Сольватирующая система и герметик для медицинского применения

Сольватирующая система и герметик для медицинского применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Настоящее изобретение относится к лечению инфекционных заболеваний уха, носа или горла, в том числе хронического среднего отита с выпотом (COME), рецидивирующего острого среднего отита (RAOM), холестеатомы, хронического риносинусита (CRS), педиатрического хронического синусита, тонзиллита, аденоидита, синдрома ночного апноэ и хронического острого фарингита.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] COME и RAOM являются воспалительными заболеваниями среднего уха. Образование биопленки может быть важным фактором в патогенезе COME, см. Post J.C. "Direct evidence of bacterial biofilms in otitis media", Laryngoscope 111(12):2083-94 (2001), Ehrlich et al."Mucosal Biofilm Formation on Middle-Ear Mucosa in the Chinchilla Model of Otitis Media", JAMA 287(13): 1710-15 (2002) и Fergie N. et al. "Is otitis media with effusion a biofilm infection?", Clin Otolaryngol Allied Sci. 29(1):38-46 (2004). Биопленки образуются, когда бактерии взаимодействуют с поверхностью с формированием полимерных пленок (иногда называемых эксополисахаридными или внеклеточными полисахаридными полимерами), которые покрывают поверхность и способствуют дальнейшей бактериальной пролиферации живой колонии. Бактерии, поселившиеся в биопленках, гораздо труднее удалить или уничтожить, чем бактерии в плактоническом (суспендированном) состоянии, и они являются чрезвычайно устойчивыми ко многим антибиотикам и биоцидам. Как было показано, внеклеточная полисахаридная (EPS) матрица и токсины, продуцируемые рядом различных бактерий, вызывают воспаление у хозяина. Как оказалось, хроническое воспаление, связанное с COME и RAOM, является реакцией хозяина на образование бактериальной биопленки.

[0003] Как правило, пациентов, страдающих COME и RAOM в начальной стадии, подвергают лечению с применением пероральных антибиотиков и затем, при необходимости, проводят более агрессивное лечение путем введения тимпаностомической трубки. Иногда в случае возникновения серьезной инфекции или высокого содержания мокроты в среднем ухе, среднее ухо можно подвергнуть промыванию (например, соляным раствором). Хотя тимпаностомические трубки эффективно действуют на большинство пациентов, примерно 20% пациентов, в ухо которых первоначально помещали тимпаностомическую трубку, требовали дополнительного хирургического вмешательства (аденоидэктомию, второй набор тимпаностомических трубок и, обычно, как аденоидэктомию, так и введение тимпаностомической трубки) для лечения продолжительного COME или продолжительного RAOM.

[0004] Холестеатома является еще одним заболеванием уха, которое вызывает озабоченность. Хотя в целом первоначально полагали, что она является кистой, состоящей из дермальных клеток, оказалось, что бактериальные биопленки также участвуют в этом заболевании, см. Chole et al. "Evidence for Biofilm Formation in Cholesteatomas ", Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 128, pp.1129-33 (Oct. 2002). В холестеатоме, по-видимому, формируются бактериальные биопленки, провоцирующие воспаление и вызывающие образование доброкачественной опухоли, состоящей, главным образом, из бактерий в ее центре и дермальных клеток. Опухоль может разрушать как цепь слуховых косточек (слуховых костей), так и сосцевидный отросток, губительно воздействуя на слух. Хирургическое вмешательство и иссечение является наиболее распространенным способом удаления холестеатомы. До 25% этих процедур заканчиваются неудачей вследствие рецидива холестеатомы и, следовательно, требуют дополнительной хирургической операции или другого лечения.

