Новые производные флороглюцина, обладающие активностью в отношении лиганда селектина

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Фармацевтические композиции, включающие в себя, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), где -Х- представляет собой, например, группу формулы (II) и Y представляет собой, например, группу формулы III, или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды, или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, который является пригодным в терапии, можно применять для модуляции in vitro и in vivo процессов связывания, опосредуемых связыванием Е-, Р- или L-селектина. 8 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам модуляции in vitro и in vivo процессов, опосредуемых молекулами адгезии клеток. Описанные малые молекулы включают в себя 2,4,6-тригидроксифенильные субъединицы и эффективно модулируют функции, опосредуемые молекулами адгезии клеток.

Опосредуемые молекулами адгезии клеток функции являются частью комплексного каскада, приводящего к миграции циркулирующих белых кровяных клеток (лейкоцитов) из кровотока в окружающую ткань (трансмиграция). Физиологически трансмиграция лейкоцитов является критически важной для гомеостаза и иммунологического надзора или контроля в живых организмах, включая людей. Лимфоциты, например, конституитивно выходят из кровотока в лимфатические ткани для того, чтобы контролировать вредные антигены. Однако при патологических случаях, например локальном или системном воспалении и/или повреждении васкулярной системы, регуляция этого фундаментального процесса нарушается, по меньшей мере, частично вследствие повышенной поверхностной экспрессии Е- и Р-селектина. Следовательно, чрезмерная трансмиграция лейкоцитов приводит к патологическому клеточному инфильтрату с последующим повреждением ткани при некоторых клинически уместных условиях. Патологические состояния, такие как острое повреждение легких (ALI), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), бронхиальная астма (астма), хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), псориаз, ревматоидный артрит и сепсис, все связаны с воспалением ткани, индуцированным и поддерживаемым патологически активированными лейкоцитами, инфильтрующими соответствующую ткань. Кроме того, инфильтрация эксагрегированных лейкоцитов способствует патогенезу ишемического-реперфузионного повреждения (IRI), связанного с трансплантацией органа, экстракорпоральным кровообращением или подкожной внутрипросветной ангиопластикой.

Для трансмиграции лейкоциты должны связываться со стенкой васкулярного эндотелия, чтобы диффундировать через клеточную стенку капилляра в окружающую ткань. Следовательно, лейкоциты должны скользить на клеточной оболочке и затем прилипать к клеточной оболочке эндотелия (начальный процесс скольжения или «связывания»). Это основное событие в трансмиграции опосредуется молекулами адгезии клеток семейства селектинов. Помимо непосредственного связывания с эндотелием лейкоциты могут прилипать к другим лейкоцитам, частицам-лейкоцитам, тромбоцитам или образованным из тромбоцитов частицам, которые уже прилипли к эндотелию.

Семейство селектинов молекул адгезии состоит из трех структурно-родственных, кальцийзависимых, связывающих углеводы белков клеточной поверхности, селектинов Е, P и L. Е-селектин экспрессируется только на воспаленном эндотелии, Р-селектин экспрессируется на воспаленном эндотелии, а также на тромбоцитах и L-селектин экспрессируется на лейкоцитах. Селектины состоят из аминоконцевого лектинового домена, домена, подобного эпидермальному фактору роста (EGF), изменяемого числа повторов, относящихся к рецептору комплемента, гидрофобного трансмембранного домена и С-концевого цитоплазматического домена. Предполагается, что связывающие взаимодействия, приводящие к адгезии лейкоцитов, опосредуются контактированием лектинового домена селектинов и лигандов различных углеводов на поверхности лейкоцитов. Все три селектина могут связываться с низкой аффинностью с углеводом сиалил-Lewisx(sLex), гликозильной частью, присутствующей на поверхности большинства лейкоцитов. Структурно-родственную гликозильную часть, сиалил-Lewisa(sLea), преимущественно обнаруживают на поверхности раковых клеток [K. Okazaki et al., J. Surg. Res., 1998, 78(1). 78-84; R. P. McEver et al., Glycoconjugate Journal, 1997, 14(5), 585-591]. В случае Р-селектина описан гликопротеиновый лиганд с явной высокой аффинностью [R.P. McEver, R.D. Cummings, J.Clin. Invest., 1997, 100, 485-492], так называемый гликопротеиновый лиганд-1 Р-селектина (PSGL-1), который способствует связыванию селектина с высокой аффинностью его sLex-частью, а также частями его пептидных компонентов, в особенности остатками сульфатированного тирозина [R.P. McEver, Ernst Schering Res. Found. Workshop, 2004, 44, 137-147]. PSGL-1 является одним из наиболее важных лигандов селектинов, связывающихся с самой высокой аффинностью с Р-селектином, но он связывается также с Е- и L-селектином [G. Constantin; Drug News Perspect; 2004; 17(9); 579-586]. Он является гомодимерным сиаломуцином, преимущественно экспрессируемым на лейкоцитах.

