также могут быть приготовлены с использованием текучего носителя для применения в качестве жидкости для полоскания рта, в которой соединение в текучем носителе наносится орально и используется для полоскания и отхаркивания или проглатывается. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или вспомогательные материалы могут быть включены в состав композиций. Таблетки, пилюли, капсулы, лепешки и т.д. могут содержать любые из следующих ингредиентов или соединений аналогичного характера: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, распушивающий агент, такой как альгиновая кислота, Primogel^TM или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; скользящее вещество, такое как коллоидная двуокись кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин или вкусовой агент, такой как ароматизатор со вкусом перечной мяты, апельсина, или метилсалицилат.

Для введения путем ингаляции соединения могут быть доставлены в форме аэрозольного спрея из контейнера или дозатора, находящихся под давлением, которые содержат пригодный вытеснитель, например газ, такой как двуокись углерода, или с помощью распылителя.

Системное введение также может быть осуществлено трансмукозальными или трансдермальными средствами. Для трансмукозального или трансдермального введения в композиции могут быть использованы пенетранты, соответствующие барьеру, через который необходимо пройти. Такие пенетранты хорошо известны специалистам и включают, например, для трансмукозального введения поверхностно-активные вещества, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Трансмукозальное введение может быть осуществлено с помощью назальных спреев или суппозиториев. Для трансдермального введения соединения могут быть изготовлены в виде жидких мазей, мазей, гелей или кремов, как хорошо известно специалистам.

Соединения также могут быть приготовлены в форме суппозиториев (например, с обычными основами суппозиториев, такими как масло какао и другие глицериды) или удерживающих клизм для ректальной доставки.

В одном варианте исполнения соединения готовят с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, такими как композиции с контролируемым высвобождением, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Могут быть использованы биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этилен-винилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы приготовления таких композиций понятны специалистам. Липосомальные суспензии также могут быть использованы в качестве фармацевтически приемлемых носителей.

Может быть предпочтительным изготовление композиций для перорального или парентерального введения в виде дозированных форм для простоты введения и однородности доз. "Дозированная лекарственная форма" в используемом тут значении относится к физически дискретным единицам, пригодным для использования в качестве разовых доз для субъекта, лечение которого проводится, причем каждая доза содержит предварительно определенное количество соединения, рассчитанное на получение желательного терапевтического эффекта, в сочетании с фармацевтическим носителем. Характеристики дозированных лекарственных форм по изобретению могут определяться и могут зависеть от характеристик соединения, конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и ограничений, присущих технологиям приготовления таких соединений для лечения животных.

Примеры

Пример 1. Синтез (3S,5S)-7-[3-амино-5-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и ее малатной соли.

А. Синтез трет-бутилового сложного эфира (3S,5S)-(5-метилпиперидин-3-ил)карбаминовой кислоты (8).