[0005] CRS представляет собой воспаление околоносовых пазух и связано с предшествующим или последующим насморком, закупоркой носовых ходов или лицевым давлением, болью или припухлостью лица, продолжающимися в течение по меньшей мере примерно двух недель. CRS поражает приблизительно 10% или более населения США. Большинство пациентов с CRS в первой стадии лечат терапевтическими методами, но ежегодно сотни тысяч больных подвергают функциональным эндоскопическим операциям околоносовых пазух (FESS) в случае не поддающегося лечению CRS. Больные CRS часто характеризуются пониженным качеством жизни, и на них могут потребоваться миллионы долларов на ежегодную медико-санитарную помощь и оплату потерь рабочего времени. CRS представляет собой Th1 и Th2 воспалительную реакцию на ряд механизмов, в том числе, но не ограничиваясь ими, бактериальные токсины, внеклеточные полисахаридные матрицы, выделяемые бактериями и содержащиеся в бактериальной биопленке, грибы, развитые аллергические реакции на бактерии и грибы (IgE) и аутоиммунные нарушения. Бактерии, связанные с CRS и воспаления вызываемые ими, выбирают из группы Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Биопленки, содержащие один или более из этих видов бактерий и возможно также содержащие грибы, могут представлять собой важный фактор в патогенезе CRS, см., например, Ramadan et al. "Chronic rhinosinusitis and biofilms", Otolaryngol Head Neck Surg. 132:414-417 (2005) и Ferguson et al. "Demonstration of Biofilm in Human Bacterial Chronic Rhinosinusitis", Am J Rhinol, 5:19, pp.452-57 (2005). Внеклеточная полисахаридная (EPS) матрица, токсины, продуцируемые колонией бактерий, и грибы, которые может содержать бактериальная биопленка, все они способны провоцировать воспалительную реакцию хозяина.

[0006] Аденоиды (носоглоточные миндалины) и миндалины (небные миндалины) подвержены некоторым заболеваниям уха, носа и горла, в том числе COME, RAOM, педиатрическому хроническому синуситу, тонзиллиту, аденоидиту, педиатрическому обструктивному синдрому ночного апноэ (OSA), OSA у взрослых и хроническому острому фарингиту. Язычные миндалины также могут инфицироваться и вызывать различные проблемы. Лечение этих различных заболеваний на начальных стадиях обычно осуществляют с применением пероральных способов медикаментозного лечения или, в случае OSA, путем применения положительного давления в воздухоносных дыхательных путях (СРАР). Неудачный исход этих способов лечения часто сопровождается хирургическим удалением миндалин, аденоидов или миндалин и аденоидов, поскольку они содержат бактерии или затрудняют анатомирование. Осложнения, связанные с хирургическими процедурами удаления, включают послеоперационное кровотечение, обезвоживание, потерю веса, перитонзиллярный абсцесс, кривошею (ригидность затылка), возобновление роста ткани, повторную операцию вследствие неполного удаления ткани, непрерывный COME или RAOM, непрерывный OSA и, в некоторых случаях, смертельный исход. Послеоперационное лечение традиционно ограничивалось определенным режимом питания, промываниями и применением пероральных антибиотиков для предотвращения послеоперационной боли и инфекций.

[0007] Этиология и хронический характер по меньшей мере COME, RAOM, холестеатомы и CRS, по-видимому, связаны с присутствием бактериальных биопленок, а также с трудностям при их удалении после операции.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Пациенты, как взрослые, так и дети, а также их родители, негативно относятся к рецидивам инфекции и возможной необходимости проведения повторной или дополнительной хирургической операции. Хотя на начальной стадии, чтобы решить эту проблему, возможно введение повышенных доз антибиотиков, как было показано, антибиотики неэффективны против хронических инфекций, в которых участвует бактериальная биопленка, а их введение может также способствовать развитию устойчивости к лекарственным препаратам исследуемых и других видов бактерий. Было бы весьма желательным применять альтернативные способы лечения, которые бы позволили уменьшить или исключить количество требуемых антибиотиков, которые пока еще препятствуют рецидиву подвергаемого лечению состояния. Если в состоянии, подвергаемом лечению, участвует бактериальная биопленка на поверхности ткани, было бы предпочтительным удалить или разрушить эту биопленку с большей эффективностью, чем в случае применения солевогоорошения, с тем, чтобы антибиотики или собственные естественные защитные механизмы организма могли более эффективно атаковать оставшиеся бактерии. Было бы также предпочтительным по меньшей мере временно изолировать или иным образом защитить поверхность, подвергаемую лечению таким способом, для того, чтобы противодействовать бактериальной адгезии и повторному образованию биопленки. Было бы также предпочтительным сделать это таким образом, чтобы удовлетворить требованиям биосовместимости при контакте с человеческой тканью и применять небольшие дозировки вводимых веществ с минимальными сроками применения. В нашей находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявке No. 11/739,508, поданной 24 апреля 2007 года, полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, описана сольватирующая система, содержащая соединение, образующее комплексы с ионами металлов, и поверхностно-активное вещество, и ее применение для разрушения бактериальных биопленок в среднем или внутреннем ухе.