При воспалительных заболеваниях разрегулированная трансмиграция, по меньшей мере, частично опосредуется вследствие повышенной экспрессии Е- и Р-селектина на поверхности клеток. В противоположность их низкой базальной экспрессии экспрессия Е- и Р-селектина во время воспаления регулируется возрастающим образом, что приводит к значительному рекрутменту лейкоцитов в воспаленную ткань. Хотя для борьбы с инфекцией требуется опосредуемая селектином адгезия клеток, имеют место различные ситуации, в которых такая адгезия клеток является нежелательной или избыточной и приводит к серьезному повреждению ткани вместо заживления. В случае многих острых, а также хронических воспалительных нарушений [например, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), псориаза и т.д.] показана связь между инфильтрацией активированных лейкоцитов в ткань одновременно с заметным повышением экспрессии в ткани соответствующих молекул адгезии, конкретно Е- и Р-селектина [Muller et al., J. Pathol, 2002, 198(2), 270-275; Di Stefano et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1994, 149(3) 803-810; Terajima et al., Arch. Dermatol. Res., 1998, 290, 246-252].

Инфильтрация лейкоцитов может также играть роль в симптомах воспаления во время трансплантации и отторжения трансплантата. Кроме того, процесс свертывания крови дополнительно стимулируется связыванием лейкоцит-лейкоцит и лейкоцит-тромбоцит, которое имеет место, поскольку лейкоциты имеют как L-селектин, так и его соответствующий лиганд PSGL-1, и поэтому они могут взаимодействовать друг с другом через PSGL-1 и могут также связываться с тромбоцитами, которые содержат Р-селектин.

Следовательно, модуляция опосредуемой селектином адгезии клеток и других опосредуемых селектином функций, например активация лейкоцитов, предоставляет перспективную возможность препятствовать каскаду воспаления и останавливать его на очень ранней стадии. Являющиеся антагонистами селектина молекулы малого размера должны модулировать все три селектина одновременно как антагонисты пан-селектина, чтобы преодолеть различия между этими селектинами [M. Sperandio et al., Vascular Disease Prevention, 2004, 1, 185-195].

Помимо sLex/sLea природный, имеющий высокую аффинность лиганд PSGL-1 является другой темплатной структурой для разработки имеющих малые молекулы антагонистов селектинов. По сравнению с sLex/sLea PSGL-1 проявляет высокую аффинность для всех трех селектинов. Поэтому для обнаружения и детектирования новых лекарственных средств в виде малых молекул, которые конкурируют с PSGL-1 и подобными PSGL-1 лигандами, перспективной стратегией является разработка нового класса эффективных антагонистов пан-селектина для лечения воспалительных нарушений. Антагонисты селектина можно разработать с применением селектинов, а также с применением лиганда, подобного PSGL-1, в качестве темплатной структуры, поскольку предполагается, что они модулируют связывание между селектинами и PSGL-1 или другими лигандами с одинаковыми мотивами связывания.

Новые антагонисты селектинов, имеющие малые молекулы, могут встретиться с определенными требованиями для того, чтобы быть подобными лекарственным средствам и иметь потенциальную пероральную биологическую доступность. Термин подобие лекарственному средству описан в литературе [Lipinski; Adv. Drug Dev. Rev., 1997, 23, 3-25]. Предполагается, что, помимо других молекулярных свойств, пассивно транспортируемые молекулы имеют среднюю относительную молекулярную массу меньше чем 500, чтобы быть подобным лекарственному средству. Согласно этим правилам обычно соединения с относительной молекулярной массой меньше 500 или немного выше 500 считают соединениями с малыми молекулами. Маловероятно, что соединения с относительной молекулярной массой выше 500 являются перорально биологически доступными. Присутствие имеющих высокую полярность углеводных частей или пептидного компонента также не находится в соответствии с концепцией подобия лекарственным средствам [H. Ulbrich et al., Trends Pharmacol. Sci, 2003, 24(12), 640-647; D. Slee et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 2094-2107]. То же самое является причиной разработки непригодных лекарственных средств на основе антител, поскольку они являются полипептидами, и поэтому пероральное введение является проблематичным. Кроме того, требуемые соединения должны быть стабильными во время прохождения через желудочно-кишечный тракт, так чтобы они могли усваиваться/абсорбироваться позднее клетками тонкой кишки. Это не имеет место в случае большинства гликозидных молекул и пептидных структур.