2-Метиловый сложный эфир (2S)-1-(1,1-диметилэтил)-5-оксо-1,2-пирролидиндикарбоновой кислоты (2). Загружают в реактор на 50 л соединение (1) (5,50 кг, 42,60 моль), метанол (27 л) и охлаждают до 10-15°С. Добавляют тионилхлорид (10,11 кг, 2,0 экв.) через капельную воронку в течение 65 мин с наружным охлаждением для поддержания температуры <30°С. Полученный раствор перемешивают при 25°С + 5°С в течение 1,0 часа, после чего метанол отгоняют при пониженном давлении. Полученную вязкую маслянистую жидкость подвергают азеотропной перегонке с этилацетатом (3×2,5 л) для удаления остатков метанола. Остаток растворяют в этилацетате (27,4 л), загружают в реактор на 50 л и нейтрализуют прибавлением триэтиламина (3,6 кг) из капельной воронки в течение 30 минут. Температуру нейтрализации поддерживают ниже 30°С с помощью внешнего охлаждения. Полученную суспензию триэтиламина гидрохлорида удаляют фильтрацией и осветленный маточный раствор загружают в реактор на 50 л вместе с DMAP (0,53 кг). Прибавляют ди-трет-бутилдикарбонат (8,43 кг) через подогреваемую горячей водой капельную воронку на протяжении периода 30 мин с внешним охлаждением для поддержания температуры примерно 20-30°С. Реакция заканчивается через 1 час по результатам анализа методом ТСХ. Органическую фазу промывают охлажденной льдом IN HCl (2×7,5 л), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1×7,5 л) и осушают над сульфатом магния. Смесь фильтруют через нутч-фильтр и этилацетат удаляют при пониженном давлении, получая суспензию кристаллического вещества, которую тритурируют с МТВЕ (10,0 л) и фильтруют, получая промежуточное соединение (2) в виде белого твердого вещества (5,45 кг, 52,4%). Анализ. Рассчитано для C₁₁H₁₇NO₅: С 54,3; Н 7,04; N 5,76. Найдено: С 54,5; Н 6,96; N 5,80. HRMS (масс-спектроскопия высокого разрешения) (ESI⁺): ожидается для C₁₁H₁₈NO₅, [M+H] 244,1185; найдено: 244,1174; ¹Н ЯМР (СDСl₃, 500 МГц): δ=4,54 (дд, J=3,1, 9,5 Гц, 1Н), 3,7 (с, 3Н), 2,58-2,50 (м, 1Н), 2,41 (ддд, 1Н, J=17,6, 9,5, 3,7), 2,30-2,23 (м, 1Н), 1,98-1,93 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃, 125,70 МГц): δ 173,3, 171,9, 149,2, 83,5, 58,8, 52,5, 31,1,27,9, 21,5. Т.пл. 70,2°С.

2-Метиловый сложный эфир (2S,4Е)-1-(1,1-диметилэтил)-4-[(диметиламино)метилен]-5-оксо-1,2-пирролидиндикарбоновой кислоты (3). Загружают в реактор на 50 л промежуточное соединение (2) (7,25 кг, 28,8 моль), DME (6,31 кг) и реагент Бредерека (Bredereck) (7,7 кг, 44,2 моль). Раствор перемешивают и нагревают до 75°С±5°С в течение по меньшей мере трех часов. Ход реакции контролируют методом ВЭЖХ. Реакцию охлаждают до 0°С±5°С в течение часа, за это время образуется осадок. Смесь выдерживают при 0°С±5°С в течение одного часа, фильтруют через нутч-фильтр и продукт высушивают в вакуумной печи в течение по меньшей мере 30 часов при 30°С±5°С, получая промежуточное соединение (3) в виде белого кристаллического твердого вещества (6,93 кг, 77,9%). Анализ. Рассчитано для C₁₄H₂₂N₂O₅: С 56,4; Н 7,43; N 9,39. Найдено: С 56,4; Н 7,32; N 9,48; HRMS (ЕSI⁺): Ожидается для C₁₄H₂₂N₂O₅, [M+H] 299,1607. Найдено: 299,1613; ¹Н ЯМР (СDСl₃, 499,8 МГц) δ=7,11 (с, 1Н), 4,54 (дд, 1Н, J=10,8, 3,6), 3,74 (с, 3Н), 3,28-3,19 (м, 1Н), 3,00 (с, 6Н), 2,97-2,85 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃, 125,7 МГц) δ=172,6, 169,5, 150,5, 146,5, 90,8, 82,2, 56,0, 52,3, 42,0, 28,1, 26,3. Т.пл. 127,9°С.