[0009] В одном аспекте настоящего изобретения предложено применение:

(а) поверхностно-активного вещества, способного к отделению, удалению или разрушению иным образом по меньшей мере части биопленки, прикрепившейся или адгезированной по меньшей мере к части среднего или внутреннего уха, к поверхности в носовой полости или в полости носовых пазух или к ткани рта или глотки, и

(b) полимерного пленкообразующего медицинского герметика, который может создать защитный слой поверх места, на котором была разрушена такая биопленка, для производства лекарственной системы для лечения инфекционных заболеваний уха, носа или горла.

[0010] В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения инфекционных заболеваний уха, носа или горла, включающий:

а) нанесение сольватирующей системы, содержащей поверхностно-активное вещество, на обрабатываемую область, на которой имеется бактериальная биопленка, прикрепившаяся или адгезированная по меньшей мере к части среднего или внутреннего уха, к поверхности в носовой полости или в полости носовых пазух или к ткани рта или глотки,

b) отделение, удаление или иным образом разрушение по меньшей мере части биопленки, и

c) нанесение на место лечения защитного слоя полимерного пленкообразующего медицинского герметика.

[0011] Другим аспектом настоящего изобретения является композиция, препятствующая повторной бактериальной колонизации и повторному образованию биопленки на ткани, с которой биопленка была ранее удалена, причем указанная композиция содержит полимерный пленкообразующий медицинский герметик и противомикробное средство, включающее галлийсодержащее соединение.

[0012] Описанные применение, способ и композицию можно применять для лечения среднего или внутреннего уха или соответствующего послеоперационного ухода и для ринологического лечения, лечения ротовой полости или фарингита или соответствующего послеоперационного ухода. Описанные способ и композицию можно также применять для лечения расстройств или хронических состояний, в том числе хронического среднего отита с выпотом, рецидивирующего острого среднего отита, холестеатомы, хронического риносинусита, педиатрического хронического синусита, тонзиллита, аденоидита, синдрома ночного апноэ, хронического острого фарингита и других инфекционных заболеваний уха, носовых пазух, ротовой полости или горла.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0013] На фиг.1 представлена схема в поперечном разрезе среднего уха, подвергаемого лечению с помощью описанного способа.

[0014] На фиг.2 представлено увеличенное изображение части фиг.1.

[0015] На фиг.3 представлено схематическое изображение полости носовых пазух, подвергаемых лечению с помощью описанного способа.

[0016] На фиг.4 представлен вид в перспективе хирургического инструмента для удаления биопленки, который можно применять в описанном способе.

[0017] Одинаковые стандартные символы на различных чертежах указывают на одинаковые элементы. Элементы на чертежах выполнены без учета масштаба.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0018] Нижеследующее подробное описание содержит некоторые варианты реализации изобретения и не несет ограничивающего смысла. В настоящем документе все веса, количества и соотношения выражены по массе, если специально не указано иное. Термины, показанные ниже, имеют следующие значения.

[0019] Термин "противомикробное средство" относится к веществу, обладающему способностью вызывать снижение более чем на 90% (а именно, по меньшей мере, уменьшение 1 логарифмического порядка) популяции одного или более видов Staphycoccus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae или Moraxella catarrhalis или любых других бактерий, участвующих в этиологии COME, RAOM, холестеатомы или хронического риносинусита, установленное с применением процедуры определения количества бактерий посевом на планшетах, описанной ниже в примерах.

[0020] Термины "прикрепившийся" и "адгезированный" при использовании в отношении бактериальной биопленки и поверхности означают, что биопленка образуется и по меньшей мере частично покрывает или закрывает поверхность и в некоторой степени устойчива к удалению с поверхности. Поскольку природа этой взаимосвязи является сложной и мало изученной, при использовании данного термина не подразумевается конкретного механизма присоединения или адгезии.

[0021] Термин "адгезия" обозначает прилипание материала к тканям или ткани к ткани, с которой она находится в тесном контакте в течение длительного времени, или ткани, которая соединяет противолежащие ткани или протезные материалы через обычно открытое пространство.