Были проведены различные исследования для разработки имеющих низкую молекулярную массу соединений с модулирующим действием на опосредуемые селектинами процессы. Эти соединения включают в себя дисалицилаты и С-гликозиды на основе дисалицилатов [WO 99/29706], бензиламиносульфоновые кислоты [WO 03/097658], дигликозилированные 1,2-диолы [WO 97/01569], замещенные 5-членные гетероциклы [WO 00/33836], маннопиранозилоксифенилбензойные кислоты [EP 0758243 В1], соединения на основе пиперазина (US 6432957В1], пептиды, являющиеся производными галловой кислоты [WO 2004/018502], производные галловой кислоты [C. C. M. Appeldoom et al., Circulation 2005, 111, 106-112; EP 1481669A1] и хинной кислоты [N. Kaila et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 4346-4357]. Однако ни одно из этих соединений, создающих антагонизм селектинам, до сих пор не прошло успешно клинические испытания [S. J. Romano, Treat. Respir Med 2005, 4(2), 85-94; M. P. Schon, Therapeutics and Clinical Risk Management, 2005, 1(3), 201-208]. Это является результатом того факта, что многие из этих структур были разработаны на основе темплата sLex с низкой эффективностью. Возможно, что поэтому sLex-имитирующие структуры обнаруживают низкую эффективность. Другие соединения проявляют специфичность против различных членов семейства селектинов, но, проявляя антагонизм только для выбранных селектинов, могут не проявлять антагонизм для других селектинов [M. P. Schon, Therapeutics and Clinical Risk Management, 2005, 1(3), 201-208]. Кроме того, большинство соединений, разработанных до сих пор, имеют высокие молекулярные массы и часто содержат углеводы и/или пептиды, что придает им склонность к деградации и модификации под действием пептидаз и/или гликозидаз. Содержащие углеводы структуры имеют дополнительные недостатки, такие как высокая степень хиральности, аномерности и низкая вероятность переноса через липидные бислои. Подобные недостатки известны для содержащих пептиды соединений. Некоторые другие соединения, разработанные для создания антагонизма для опосредуемых селектинами процессов, содержат структуры пирогаллола и катехина. Эти структуры имеют склонность к процессам окисления [Kumamoto M. et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 2001, 65(1), 126-132], что делает фармацевтическую разработку этих соединений трудной. Кроме того, известно, что соединения со структурами пирогаллола, такие как галловая кислота, являются цитотоксическими [E. Sergediene et al., FEBS Letters, 1999, 462, 392-396] и индуцируют апоптоз [K. Satoh et al., Anticancer Research, 1997, 17, 2487-2490; N. Sakaguchi et al., Biochemical Pharmacology, 1998, 55, 1973-1981]. Основным соединением в области антагонистов селектинов является бимосиамоза [S. J. Romano, Treat. Respir Med 2005, 4(2), 85-94]. В настоящее время бимосиамоза [D. Bock et al., New Drugs, 2003, D04, 28, p.28; EP 0840606 B1] является наиболее продвинутым соединением в клинических исследованиях. Последние исследования подтверждают гипотезу, что бимосиамозу можно рассматривать как миметик PSGL-1 [E. Aydt, G. Wolff; Pathobiology; 2002-2003; 70; 297-301]. Это отличает бимосиамозу от других антагонистов селектинов. Однако она является имеющим высокую молекулярную массу соединением с углеводной структурой. По-видимому, у антагониста пан-селектина бимосиамозы отсутствует пероральная биологическая доступность. Некоторые наблюдения указывают на то, что бимосиамоза проявляет хорошую аффинность для Р-селектина и умеренную аффинность для Е- и L-селектина.

