Новые кристаллические формы тиотропийбромида

Новые кристаллические формы тиотропийбромида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам тиотропийбромида, к способам их получения и к их применению для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и астмы.

Предпосылки создания изобретения

Тиотропийбромид известен из заявки ЕР 418716 A1 и имеет следующую химическую структуру:

.

Тиотропийбромид является высокоэффективным антихолинергическим средством с длительно сохраняющимся действием, которое можно использовать для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы. Под тиотропием подразумевается свободный аммониевый катион.

Тиотропийбромид вводят в организм преимущественно путем ингаляции. При этом могут использоваться соответствующие ингаляционные порошки, расфасованные в пригодные для этой цели капсулы (ингалетки). Альтернативно этому для ингаляционного введения тиотропийбромида в организм могут также использоваться соответствующие ингаляционные аэрозоли (композиции для аэрозольной ингаляции). К подобным композициям для аэрозольной ингаляции относятся также порошковые композиции для аэрозольной ингаляции, которые в качестве пропеллента содержат, например, HFA134a, HFA227 или их смесь.

Для получения указанных выше отвечающих необходимым требованиям композиций, применяемых для ингаляционного введения в организм лекарственного действующего вещества, используется технология, базирующаяся на различных параметрах, которые в свою очередь связаны со свойствами самого лекарственного действующего вещества. В случае фармацевтических композиций, которые аналогично тиотропийбромиду применяют в виде ингаляционных порошков или препаратов для аэрозольной ингаляции, кристаллическое действующее вещество используют для приготовления фармацевтической композиции в измельченном (микронизированном) виде. Поскольку для получения фармацевтической композиции требуемого фармацевтического качества необходимо обеспечить наличие у кристаллов действующего вещества всегда одной и той же морфологии, с учетом этого аспекта к стабильности и свойствам кристаллического действующего вещества следует предъявлять повышенные требования.

Исходя из вышеизложенного в основу изобретения была положена задача по получению тиотропийбромида в новых кристаллических формах, которые удовлетворяли бы указанным выше высоким требованиям, предъявляемым к лекарственному действующему веществу.

Подробное описание изобретения

При создании изобретения было установлено, что тиотропийбромид в зависимости от выбора условий, которые можно использовать для очистки полученного в промышленном масштабе сырого продукта, образуется в различных кристаллических модификациях.

При создании изобретения было, в частности, установлено, что возможность целенаправленного получения подобных различных модификаций в значительной мере определяется выбором используемых для кристаллизации растворителей, а также выбором технологических условий проведения процесса кристаллизации.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что исходя из моногидрата тиотропийбромида, который можно получать в кристаллической форме за счет выбора особых реакционных условий и который впервые был описан в WO 02/30928, возможно получение тиотропийбромида в безводной кристаллической модификации, которая в полной мере удовлетворяет указанным в начале описания высоким требованиям и тем самым позволяет решить положенную в основу настоящего изобретения задачу.

В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается подобный безводный кристаллический тиотропийбромид. Под используемым в некоторых случаях в описании настоящего изобретения выражением "ангидрат тиотропийбромида" подразумевается предлагаемый в изобретении безводный кристаллический тиотропийбромид.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому ангидрату тиотропийбромида, который по данным рентгеноструктурного анализа отличается наличием у него орторомбической элементарной ячейки с параметрами а=11,7420(4) Å, b=17,7960(7) Å, с=19,6280(11) Å и объемом ячейки V=4101,5(3) ų.