[0022] Термин "бактериальная биопленка" означает сообщество бактерий, прикрепившихся к поверхности, при этом микроорганизмы в сообществе заключены в EPS матрицу, образованную бактериями.

[0023] Термин "биосовместимый" при применении к веществу означает, что вещество не представляет существенной опасности или не оказывает нежелательных эффектов на организм пациента.

[0024] Термин "биодеградируемый" при применении к веществу означает, что вещество будет разлагаться или эродировать in vivo с образованием более маленьких химических продуктов. Такой процесс деградации может иметь ферментативную, химическую или физическую природу.

[0025] Термин "биорассасывающийся" при применении к веществу означает, что вещество способно абсорбироваться телом пациента.

[0026] Термины "отделение", "удаление" и "разрушение" при применении к бактериальной биопленке, прикрепившейся или прилипшей к поверхности, означает, что по меньшей мере большее количество биопленки, первоначально присутствующее на поверхности, больше не прикреплено или не прилипло к поверхности. При таком применении не предполагают конкретного механизма отделения, удаления или разрушения.

[0027] Термин "кровоостанавливающее средство" означает прибор или материал, который останавливает кровотечение.

[0028] Термин "носовая полость или полость носовых пазух" относится к различным тканям, обычно ограничивающим воздушные протоки и полости в носу и носовой пазухе, в том числе, но не ограничиваясь ими, ноздри, носовые раковины, передняя, решетчатая, клиновидная и максиллярная носовые пазухи, отверстие носовых пазух и носоглотка, и предметы или изделия (например, протезы, перевязочный материал или стенты), которые можно поместить в носовой полости или полости носовых пазух.

[0029] Термин "полимерный герметик" означает, что герметик получают из синтетического поперечно-сшитого или несшитого полимера, или герметик представляет собой природный материал, такой как белок, который был поперечно сшит (например, белок, сшитый синтетическим способом).

[0030] Термин "время пребывания" при применении к полимерному герметику в месте лечения обозначает период времени, в течение которого герметик остается в месте in vivo при длительном наблюдении.

[0031] Термин "комплексообразующее соединение" означает химический реагент, который будет связываться с другим веществом, в частности с ионом металла, с целью препятствия или предотвращения выделения вещества из раствора. Термин "соединение, образующее комплекс с ионом металла" обозначает комплексообразующее соединение, которое будет связываться с одним или более ионов металлов, такими как щелочные металлы, щелочноземельные металлы, железо и т.п. с целью препятствия или предотвращения выделения иона металла из раствора. В порядке увеличения атомного веса щелочные металлы располагаются следующим образом: литий, натрий, калий, рубидий, цезий и франций, и щелочноземельные металлы располагаются следующим образом: берилий, магний, кальций, стронций, барий и радий.

[0032] Термин "сольватирующий" означает образование раствора или дисперсии, содержащие растворитель или другой носитель, в котором растворенное вещество растворяется или суспендируется.

[0033] Как показано на фиг.1, описанный способ можно реализовать в ухе 10, вставляя канюлю 12 через наружный слуховой проход 14 и слуховую трубку 16 (которая, например, возможно, была вставлена посредством миринготомии) или другое доступное отверстие в барабанной перепонке 18, и оттуда в среднее ухо 20. Канюлю 12 можно также вставить другими способами без миринготомии, например через иглу или другое устройство наведения, направленное через ухо, евстахиевы трубы, нос или рот, и управляемое вслепую или путем применения управляемых методов, таких как микроэндоскопия, направленная эндоскопия с виртуальным изображением или направленная хирургия с изображением с применением гибкого, рельсового устройства с наконечником. Как показано на фиг.1, дистальный торец 22 канюли 12 расположен выше перешейка 24 евстахиевой трубы 26. Канюлю 12 можно расположить и при необходимости модифицировать по форме или размеру таким образом, чтобы лечить другие части среднего уха 20 (которые для целей этого описания, как полагают, включают по меньшей мере барабанную перепонку, выстилку среднего уха, внутренние структуры, такие как цепь слуховых косточек, и пограничные структуры, таких как сосцевидный отросток) или лечить части внутреннего уха (которые для целей этого описания, как полагают, включают по меньшей мере полукружные каналы 28 и улитку 30). Например, если необходимо лечение внутреннего уха, может быть сделано дополнительное отверстие для введения (например, в мембране около окна улитки или овального окна).