Имеется острая лекарственная потребность в новых, очень сильнодействующих антагонистах пан-селектина, которые модулируют опосредуемую селектином функцию, например селектинзависимую адгезию клеток, и в разработке способов, применяющих такие соединения для модуляции состояний, связанных с взаимодействием селектин-лиганд. Большинство из доступных противовоспалительных фармацевтических средств, которые являются доступными на рынке, включают в себя главным образом кортикостероиды или NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), имеющие несколько серьезных отрицательных/побочных действий и имеющие в качестве мишени различные стадии воспалительного каскада. В отличие от этого модуляция функции селектина является терапевтической концепцией, вмешивающейся в воспалительный каскад на очень ранней стадии. Почти все перспективные антагонисты селектинов до сих пор не стали продаваемыми лекарственными средствами главным образом вследствие низкой эффективности и/или высокой молекулярной массы, которая вызывает проблемы в их поведении абсорбция-распределение-метаболизм-экскреция (ADME), и тем самым в пероральной биологической доступности, требуемой для лечения большинства воспалительных нарушений, подобных ревматоидному артриту, септическому шоку, атеросклерозу, повреждении при реперфузии и многим другим.

Задачей изобретения является создание новых молекул небольшого размера, особенно негликозилированных/негликозидных и непептидных соединений, которые способны эффективно создавать антагонизм опосредуемым селектинами процессам и которые имеют меньше отрицательных побочных действий во время их применения, чем соединения известного уровня техники.

В отличие от большинства sLeX-имитирующих соединений, разработанных в данной области, соединения данного изобретения не восприимчивы к действию гликозидаз или пептидаз. Большинство из антагонистов селектина, разработанных до сих пор, структурно и биологически основаны на свойствах sLex или sLea. Поэтому эти полученные соединения проявляли низкую биологическую активность, подобную их темплатным структурам. Данное изобретение, однако, предоставляет новые, сильнодействующие, малые и подобные лекарственным средствам антагонисты пан-селектина, которые изобретены на основе биологических анализов in vitro, имитирующих PSGL-1 и подобные PSGL-1 лиганды или любые лиганды, имеющие sLex или sLea и тирозинсульфатные мотивы [N. V. Bovin; Biochem Soc Symp.; 2002;(69): 143-60. N. V. Bovin; Glycoconj. J; 1998; 15(5); 431-46. T.V. Pochechueva et al.; Bioorg Med Chem Lett; 2003; 13(10); 1709-12. G. Weitz-Schmidt et al.; Anal. Biochem.; 1996; 238; 184-190].

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим, по меньшей мере, одно соединение, имеющее общую структуру формулы (I), и фармацевтически приемлемый носитель, который является пригодным в медицине

где символы и заместители имеют нижеследующие значения:

-Х- представляет собой

(а)

где m равно 0, 1; n равно целому числу от 1 до 3;

(b)

где «кольцо» представляет собой

в котором R1 представляет собой Н, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, CN, CH3, NH2, NHалкил, NHарил, NНацил и k равно 0, 1;

(с)

где Т представляет собой О, S или [H,H]; р равно 0, 1, 2;

(d)

где двойная связь имеет Е- или Z-конфигурацию;

(е)

(f)

где -Е- представляет собой -(СН2-)qNH- и q равно 0, 1, 2, 3;

-Y представляет собой

(а)

где s равно 0 или 1,

R2 представляет собой CO2H, CO2алкил, CO2арил, CO2NH2, CO2аралкил, SO3H, SO2NH2, PO(OH)2, 1-H-тетразолил-, CHO, COCH3, CH2OH, NH2, NHалкил, N(алкил)алкил', OCH3, CH2OCH3, SH, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CN, CF3;

R3 независимо от R2 представляет собой H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I, CN, NO2 и

R4 независимо от R2 и R3 представляет собой H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I, CN, NO2, R2,

R5 представляет собой H, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, CN, CH3, OCH3, SH, NH2

и -W- представляет собой -(CH2-)V, цис-СН=СН- или транс-СН=СН-, где v равно 0, 1, 2,

в случае, когда -W- представляет собой цис-CH=CH- или транс-CH=CH-, R2 не должен быть NH2 или SH;

(b)

где R6 независимо от R2 представляет собой Н, F, Cl, Me, трет-Bu, CN, NH2;

(c)

(d)

(е)

где t равно 0, 1, 2;

(f)

(g)

-Z представляет собой

(i)

R7 независимо от R2 представляет собой H, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, CN, CH3, OCH3, SH, NH2,

(ii)

R8 независимо от R2 представляет собой H, F, Cl, Me, трет-Bu, CN, NH2,

(iii)

(iv)

где K представляет собой NH, NMe, O, S,

(v)

(vi)

(vii)

-W-R2,

или фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды и пролекарства вышеуказанных соединений формулы (I).