Следующим объектом настоящего изобретения являются предлагаемые в нем новые кристаллические сольваты тиотропийбромида. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с 1,4-диоксаном. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с 1,4-диоксаном, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с 1,4-диоксаном, который по данным рентгеноструктурного анализа отличается наличием у него моноклинной элементарной ячейки с параметрами а=13,6650(3) Å, b=12,0420(3) Å, с=13,7090(3) Å, β=103,8150(13)° и объемом ячейки V=2190,61(9) ų.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с этанолом. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с этанолом, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с этанолом, который по данным рентгеноструктурного анализа отличается наличием у него моноклинной элементарной ячейки с параметрами а=13,5380(2) Å, b=11,9830(2) Å, с=26,9410(5) Å, β=105,1990(6)° и объемом ячейки V=4217,65(12) ų.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с метанолом. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с метанолом, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с метанолом, который по данным рентгеноструктурного анализа отличается наличием у него моноклинной элементарной ячейки с параметрами а=13,4420(2) Å, b=37,0890(5) Å, с=13,6290(2) Å, β=104,7050(10)° и объемом ячейки V=6572,18(16) ų.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с анизолом. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с анизолом, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с анизолом, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 12,99 Å, 8,84 Å, 7,96 Å, 6,84 Å, 6,55 Å, 5,76 Å, 5,40 Å, 4,88 Å, 4,43 Å, 4,21 Å, 4,14 Å, 3,73 Å, 3,58 Å, 3,41 Å, 3,27 Å, 3,18 Å, 3,00 Å и 2,95 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с н-бутанолом. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с н-бутанолом, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с н-бутанолом, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 9,83 Å, 10,93 Å, 13,38 Å, 13,54 Å, 15,34 Å, 17,95 Å, 19,77 Å, 20,83 Å, 21,41 Å, 24,15 Å, 24,56 Å, 25,03 Å, 25,66 Å, 26,03 Å, 26,95 Å и 29,87 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с N,N-диметилацетамидом (ДМА). В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ДМА, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с ДМА, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 8,86 Å, 7,89 Å, 6,50 Å, 5,73 Å, 5,37 Å, 4,89 Å, 4,42 Å, 4,18 Å, 4,10 Å, 3,83 Å, 3,72 Å, 3,55 Å, 3,39 Å, 3,25 Å, 3,16 Å и 2,95 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с N,N-диметилформамидом (ДМФ). В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ДМФ, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с ДМФ, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 8,86 Å, 7,95 Å, 6,51 Å, 5,73 Å, 5,36 Å, 4,89 Å, 4,43 Å, 4,19 Å, 4,12 Å, 3,82 Å, 3,68 Å, 3,57 Å, 3,40 Å, 3,25 Å, 3,16 Å и 2,96 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с изопропанолом. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с изопропанолом, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с изопропанолом, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 9,87 Å, 11,00 Å, 13,31 Å, 13,47 Å, 15,15 Å, 15,35 Å, 16,30 Å, 18,06 Å, 19,80 Å, 19,93 Å, 20,26 Å, 20,77 Å, 21,33 Å, 23,54 Å, 24,02 Å, 24,64 Å, 25,08 Å, 25,85 Å, 27,02 Å, 27,68 Å, 27,93 Å, 29,50 Å и 29,86 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с 1,2-пропандиолом. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с 1,2-пропандиолом, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с 1,2-пропандиолом, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 8,89 Å, 7,97 Å, 6,59 Å, 5,77 Å, 5,43 Å, 4,90 Å, 4,44 Å, 4,17 Å, 3,85 Å, 3,73 Å, 3,60 Å, 3,55 Å, 3,42 Å, 3,30 Å, 3,20 Å и 2,96 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с пиридином. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с пиридином, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с пиридином, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 13,06 Å, 8,89 Å, 7,88 Å, 6,57 Å, 5,76 Å, 5,40 Å, 4,89 Å, 4,45 Å, 4,16 Å, 3,72 Å, 3,55 Å, 3,43 Å, 3,29 Å, 3,19 Å и 2,95 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с трет-бутанолом. В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с трет-бутанолом, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с трет-бутанолом, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 13,13 Å, 8,81 Å, 7,98 Å, 6,57 Å, 5,76 Å, 5,41 Å, 4,89 Å, 4,44 Å, 4,23 Å, 4,14 Å, 3,73 Å, 3,56 Å, 3,42 Å, 3,29 Å, 3,19 Å и 2,95 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с тетрагидрофураном (ТГФ). В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГФ, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с ТГФ, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 8,69 Å, 7,84 Å, 6,47 Å, 5,92 Å, 5,70 Å, 5,37 Å, 4,85 Å, 4,41 Å, 4,34 Å, 4,19 Å, 4,09 Å, 3,81 Å, 3,69 Å, 3,58 Å, 3,52 Å, 3,40 Å, 3,27 Å, 3,18 Å и 2,94 Å.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения оно относится к кристаллическому сольвату тиотропийбромида с тетрагидропираном (ТГП). В другом варианте в настоящем изобретении предлагается способ получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГП, поясняемый на примерах в последующей экспериментальной части.