[0034] На фиг.2 приведено увеличенное изображение части фиг.1. Показано нанесение сольватирующей системы на бактериальную биопленку вблизи перешейка евстахиевой трубы путем распределения сольватирующей системы через проходы 34, расположенные в боковой стенке 36, на бактериальную биопленку, например биопленку 38, расположенную на верхней части 40 евстахиевой трубы 26. Специалисту в данной области очевидно, что сольватирующую систему можно приложить к требуемому месту лечения, применяя способы или устройства, отличные от канюли 12. Типичные указанные способы включают трепанацию, и типичные указанные устройства включают шприцы (например, стеклянные шприцы и шприцы с баллончиком) и другие устройства, которые могут обеспечить доступ к среднему или внутреннему уху через барабанную перепонку, евстахиевы трубы или нос.

[0035] Как показано на фиг.3, описанный способ можно реализовать в носовой полости или полости носовых пазух 100 пациента, в том числе максиллярных носовых пазухах 110a, 110b и передних носовых пазухах 112а, 112b, к которым можно получить доступ через ноздри 114а, 114b. Следует отметить, что внешние особенности пациента, в том числе ноздри 114а, 114b, показаны пунктирными линиями. Если пациент страдает, например, от хронического риносинусита, одно или более мест лечения, таких как место лечения 116, связанное с поверхностью гайморовой пазухи 110a, можно хирургически обработать, чтобы, по существу, удалить часть или всю биопленку в месте лечения и предотвратить или воспрепятствовать бактериальной повторной колонизации. Место лечения 116 включает реснитчатый эпителий гайморовой пазухи 110а и соответствующий слой бактерий, населяющих соответствующую биопленку (не показано на фиг.3). Место лечения не обязательно является природной тканью и вместо этого может представлять собой искусственную структуру (не показано на фиг.3), например перевязочный материал для носовых пазух или стент, покрытый по меньшей мере частично слоем бактериальной биопленки. Описанную сольватирующую систему можно приложить к месту лечения 116 путем применения интродуктора 120 с сочлененной насадкой 122, содержащей канал для орошения (невидимый на фиг.3), через который сольватирующая система может перемещаться к дистальному торцу интродуктора и оттуда к месту лечения. Сольватирующую систему и остатки биопленки можно удалить с места лечения через аспирационный канал (невидимый на фиг.3). Описанный полимерный пленкообразующий медиальный герметик можно подобным образом приложить к месту лечения, применяя тот же или другой канал для орошения в интродукторе 120. Специалисту в данной области очевидно, что сольватирующую систему, герметик или сольватирующую систему и герметик можно приложить к месту лечения, применяя другие способы или устройства. Типичные другие способы включают трепанацию, и типичные другие устройства включают шприцы (например, стеклянные шприцы и шприцы с баллончиком).

[0036] На фиг.4 показан типичный хирургический инструмент 200 для удаления биопленки, который можно применять в описанном способе. Инструмент 200 включает рукоятку 202, интродуктор 222, насадку 224 (упомянутую, но не показанную) и каналы для промывания и аспирации (не показаны на фиг.4). Инструмент 200 может также включать первый узел силового привода 226 (упомянутый, но не показанный) и второй узел силового привода 228 (упомянутый, но не показанный). Маховичок управления 230 в первом узле силового привода 226 может управляться пользователем и осуществлять сгибание интродуктора 222, и маховичок управления 232 во втором узле силового привода 228 может управляться пользователем и осуществлять перемещение или вращение насадки 224 относительно интродуктора 222. Рукоятка 202 служит, в общем, в качестве емкости для размещения различных других деталей инструмента 200 и удерживает интродуктор 222. Рукоятка 202 может иметь удобную для захвата форму пистолета, ограничивающую участок захвата 234 и нос 236. Размер и форму участка захвата 234 делают такими, чтобы пользователь мог держать инструмент в руке, при этом нос 236 адаптируют для связи с интродуктором 222. Пусковое устройство 238 и связанные с ним датчик и клапан (не показаны на фиг.4) можно применять регулирования передвижения описанной сольватирующей системы через трубопровод для орошения 240 и оттуда к дистальному торцу интродуктора 222 через насадку 224 и к требуемому месту лечения. Пусковое устройство 238 можно обеспечить возможностью разнонаправленного движения и соединить с одним или более дополнительных датчиков и клапанов (не показаны на фиг.4) для регулирования удаления сольватирующей системы, остатка биопленки и других остатков органических веществ с места лечения через насадку 224 и оттуда в аспирационной трубопровод 242. Пусковое устройство 238 можно также применять для регулирования перемещения описанного герметика через отдельную полость в трубопровод для орошения 240 и оттуда к дистальному торцу интродуктора 222 через насадку 224 и к желаемому месту лечения.