2-Метиловый сложный эфир (2S,4S)-1-(1,1-диметилэтил)-4-метил-5-оксо-1,2-пирролидиндикарбоновой кислоты (4). Реактор Pfaudler емкостью 10 галлонов пассивируют азотом и загружают 5% порошкообразным палладием на угле ESCAT 142 (50% во влажном состоянии, 0,58 кг во влажном состоянии), промежуточным соединением (3) (1,89 кг, 6,33 моль) и изопропанолом (22,4 кг). Реакционную смесь перемешивают под атмосферой водорода с давлением 45 psi при 45°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита (0,51 кг) на нутч-фильтре для удаления катализатора. Маточный раствор упаривают при пониженном давлении, получая вязкую маслянистую жидкость, которая со временем кристаллизуется, получают соединение 4 (1,69 кг, 100%) в виде 93:7 диастереомерной смеси. Образец смеси продукта очищают методом препаративной ВЭЖХ, получая материал для аналитических данных. Анализ. Рассчитано для C₁₂H₁₉NO₅: С 56,0; Н 7,44; N 5,44. Найдено: С 55,8; Н 7,31; N 5,44; MS (ESI⁺): Ожидается для C₁₂H₁₉NO₅, [M+H] 258,1342. Найдено: 258,1321; ¹Н ЯМР (СDСl₃, 499,8 МГц) δ=4,44 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 2,60-2,48 (м, 2Н), 1,59-1,54 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (CDCl₃, 125,7 МГц) δ=175,7, 172,1, 149,5, 83,6, 57,4, 52,5, 37,5, 29,8, 27,9, 16,2. Т.пл. 89,9°С.

трет-Бутиловый сложный эфир (1S,3S)-(4-гидроксил-1-гидроксиметил-3-метил6утил)карбаминовой кислоты (5). Загружают в реактор на 50 л промежуточное соединение (4) (3,02 кг, 11,7 моль), абсолютный этанол (8,22 кг) и МТВЕ (14,81 кг). Раствор перемешивают и охлаждают до 0°С±5°С и добавляют борогидрид натрия (1,36 кг, 35,9 моль) маленькими порциями для поддержания температуры реакции на уровне 0°С±5°С. Наблюдается незначительное газовыделение. Реакционную смесь нагревают до 10°С±5°С и добавляют кальция хлорид дигидрат (2,65 кг) порциями с малой скоростью на протяжении часа, чтобы поддерживать температуру реакции на уровне 10°С±5°С. Реакции позволяют нагреться до 20°С±5°С в течение одного часа и перемешивают дополнительно в течение 12 часов при 20°С±5°С. Реакцию охлаждают до -5°С±5°С, добавляют охлажденную на льду 2N НСl (26,9 кг) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции на уровне 0°С±5°С. Перемешивание прекращают, позволяя фазам разделиться. Нижнюю водную фазу (рН=1) удаляют. Загружают в реактор водный насыщенный бикарбонат натрия (15,6 кг) в течение пяти минут. Перемешивание прекращают, позволяя фазам разделиться. Нижнюю водную фазу (рН=8) удаляют. Загружают в реактор сульфат магния (2,5 кг) и перемешивают в течение по меньшей мере 10 минут. Смесь фильтруют через нутч-фильтр и конденсируют при пониженном давлении, получая промежуточное соединение (5) (1,80 кг, 66%). Анализ. Рассчитано для С₁₁Н₂₃НO₄: С 56,6 Н 9,94; N 6,00. Найдено: С 56,0; Н 9,68; N 5,96; HRMS (ESF⁺): ожидается для C₁₁H₂₃NO₄, [M+H] 234,1705. Найдено: 234,1703; ¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц) δ=6,34 (д, J=8,9 Гц, 1Н, NH), 4,51 (т, J=5,8, 5,3 Гц, 1Н, NHCHCH₂OH), 4,34 (т, J=5,3, 5,3 Гц, 1Н, СН₃СНСН₂ОН), 3,46-3,45, (м, 1Н, NHCH), 3,28 (дд, J=10,6, 5,3 Гц, NHCHCHHOH), 3,21 (дд, J=10,2, 5,8 Гц, 1Н, СН₃СНСННОН), 3,16 (дд, J=10,2, 6,2 Гц, 1Н, NHCHCHHOH), 3,12 (дд, J=10,6, 7,1 Гц, 1Н, СН₃СНСННОН), 1,53-1,50 (м, 1Н, СН₃СНСННОН), 1,35 (с, 9Н, O(СН₃)₃, 1,30 (ддд, J=13,9, 10,2, 3,7 Гц, 1Н, NHCHCHHCH), 1,14 (ддд, J=13,6, 10,2, 3,4 Гц, 1Н, NHCHCHHCH), 0,80 (д, J=6,6 Гц, 3Н, СН₃); ¹³С ЯМР (СDСl₃, 125,7 МГц) δ 156,1, 77,9, 50,8, 65,1,67,6, 65,1, 35,6, 32,8, 29,0, 17,1. Т.пл. 92,1°С.