С учетом этого изобретение относится к подобному кристаллическому сольвату тиотропийбромида с ТГП, который отличается тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме помимо прочего присутствуют характеристические пики, соответствующие значениям d, равным 8,94 Å, 7,97 Å, 6,54 Å, 5,75 Å, 5,35 Å, 4,89 Å, 4,44 Å, 4,23 Å, 4,13 Å, 3,89 Å, 3,79 Å, 3,65 Å, 3,60 Å, 3,53 Å, 3,43 Å, 3,24 Å, 3,17 Å и 2,98 Å.

Настоящее изобретение относится также к применению предлагаемых в нем кристаллических форм тиотропийбромида для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения ХОЗЛ и/или астмы.

Настоящее изобретение относится далее к способам получения предлагаемых в нем кристаллических форм тиотропийбромида.

Так, в частности, настоящее изобретение относится к способу получения новой предлагаемой в изобретении кристаллической формы безводного тиотропийбромида, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) растворяют в приемлемом растворителе, предпочтительно в смеси растворителей, содержащей N,N-диметилацетамид, более предпочтительно в смеси растворителей, содержащей диметилацетамид и воду, нагревают в течение 10-60 мин до температуры в пределах примерно от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С, и затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно ниже 10°С, получая таким путем кристаллический ангидрат, который выпадает в осадок из смеси. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического ангидрата тиотропийбромида.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с метанолом, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем метанол растворителе, предпочтительно в смеси растворителей, содержащей метанол и ацетон, затем охлаждают до температуры ниже 0°С, предпочтительно до температуры в пределах от -30 до -10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 10 ч, предпочтительно 12-20 ч, и полученные таким путем кристаллы сольвата с метанолом выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с метанолом.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с этанолом, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем этанол растворителе, предпочтительно в смеси растворителей, содержащей этанол и ацетон, затем охлаждают до температуры ниже 0°С, предпочтительно до температуры в пределах от -30 до -10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 10 ч, предпочтительно 12-20 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с этанолом.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с изопропанолом, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем метанол растворителе, предпочтительно в чистом метаноле, полученный таким путем раствор добавляют к содержащему изопропанол растворителю, предпочтительно к чистому изопропанолу, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 5°С, с выдержкой при этой температуре в течение 8 ч, предпочтительно 10-16 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с изопропанолом.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с н-бутанолом, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем метанол растворителе, предпочтительно в чистом метаноле, полученный таким путем раствор добавляют к содержащему н-бутанол растворителю, предпочтительно к чистому н-бутанолу, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 5°С, с выдержкой при этой температуре в течение 8 ч, предпочтительно 10-16 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с н-бутанолом.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГФ, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем метанол растворителе, предпочтительно в чистом метаноле, полученный таким путем раствор добавляют к содержащему ТГФ растворителю, предпочтительно к чистому ТГФ, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 5°С, с выдержкой при этой температуре в течение 8 ч, предпочтительно 10-16 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГФ.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с диоксаном, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем метанол растворителе, предпочтительно в чистом метаноле, полученный таким путем раствор добавляют к содержащему диоксан растворителю, предпочтительно к чистому диоксану, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 5°С, с выдержкой при этой температуре в течение 8 ч, предпочтительно 10-16 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с диоксаном.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с 1,2-пропандиолом, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем 1,2-пропандиол растворителе, предпочтительно в чистом 1,2-пропандиоле, полученный таким путем раствор выдерживают при температуре в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С, в течение примерно 20-90 мин, предпочтительно 30-70 мин, при необходимости фильтруют, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 12 ч, предпочтительно 18-30 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с 1,2-пропандиолом.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с анизолом, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем анизол растворителе, предпочтительно в чистом анизоле, полученный таким путем раствор выдерживают при температуре в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С, в течение примерно 20-90 мин, предпочтительно 30-70 мин, при необходимости фильтруют, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 12 ч, предпочтительно 18-30 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с анизолом.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГП, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего растворяют в содержащем ТГП растворителе, предпочтительно в чистом ТГП, полученный таким путем раствор выдерживают при температуре в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С, в течение примерно 20-90 мин, предпочтительно 30-70 мин, при необходимости фильтруют, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 12 ч, предпочтительно 18-30 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГП.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ДМФ, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего суспендируют в содержащем ДМФ растворителе, предпочтительно в чистом ДМФ, к полученному таким путем раствору добавляют антирастворитель, предпочтительно метиленхлорид, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с ДМФ.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ДМА, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) сушат при температуре в пределах от 60 до 90°С, предпочтительно от 70 до 85°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, после чего суспендируют в содержащем ДМА растворителе, предпочтительно в чистом ДМА, к полученному таким путем раствору добавляют антирастворитель, предпочтительно метиленхлорид, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с ДМА.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГФ, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) растворяют в содержащем ацетон растворителе, предпочтительно в смеси растворителей, содержащей ацетон и воду, после чего растворитель медленно выпаривают, оставшееся твердое вещество обрабатывают содержащим ТГФ растворителем, предпочтительно растворителем, содержащим ТГФ и воду, полученный таким путем раствор выдерживают при температуре в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 12 ч, предпочтительно 18-30 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с ТГФ.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с трет-бутанолом, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) растворяют в содержащем ацетон растворителе, предпочтительно в смеси растворителей, содержащей ацетон и воду, после чего растворитель медленно выпаривают, оставшееся твердое вещество обрабатывают содержащим трет-бутанол растворителем, предпочтительно растворителем, содержащим трет-бутанол и воду, полученный таким путем раствор выдерживают при температуре в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 12 ч, предпочтительно 18-30 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с трет-бутанолом.