[0037] Описанный способ можно также реализовать путем нанесения сольватирующей системы и герметика на миндалины, аденоиды или прилегающую ткань. Это можно сделать, если миндалины и аденоиды являются интактными. Описанный способ можно также реализовать после операции по удалению миндалин или аденоидов, или миндалин и аденоидов, или вместо операции, например, путем нанесения сольватирующей системы и герметика на глотку, например на миндаликовую пазуху.

[0038] Сольватирующую систему можно направить через катетер, канюлю, шприц, интродуктор или другую подходящую трубку и приложить к предпочтительному месту лечения с целью отделения, удаления или иным образом разрушения по меньшей мере части бактериальной биопленки, прикрепившейся или прилипшей к месту лечения. Сольватирующую систему желательно наносить по меньшей мере в количестве и с толщиной, достаточными для покрытия предпочтительной части биопленки. Лечение может включать химическое разбавление или механическое разрушение. Например, сольватирующую систему можно нанести с соответствующей осторожностью в виде спрея под давлением с целью удаления в месте лечения бактериальной биопленки, скопления бактерий и других инородных тел. Нанесение сольватирующей системы или других жидкостей (например, солевого раствора) в подходящие места лечения можно осуществить с применением большого по величине давления, формы факела струи, движения или с применением других методов, предназначенных для выполнения гидрохирургической обработки раны в месте лечения. Не желая быть связанными теорией, сольватирующая система может растворять биопленку и переводить ее в раствор или суспензию так, что разрушаемую таким образом биопленку можно легко смыть или иным образом удалить с места лечения путем применения аспирации, промывания полости или других методов удаления. Например, согласно процедуре, выполняемой в среднем ухе, этот процесс можно осуществить посредством миринготомии или через евстахиеву трубу или нос. Любые бактерии, остающиеся на месте лечения, затем могут быть более легко атакованы противомикробным средством или защитными силами организма. Бактериальной атаке можно, например, содействовать путем включения противомикробного средства в сольватирующую систему или в полимерный пленкообразующий медицинский герметик, или путем отдельного нанесения противомикробного средства, во время или после операции (например, топически, перорально или системно). Может быть предпочтительным инжектирование достаточного количества сольватирующей системы в зону лечения с целью вытеснения гноя или другого вещества, которое может там присутствовать, позволяя избытку вещества вытекать из зоны лечения до тех пор, пока цвет избыточного материала больше не изменится. Сольватирующую систему можно оставить на месте до тех пор, пока она может вытекать или иным образом выделяться, или рассасываться, или сольватирующую систему можно оставить в течение подходящего времени (например, несколько минут, несколько часов или больше), а затем смыть, используя солевой раствор или другую подходящую жидкость. Предпочтительно, если сольватирующую систему прикладывают непосредственно к месту лечения, поскольку непосредственное нанесение может способствовать более быстрому разрушению биопленки. Например, для процедур, выполняемых в среднем или внутреннем ухе, предпочтительно, если сольватирующий раствор наносят непосредственно в область среднего или внутреннего уха, а не просто наносят на наружный слуховой проход и оставляют перемещаться через барабанную перепонку. Нанесение сольватирующей системы и удаление сдвинутой со своего места или разрушенной биопленки и бактерий можно также повторить, если требуется обеспечить полное удаление вредных микроорганизмов.