2-трет-Бутоксикарбониламино-5-метансульфонилокси-4-метилпентиловый сложный эфир (2S,4S)-метансульфоновой кислоты (6). Загружают в реактор на 50 л раствор промежуточного соединения (5) (5,1 кг) в изопропилацетате (i-PrOAc) 11,8 кг с последующим промыванием дополнительными 7,9 кг i-PrOAc. Реакцию охлаждают до 15°С±5°С и добавляют триэтиламин (TEA) (7,8 кг), поддерживая заданную температуру. Реактор далее охлаждают до 0°С±5°С и добавляют к реакционному раствору метансульфонилхлорид (MsCl) (6,6 кг), поддерживая заданную температуру. Реакцию перемешивают в течение нескольких часов и контролируют завершение методом ВЭЖХ или ТСХ. Реакцию гасят прибавлением насыщенного водного раствора бикарбоната и полученную изолированную органическую фазу промывают последовательно холодным 10% водным раствором триэтиламина, холодным водным раствор НСl, холодным насыщенным водным раствором бикарбоната и наконец насыщенным водным солевым раствором. Органическую фазу высушивают, фильтруют и концентрируют под вакуумом при температуре ниже 55°С±5°С до получения суспензии твердого вещества/жидкости, содержащей промежуточное соединение (6). Суспензию используют в неочищенном виде для следующей реакции без проведения дополнительных анализов.

трет-Бутиловый сложный эфир (3S,5S)-(1-бензил-5-метилпиперидин-3-ил)-карбаминовой кислоты (7). Загружают в реактор на 50 л 9,1 кг неразбавленного бензиламина. Реактор доводят до температуры 55°С и добавляют в реактор раствор промежуточного соединения (6) (8,2 кг) в 1,2-диметоксиэтане (DME) (14,1 кг), поддерживая температуру 60°С±5°С. После завершения прибавления этого раствора реакцию перемешивают при 60°С±5°С в течение нескольких часов и контролируют завершение методами ТСХ или ВЭЖХ. Реакцию охлаждают до температуры окружающей среды и летучие вещества (DME) удаляют на роторном испарителе под вакуумом. Остаток разводят 11,7 кг 15% (об./об.) раствора этилацетат/гексаны и обрабатывают, при перемешивании, 18,7 кг 20% (мас.) водным раствором карбоната калия. После отстаивания получают трехфазную смесь. Донную водную фазу удаляют и среднюю фазу отставляют. Верхнюю органическую фазу собирают и сохраняют для объединения с экстрактами, полученными при дополнительном экстрагировании. Изолированную среднюю фазу экстрагируют дважды порциями по 11,7 кг 15% (об./об.) раствора этилацетат/гексаны, каждый раз объединяя экстракты с первоначальной органической фазой. Объединенные органические экстракты переносят в роторный испаритель и растворитель удаляют под вакуумом до получения маслянистого остатка. Остаток затем очищают методом крупномасштабной препаративной хроматографии, получая очищенное промежуточное соединение (7) в виде маслянистой жидкости.