Настоящее изобретение относится также к способу получения нового кристаллического сольвата тиотропийбромида с пиридином, отличающемуся тем, что кристаллический моногидрат тиотропийбромида (известный из WO 02/30928) растворяют в содержащем ацетон растворителе, предпочтительно в смеси растворителей, содержащей ацетон и воду, после чего растворитель медленно выпаривают, оставшееся твердое вещество обрабатывают содержащим пиридин растворителем, предпочтительно растворителем, содержащим пиридин и воду, полученный таким путем раствор выдерживают при температуре в пределах от 30 до 70°С, предпочтительно от 40 до 60°С, в течение примерно 10-60 мин, предпочтительно 20-40 мин, затем охлаждают до температуры ниже 15°С, предпочтительно до температуры в пределах от 0 до 10°С, с выдержкой при этой температуре в течение 12 ч, предпочтительно 18-30 ч, и полученные таким путем кристаллы выделяют и сушат. Изобретение относится далее к применению моногидрата тиотропийбромида в качестве исходного материала для получения предлагаемого в изобретении кристаллического сольвата тиотропийбромида с пиридином.

Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления.

Примеры синтеза предлагаемых в изобретении кристаллических форм

Пример 1: Кристаллический ангидрат тиотропийбромида

600 мг кристаллического моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) растворяют в 10 мл смеси N,N-диметилацетамида и воды в соотношении 1:1. Затем полученный раствор перемешивают при 50°С в течение 30 мин. После этого растворитель медленно выпаривают в вакууме (примерно 1 кПа) при комнатной температуре. Через примерно 24 ч начинается образование первых кристаллов кристаллического безводного тиотропийбромида, которые отделяют путем фильтрации и сушат при окружающих условиях.

Пример 2: Кристаллический сольват тиотропийбромида с метанолом

1,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму при перемешивании растворяют в 10 мл смеси метанола и ацетона в соотношении 2:1. Далее раствор в течение 16 ч хранят в холодильнике при -20°С. После медленного нагрева раствора до комнатной температуры при перемешивании кристаллизуется сольват тиотропийбромида с метанолом. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 3: Кристаллический сольват тиотропийбромида с этанолом

1,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму при перемешивании растворяют в 10 мл смеси этанола и ацетона в соотношении 2:1. Далее раствор в течение 16 ч хранят в холодильнике при -20°С. После медленного нагрева раствора до комнатной температуры при перемешивании кристаллизуется сольват тиотропийбромида с этанолом. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 4: Кристаллический сольват тиотропийбромида с изопропанолом