В следующем варианте осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, который является пригодным в медицине,

где символы и заместители имеют нижеследующие значения:

-Х- представляет собой

(а)

где m равно 0, 1; n равно целому числу от 1 до 3;

(b)

где «кольцо» представляет собой

в котором R1 представляет собой Н, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, CN, CH3, NH2, NHалкил, NHарил, NНацил и k равно 0, 1;

(с)

где Т представляет собой О, S или [H,H]; р равно 0, 1, 2;

-Y представляет собой

(а)

где s равно 0 или 1,

R2 представляет собой CO2H, CO2алкил, CO2арил, CO2NH2, CO2аралкил, SO3H, SO2NH2, PO(OH)2, 1-H-тетразолил-, CHO, COCH3, CH2OH, NH2, NHалкил, N(алкил)алкил', OCH3, CH2OCH3, SH, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CN, CF3,

R3 независимо от R2 представляет собой H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I, CN, NO2 и

R4 независимо от R2 и R3 представляет собой H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I, CN, NO2, R2,

R5 представляет собой H, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, CN, CH3, OCH3, SH, NH2

и -W- представляет собой -(CH2-)V, цис-СН=СН- или транс-СН=СН- и v равно 0, 1, 2,

в случае, когда -W- представляет собой цис-CH=CH- или транс-CH=CH-, R2 не должен быть NH2 или SH;

(b)

R6 независимо от R2 представляет собой Н, F, Cl, Me, трет-Bu, CN, NH2;

(c)

(е)

где t равно 0, 1, 2;

-Z представляет собой

(i)

R7 независимо от R2 представляет собой H, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, CN, CH3, OCH3, SH, NH2;

(iv)

где K представляет собой NH, NMe, O, S;

(v)

или фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды и пролекарства вышеуказанных соединений формулы (I).

Предпочтительные фармацевтические композиции включают в себя соединения формулы (II)

где -Y имеет значения, указанные выше, и где -Х'- представляет собой Х(а), Х(b), Х(c) и Х(d), которые имеют значения, указанные выше. Предпочтительными являются соединения формулы (II), где -Х'- представляет собой Х(а) или Х(b).

Следующие предпочтительные фармацевтические композиции включают в себя соединения формулы (А) или (В)

где -Х'- и -Y имеют значения, указанные выше, и где -X”- представляет собой

и где -Y' представляет собой

где все индексы, символы и заместители имеют значения, указанные выше.

В следующем варианте осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, у которых соединения имеют формулу (А) или (В)

где -Х'- и -Y имеют значения, указанные выше, и где -Х”- представляет собой

и где -Y' представляет собой

где все другие индексы, символы и заместители имеют значения, указанные выше.

Особенно предпочтительные фармацевтические композиции включают в себя соединения формулы (С)

где -X”- и -Y' имеют значения, указанные выше.

Самые предпочтительные фармацевтические композиции включают в себя соединения формулы (D)

где -Х”- имеет значения, указанные выше, и -Y” представляет собой

где R9 представляет собой CO2H, CO2алкил, CO2арил, CO2NH2, CO2аралкил, CH2SO3H, CH2SO2NH2, CH2PO(OH)2, 1-H-тетразолил, CHO, COCH3, CH2OH, CH2NH2, СН2NHалкил, CH2N(алкил)алкил', CH2OCH3, CH2SH.

В следующем варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, где соединения имеют формулу (D)

где -Х”- имеет значения, указанные выше, и -Y” представляет собой

где R9 представляет собой CO2H, CO2алкил, CO2арил, CO2NH2, CO2аралкил, CH2SO3H, CH2SO2NH2, CH2PO(OH)2, 1-H-тетразолил, CHO, COCH3, CH2OH, CH2NH2, СН2NHалкил, CH2N(алкил)алкил', CH2OCH3, CH2SH,

и все другие индексы, символы и заместители имеют значения, указанные выше.

Эти химические соединения (С) и (D) сами также являются новыми соединениями.