трет-Бутиловый сложный эфир (3S,5S)-(5-метилпиперидин-3-ил)карбаминовой кислоты (8). Сосуд высокого давления на 40 л загружают 0,6 кг 50% влажным твердым палладием на угле (Е101, 10 мас.%) в потоке азота. Раствор 3,2 кг промежуточного соединения (7) в 13,7 кг абсолютного этанола затем загружают в реактор под азотом. Реактор продувают азотом и затем закачивают водородом до давления 45 psi. Реакцию затем нагревают до 45°С, поддерживая давление водорода, равное 45 psi. Реакцию контролируют методом ТСХ или ЖХ до завершения. Реакцию охлаждают до температуры окружающей среды, сбрасывают давление и продувают азотом. Содержимое реактора фильтруют через слой целита и твердые вещества промывают 2,8 кг абсолютного этанола. Фильтрат концентрируют с помощью роторного испарителя под вакуумом до воскообразного твердого вещества, получая промежуточное соединение (8): ТСХ R_f (Silica F₂₅₄, 70:30 об./об. этилацетат-гексаны, окрашивание KМnO₄)=0,12; ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 5,31 (шир.с, 1Н), 3,80-3,68 (м, 1Н), 2,92 (д, J=11,4 Гц, 1Н), 2,77 (АВ кварт, J_AB=12,0 Гц, Δν=50,2 Гц, 2Н), 2,19 (т, J=10,7 Гц, 1Н), 1,82-1,68 (м, 2Н), 1,54 (шир.с, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,25-1,15 (м, 1Н), 0,83 (д, J=6,6 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СDСl₃) δ 155,3, 78,9, 54,3, 50,8, 45,3, 37,9, 28,4, 27,1, 19,2; MS (ESI+) m/z 215 (M+H), 429 (2M+H).

В. Синтез 1-циклопропил-7-фтор-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (19):

Промежуточное соединение (12). Загружают в реактор раствор промежуточного соединения (11) (1,2 кг, 7,7 моль, 1,0 экв.) в безводном толуоле (12 л) с последующим добавлением этиленгликоля (1,8 л, 15,7 моль, 4,2 экв.) и твердой п-толуолсульфоновой кислоты (120 г, 10 мас.%). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение по меньшей мере 30 минут и затем нагревают до кипения с обратным холодильником, собирая азеотропную смесь вода/толуол в аппарат ловушки типа Дина-Старка до завершения реакции по результатам анализа методом ТСХ (15% EtOAc/гексаны об./об.). После завершения, реакцию охлаждают до температуры окружающей среды и выливают в водный раствор бикарбоната натрия (6 л). Органическую фазу толуола удаляют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (6 л), дистиллированной водой (2×6 л) и насыщенным водным рассолом (6 л). Органическую фазу удаляют и осушают над MgSO₄, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая промежуточное соединение (12) в виде маслянистой жидкости (1,3 кг, 86%). Материал используется без дополнительной очистки на последующих стадиях реакции.

Промежуточное соединение (13). Загружают в реактор раствор промежуточного соединения (12) (1,2 кг, 6,0 моль, 1,0 экв.) в безводном тетрагидрофуране (12 л) и добавляют н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 2,6 л, 6,6 моль, 1,1 экв.) при -40°С, поддерживая эту температуру на протяжении добавления. Реакцию перемешивают в течение по меньшей мере одного часа при -40°С и прибавляют к смеси триметилборат (0,9 л, 7,8 моль, 1,3 экв.), поддерживая температуру равной или ниже -40°С. Реакционную смесь перемешивают в течение по меньшей мере одного часа при -40°С до завершения реакции по результатам анализа методом ТСХ (30% ЕtOАс/гексаны об./об.). Реакцию слегка нагревают до -30°С и медленно прибавляют уксусную кислоту (3 л). После завершения прибавления в реакцию добавляют воду (0,5 л) и смеси позволяют быстро нагреться до температуры окружающей среды, оставляя ее при перемешивании в течение ночи. Органический растворитель удаляют из реакции перегонкой при пониженном давлении при 45°С. К остатку реакции прибавляют 3-4 объема воды (6 л) и, медленно, 30% перекись водорода (0,7 л, 1,0 экв.) при температуре окружающей среды при охлаждении для контроля экзотермической реа