2,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму при перемешивании растворяют в 50 мл метанола. Этот метанольный раствор тиотропийбромида затем при перемешивании и при комнатной температуре медленно добавляют к 50 мл изопропанола. Далее смесь перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре и после этого оставляют стоять на ночь в холодильнике при 4°С. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 5: Кристаллический сольват тиотропийбромида с н-бутанолом

2,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму при перемешивании растворяют в 50 мл метанола. Этот метанольный раствор тиотропийбромида затем при перемешивании и при комнатной температуре медленно добавляют к 50 мл н-бутанола. Далее смесь перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре и после этого оставляют на ночь в холодильнике при 4°С. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 6: Кристаллический сольват тиотропийбромида с ТГФ

2,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму при перемешивании растворяют в 50 мл метанола. Этот метанольный раствор тиотропийбромида затем при перемешивании и при комнатной температуре медленно добавляют к 50 мл тетрагидрофурана. Далее смесь перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре и после этого оставляют на ночь в холодильнике при 4°С. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 7: Кристаллический сольват тиотропийбромида с 1,4-диоксаном

2,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму при перемешивании растворяют в 50 мл метанола. Этот метанольный раствор тиотропийбромида затем при перемешивании и при комнатной температуре медленно добавляют к 50 мл диоксана. Далее смесь перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре и после этого оставляют на ночь в холодильнике при 4°С. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 8: Кристаллический сольват тиотропийбромида с 1,2-пропандиолом

2,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 30 мин сушат в вакууме при 80°С. Затем полученную таким путем безводную форму в течение 20 мин суспендируют в 10 мл 1,2-пропандиола при 50°С и после этого фильтруют, получая насыщенный раствор тиотропийбромида в 1,2-пропандиоле. Далее посредством ЖХВД определяют концентрацию тиотропийбромида в 1,2-пропандиоле, которая составляет примерно 100 мг/мл. После фильтрации суспензии при 50°С небольшую порцию фильтрата переносят в 1,8-миллилитровую стеклянную пробирку, которую помещают в аппарат для регулирования температуры. Затем раствор выдерживают еще в течение 30 мин при 50°С и после этого охлаждают со скоростью 30°С/ч до конечной температуры 5°С. При этой температуре твердое вещество оставляют в растворе на 24 ч. Выкристаллизовавшееся при охлаждении сухое твердое вещество затем отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 9: Кристаллический сольват тиотропийбромида с анизолом

1,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 20 мин суспендируют при 50°С в 5 мл смеси анизола (метоксибензола) и воды в соотношении 60:40 и после этого фильтруют, получая насыщенный раствор тиотропийбромида в смеси растворителей. Далее посредством ЖХВД определяют концентрацию тиотропийбромида в смеси анизола и воды в соотношении 60:40, которая составляет примерно 90 мг/мл. После фильтрации суспензии при 50°С небольшую порцию фильтрата переносят в 1,8-миллилитровую стеклянную пробирку, которую помещают в аппарат для регулирования температуры. Раствор выдерживают еще в течение 30 мин при 50°С и после этого охлаждают со скоростью 30°С/ч до конечной температуры 5°С. При этой температуре твердое вещество оставляют в растворе на 24 ч. Выкристаллизовавшееся при охлаждении сухое твердое вещество затем отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 10: Кристаллический сольват тиотропийбромида с ТГП

1,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в течение 20 мин суспендируют при 50°С в 5 мл смеси ТГП и воды в соотношении 60:40 и после этого фильтруют, получая насыщенный раствор тиотропийбромида в этой смеси растворителей. Далее посредством ЖХВД определяют концентрацию тиотропийбромида в смеси ТГП и воды в соотношении 60:40, которая составляет примерно 35 мг/мл. После фильтрации суспензии при 50°С небольшую порцию фильтрата переносят в 1,8-миллилитровую стеклянную пробирку, которую помещают в аппарат для регулирования температуры. Раствор выдерживают еще в течение 30 мин при 50°С и после этого охлаждают со скоростью 30°С/ч до конечной температуры 5°С. При этой температуре твердое вещество оставляют в растворе на 24 ч. Выкристаллизовавшееся при охлаждении сухое твердое вещество затем отфильтровывают и сушат при окружающих условиях.

Пример 11: Кристаллический сольват тиотропийбромида с ДМФ

1,0 г моногидрата тиотропийбромида (полученного согласно WO 02/30928) в тече