Все соединения, описываемые выше, обладают способностью модулировать адгезию клеток и модулируют связывание, опосредуемое селектином, а также PSGL-1-подобным лигандом. Соединения обладают способностью модулировать взаимодействие селектинов с sLex/sLea, также взаимодействие между селектинами и тирозинсульфатными остатками. Поэтому они являются пригодными для лечения острых и хронических воспалительных нарушений, а также других патологических состояний, в которых играют роль опосредуемые селектином процессы.

Термин «фармацевтический» включает в себя также диагностические применения.

Термин «фармацевтический» включает в себя также профилактические применения для предупреждения патологических состояний, в которых играют роль опосредуемые селектином процессы.

Термин «фармацевтический» включает в себя также применения, в которых соединения настоящего изобретения можно применять в качестве наполнителей для доставки лекарственного средства в орган-мишень для диагностических или терапевтических целей.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы (I) и в предпочтительном варианте формулы (II).

В следующем предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим, по меньшей мере, одно соединение формулы (А) или (В).

В особенно предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим, по меньшей мере, одно соединение (С).

В самом предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим, по меньшей мере, одно соединение (D).

Настоящее изобретение далее относится к способу модуляции связывания Р-селектина, L-селектина или Е-селектина с sLex или sLea и тирозинсульфатными остатками, включающим стадию введения пациенту эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, имеющего структуру формулы (I), для модуляции связывания Р-, Е- или L-селектина с sLex или sLea и тирозинсульфатом. Обнаружено, что соединения, имеющие формулу (I), показанную выше, действуют как модуляторы связывания Е-, Р- или L-селектина.

Применяемые в описании термины «алкил» будут означать одновалентную группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью из 1 или 2 или 3 или 4, или 5 или 6, или 7 или 8, или 9 или 10, или 11 или 12 атомов углерода, включающую в себя, но не ограничивающуюся перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное. «Алкилы» не зависят друг от друга и могут быть разными или идентичными.

Термин «арил» будет означать карбоциклические и гетероциклические ароматические группы, включающие в себя, но не ограничивающиеся перечисленным, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, флуоренил, (1,2)-дигидронафтил, инденил, инданил, тиенил, бензотиенил, тиенопиридил и тому подобное.

Термин «аралкил» (называемый также арилалкил) будет означать арильную группу, присоединенную к алкильной группе, и включает в себя, но не ограничивается перечисленным, бензил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, фторбензил, хлорбензил, бромбензил, иодбензил, алкоксибензил (где «алкокси» означает метокси, этокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и тому подобное), гидроксибензил, аминобензил, нитробензил, гуанидинобензил, флуоренилметил, фенилметил (бензил), 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 1-нафтилэтил и тому подобное.

Термин «ацил» будет означать -(СНО), или -(С=О)-алкил, или -(С=О)-арил, или -(С=О)-аралкил и включает в себя, но не ограничивается перечисленным, формил, ацетил, н-пропионил, изопропионил, н-бутирил, изобутирил, пивалоил, бензоил, 4-нитробензоил и тому подобное.

Применяемый в описании термин «фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства» относится к таким карбоксилатным солям, аддитивным солям аминокислот, сложным эфирам, амидам и пролекарствам соединений настоящего изобретения, которые находятся в пределах объема исследовательской лекарственной оценки, являются подходящими для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобное, имеют приемлемое отношение польза/риск и являются эффективными для предназначенного для них применения, а также, когда возможно, цвиттерионным формам соединений настоящего изобретения. Термин «соли» относится к относительно нетоксичным аддитивным солям соединений настоящего изобретения неорганических и органических кислот. Эти соли можно получить in situ во время последнего выделения и очистки соединений или отдельно реакцией очищенных соединений в их свободной форме с подходящей неорганической или органической кислотой или основанием и выделением таким образом образованных солей. Репрезентативные соли соединений настоящего изобретения включают в себя гидробромидные, гидрохлоридные, сульфатные, бисульфатные, нитратные, ацетатные, оксалатные, валератные, пальмитатные, стеаратные, лауратные, боратные, бензоатные, лактатные, фосфатные, тозилатные, цитратные, малеатные, фумаратные, сукцинатные, тартратные, нафтилатные, мезилатные, глюкогептаноатные, лактиобионатные, лаурилсульфонатные соли и тому подобное. Они могут включать в себя катионы на основе щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобное, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включающие в себя, но не ограничивающиеся перечисленным, катионы аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина, этиламина и тому подобное.

Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных сложных эфиров соединений данного изобретения включают в себя С1-, С2-, С3-, С4-, С5- и С6-алкиловые сложные эфиры, где алкильная группа имеет неразветвленную или разветвленную цепь. Приемлемые сложные эфиры включают в себя также С5-, С6- и С7-циклоалкиловые сложные эфиры, а также арилалкиловые сложные эфиры, такие как, но без ограничения указанным, бензиловый эфир. С1-, С2-, С3-, С4-, С5- и С6-алкиловые сложные эфиры являются предпочтительными. Сложные эфиры соединений настоящего изобретения можно получить согласно общепринятым методам.

Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных амидов соединений данного изобретения включают в себя амиды, полученные из аммиака, первичных С1-, С2-, С3-, С4-, С5- и С6-алкиламинов и вторичных С1-, С2-, С3-, С4-, С5- и С6-диалкиламинов, где алкильные группы имеют неразветвленные или разветвленные цепи. В случае вторичных аминов амин может быть также в форме 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Предпочтительными являются амиды, полученные из аммиака, первичных С1-, С2- и С3-алкиламинов и вторичных С12-диалкиламинов. Амиды соединений настоящего изобретения можно получить согласно общепринятым методам.

Термин «пролекарство» относится к одному или нескольким соединениям, которые быстро превращаются in vitro и превращаются из неактивного в активное состояние in vivo с образованием «родительского» соединения указанной выше формулы (I), например, гидролизом в крови или метаболизмом in vivo.

Предполагается также, что фармацевтически активные композиции могут содержать соединение настоящего изобретения или другие соединения, которые модулируют связывание Е-селектина, или Р-селектина, или L-селектина или конкурируют с таким связыванием.

Фармацевтически активные композиции настоящего изобретения включают в себя фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I), в результате чего фармацевтически приемлемым носителем может быть также лекарственно подходящая наночастица, дендример, липосома, микропузырек или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут включать в себя одно или несколько соединений, имеющих указанную выше структуру (I), в сочетании с одним или несколькими физиологически приемлемыми носителями, адъювантами или наполнителями, которые сообща называют в описании носителями, для парентеральной инъекции, для перорального введения в твердой или жидкой форме, для ректального или местного введения и тому подобное.

Композиции можно вводить людям и животным либо перорально, ректально, парентерально (внутривенно, внутримышечно, внутрикожно или подкожно), внутриполостным путем, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (порошки, мази или капли) либо трансбуккально или ингаляцией (распылением или назальным спреем).

Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут включать в себя физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты (например, аскорбиновую кислоту, сульфит натрия, гидросульфит натрия, бензиловый спирт, EDTA), дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для перевода их в стерильный инъецируемый раствор или дисперсию. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают в себя воду, этанол, полиол (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло или масло канолы) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, применением покрытия, такого как лецитин, поддерживанием требуемого размера частиц в случае дисперсий и применением поверхностно-активных веществ.

Эти композиции могут содержать также адъюванты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предотвращение действий микроорганизмов можно гарантировать различными антибактериальными и антигрибковыми агентами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и тому подобное. Может быть также желательно включение изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и тому подобное. Пролонгированную абсорбцию инъецируемой фармацевтической формы можно достичь применением агентов, задерживающих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

При желании и для более эффективного распределения соединения можно включать в системы для медленного или регулируемого по времени высвобождения или для доставки к органу-мишени, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы. Их можно стерилизовать, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр или введением стерилизующих агентов в форме стерильной воды или некоторых других стерильных инъецируемых сред непосредственно перед применением.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение или пролекарство смешивают, по меньшей мере, с одним инертным обычным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (i) наполнителями или разбавителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (ii) связывающими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, (iii) увлажнителями, такими как, например, глицерин, (iv) дезинтегрирующими агентами, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия, (v) замедлители растворения, такие как, например, парафин, (vi) ускорители абсорбции, такие как, например, соединения четвертичного аммония, (vii) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, (viii) адсорбенты, такие как, например, каолин и бентонит, и (ix) смазывающие вещества, такие как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут включать в себя также буферные агенты.

Твердые композиции подобного типа можно также применять в качестве наполнителей в мягких и твердых наполняемых желатиновых капсулах с применением эксципиентов, таких как лактоза или молочные сахара, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и тому подобное. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие, хорошо известные в данной области. Они могут содержать агенты, придающие композиции непрозрачность, и мог