[0039] Чтобы помешать повторной бактериальной колонизации и повторному образованию биопленки, на обрабатываемое место также наносят описанный полимерный пленкообразующий медицинский герметик. Нанесение можно, например, осуществить с применением канюли 12, как показано на фиг.1 и на фиг.2, интродуктора 120 или 222, как показано на фиг.3 и на фиг.4, или катетера, шприца или другой подходящей трубки для диспергирования пленкообразующего медицинского герметика в обрабатываемом месте. При нанесении применяемый герметик может полностью заполнить обрабатываемое место, но желательно этого не делать, поскольку предпочтительно наносить его в виде пленки или другого однородного покрытия, которое оставляет в обрабатываемом месте по меньшей мере частичное отверстие для воздуха. Например, при нанесении покрытия на обрабатываемое место, в отсутствие заполнения герметиком среднего уха, цепь слуховых косточек может оставаться свободной и перемещаться с движением барабанной перепонки вследствие давления звуковых волн, при этом функция среднего и внутреннего уха может быть сохранена во время лечения. При необходимости герметик можно нанести на часть или на всю цепь слуховых косточек или на часть или всю барабанную перепонку, чтобы обеспечить степень стабилизации во время излечения. В качестве дополнительного примера, при нанесении только покрытия, без заполнения герметиком обрабатываемого места лечения в носу, во время лечения могут быть сохранены дыхательные функции. Предпочтительно, если герметик адгезирует к природным тканям в обрабатываемом месте и устойчив к отделению или другому разрушению до тех пор, пока не произойдет естественное разложение или ресорбция герметика (например, после времени пребывания в течение одного или более дней, недель или месяцев). За это время возможность повторной колонизации или повторного инфицирования может быть существенно уменьшена или предотвращена, при этом достигается эффективное излечение, и происходит образование новых реснитчатых (мерцательных) клеток эпителия. Герметик может обеспечить различные преимущества с терапевтической точки зрения, в том числе, но не ограничиваясь ими, способность отталкивать налипающие бактерии (устойчивость к адгезии бактерий), противоинфекционные свойства, местную иммунную модуляцию, предохранение тканей, снижение или устранение боли или кровотечения, уменьшение воспаления, оптимизацию окружающей среды для возобновления роста клеток мерцательного эпителия, уменьшение прилипания к критически важным анатомическим органам или т.п. Эти преимущества могут возникать благодаря различным механизмам, в том числе а) ингибированию бактериальной колонизации, b) ингибированию взамодействия бактерий с тканью, с) уменьшению заболеваемости ткани или абсцедирования, d) снижению или предотвращению рецидива заболевания (например, особенно уменьшению хронического воспаления, связанного с бактериальным токсином и EPS), е) покрытию и защите ткани во время лечения, например, путем поддержания раны влажной, что способствует агрегации тромбоцитов, или путем закрытия сухой раны без чрезмерного образования шероховатостей, f) гемостазу, g) оптимизации окружающей среды для образования мерцательных клеток слизистой оболочки, h) ускорению роста или возобновлению роста ресничек эпителия, i) предотвращению прилипания протеза или тимпанослизистых трансплантатов к нативной ткани, и j) доставке терапевтического средства (средств) к месту лечения. Предпочтительно, чтобы герметик прикреплялся к части слизистой оболочки, покрывал другие части слизистой оболочки, одновременно оставляя реснички эпителия свободными в тех частях, к которым он не прикрепился, позволяя ресничкам совершать естественное ритмичное движение (а именно пульсацию ресничек), осуществлял введение противомикробных средств или дополнительных нужных терапевтических препаратов, и предотвращал прилипание бактерий к месту лечения.

[0040] В описанном способе можно применять различные сольватирующие системы. Как указано выше, сольватирующая система включает поверхностно-активное вещество. Предпочтительно, чтобы поверхностно-активное вещество было водорастворимым и нетоксичным. Типичные поверхностно-активные вещества включают анионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества и цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества. Типичные анионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, С6-С24 алкилбензолсульфонаты; С6-С24 олефинсульфонаты; С6-С24 парафинсульфонаты; кумолсульфонат; ксилолсульфонат; С6-С24 алкилнафталинсульфонаты; сульфонаты или дисульфонаты С6-С24 алкил- или диалкилдифениловые эфиры, С4-С24 моно- или диалкилсульфосукцинаты; сульфонированные или сульфатированные жирные кислоты; сульфаты С6-С24 спиртов (например, сульфаты С6-С12 спиртов); С6-С24 сульфаты простых эфиров, имеющих от 1 до примерно 20 этиленоксидных групп; С4-С24 алкиловые, ариловые или алкипариловые эфиры фосфорной кислоты или их алкоксилированные аналоги, имеющие от 1 до примерно 40 этиленовых, пропиленовых или бутиленоксидных группировок; и их смеси. Например, анионное поверхностно-активное вещество может представлять собой хенодезоксихолат натрия, натриевую соль N-лаурилсаркозина, додепилсульфат лития, натриевую соль 1-октансульфоновой кислоты, гидрат холата натрия, деоксихолат натрия, додецилсульфат натрия (также известный, как лаурилсульфат натрия) или гликодезоксихолат натрия.

[0041] Типичные катионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, четвертичные аминосоединения, имеющие формулу

где каждый R, R', R" и R'" представляют собой С1-С24 алкильную, арильную или аралкильную группу, которая может содержать один или более Р, О, S или N гетероатомов, и Х представляет собой F, Cl, Вr, I или алкилсульфат.Например, катионное поверхностно-активное вещество может представлять собой моногидрат хлорида гексадецилпиридиния или бромид гексадецилтриметиламмония.

[0042] Типичные неионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, этоксилаты С6-С24 спирта (например, этоксилаты С6-С14 спирта), имеющие от 1 до примерно 20 этиленоксидных групп (например, примерно от 9 до примерно 20 этиленоксидных групп); С6-С24 алкилфенолэтоксилаты (например, С8-С10 алкилфенолэтоксилаты), имеющие от 1 до примерно 100 этиленоксидных групп (например, примерно от 12 до примерно 20 этиленоксидных групп); С6-С24 алкилполигликозиды (например, С6-С20 алкилполигликозиды), имеющие от 1 до примерно 20 гликозидных групп (например, примерно от 9 до примерно 20 гликозидных групп); С6-С24 этоксилаты эфиров жирных кислот, пропоксилаты или глицериды; С4-С24 моно- или диалканоламиды; и их смеси. Например, неионное поверхностно-активное вещество может представлять собой додециловый эфир полиоксиэтиленгликоля, N-деканоил-N-метилглюкамин, дигитонин, н-додецил-B-D-мальтозид, октил-В-О-глюкопиранозид, октилфенолэтоксилат, изооктилфениловый эфир полиоксиэтилена, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат или полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.

[0043] Типичные цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, аминоалкилсульфонатные соединения, имеющие формулу

где каждый R, R', R" и R'" представляют собой С1-С24 алкильную, арильную или аралкильную группу, которая может содержать один или более Р, О, S или N гетероатомов; аминоксидные соединения, имеющие формулу

где каждый R, R' и R" представляют собой С1-С24 алкильную, арильную или аралкильную группу, которая может содержать один или более Р, О, S или N гетероатомов; и бетаиновые соединения, имеющие формулу

где каждая R, R' и R" представляют собой С1-С24 алкильную, арильную или аралкильную группу, которая может содержать один или более Р, О, S или N гетероатомов, и n равен примерно 1-10. Например, цвиттер-ионное поверхностно-активное вещество может представлять собой 3-[(3-холамидопропил) диметиламмонио]-2-гидрокси-1-пропансульфонат, 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат (иногда называемый CHAPS), внутреннюю соль 3-(децилдиметиламмонио)пропансульфонат (аммониокаприлилсульфобетаин), или N-додецил-N,N-диметил-3-аммонио-1-пропансульфонат.

[0044] Предпочтительные поверхностно-активные вещества включают алкилсульфаты, алкилсульфонаты, арилсульфонаты и цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества. Предпочтительные поверхностно-активные вещества можно получить в виде чистых соединений или в некоторых примерах их можно получить путем применения продуктов, таких как жидкое Кастильское мыло. Поверхностно-активные веществ, могут, например, присутствовать в концентрации по меньшей мере примерно 0.002 М, по меньшей мере примерно 0.005 М, или по меньшей мере примерно 0.01 М, например, примерно от 0.002 до примерно 1 М, примерно от 0.005 до примерно 0.7 М или примерно от 0.01 до примерно 0.5 М. Выраженные в массовых процентах относительно сольватирующей системы поверхностно-активные вещества могут, например, составлять более 0.2 вес.%, примерно от 0.3% до примерно 30%, примерно от 0.5% до примерно 25% или примерно от 1% до примерно 20%. Повышенные ко