Средство для предупреждения и лечения гиперплазии предстательной железы, содержащее производное пиразолопиримидинона

Средство для предупреждения и лечения гиперплазии предстательной железы, содержащее производное пиразолопиримидинона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к средству для предупреждения и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH) и симптомов нижних мочевых путей (LUTS), связанных с BPH, и релаксанту для расслабления гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы, которые содержат производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Предстательная железа представляет собой железу размером с грецкий орех, которая имеется только у мужчин. Она располагается непосредственно ниже мочевого пузыря и окружает уретру, канал, по которому моча течет от мочевого пузыря и вытекает через половой член. Уретра проходит по диагонали через переднюю стенку предстательной железы. Семявыбрасывающие протоки по обеим сторонам предстательной железы проходят через паренхиму сзади уретры. Паренхиму предстательной железы подразделяют на три доли железы: среднюю долю, расположенную над семявыбрасывающими протоками, и боковые доли справа и слева от уретры ниже протоков. Она имеет тубуло-альвеолярную структуру и грубо разделяется на железистую ткань и интерстициальную ткань. Интерстициальная ткань состоит из 30-50 небольших железистых долек, от которых протоки предстательной железы в основном открываются в синусы предстательной железы, которые находятся с каждой стороны от семенного бугорка на задней стенке уретры.

Предстательная железа представляет собой один из вспомогательных половых органов мужчин с репродуктивной функцией наряду с семенниками и семенными пузырьками. Она продуцирует секреты предстательной железы, составляющие примерно одну третью часть семенной жидкости. Секреты предстательной железы повышают подвижность сперматозоидов посредством «ухода» за сперматозоидами, продуцированными в семенниках и также предупреждают остывание подвергшейся эякуляции семенной жидкости, тем самым способствуя подвижности сперматозоидов. Кроме того, щелочные секреты предстательной железы функционируют в качестве важного носителя активности семенной жидкости, т.е. они нейтрализуют сильно кислую среду яйцеводов женщины, способствуя оплодотворению яйцеклеток сперматозоидами.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (BPH) является распространенным заболеванием, которым страдают мужчины старше 50 лет, и часто оно связано с симптомами нижних мочевых путей (LUTS), тем самым приводящие к снижению качества жизни индивидуумов. Основными предрасполагающими факторами, которые способствуют развитию BPH, являются возраст и наличие мужских гормонов (андрогенов). Судя по тому, что у мужчин с врожденной функциональной недостаточностью семенников или при удалении яичка не развивается BPH, можно заключить, что мужские гормоны принимают участие в возникновении BPH в качестве предрасполагающего фактора. Кроме того, предрасполагающими факторами для развития BPH могут стать различия в национальных группах людей, окружающей среде, пищевых предпочтениях и т.д.

В основном BPH с гистологически подтвержденной картиной имеет место у мужчин в возрасте 30-40 лет, частота заболевания возрастает у большинства мужчин к возрасту старше 60 лет и более 50% случаев увеличенной предстательной железы с возрастом переходит в пальпируемую форму [Prostate 1996 (suppl. 6), 67-73]. В основном более 30% ткани в предстательной железе имеет фибромускулярную природу и анатомически и функционально связано с мочевым пузырем [Prostate 1981, 2: 35-49].

Симптомы BPH включают неоднородную, прерывистую и слабую струю мочи; ургентное мочеиспускание и подтекание мочи или мочеиспускание по каплям и более частое мочеиспускание, особенно ночью. Поскольку указанные симптомы развиваются медленно в течение длительного периода времени, то такие симптомы считают просто как вызванные старением, но они могут быть признаком серьезных заболеваний, таких как гидронефроз или уремия.

Диагноз BPH первоначально ставят по установлению степени проявления симптомов и результатам пальпации предстательной железы через прямую кишку. Для постановки точного диагноза проводят тщательное обследование, такое как уродинамические исследования, ультрасонография и т.д., и на результатах такого обследования принимают решение о возможных вариантах лечения.

Симптомы нижних мочевых путей (LUTS) могут быть вызваны обструкцией мочевых путей за счет увеличенной предстательной железы, состоящей из эпителиальных клеток и гладкой мускулатуры, реакции мочевого пузыря на обструкцию мочевых путей и сильных сокращений гладкой мускулатуры на стимулы альфа-симпатических нервов. Различные симптомы, связанные с удерживанием и выделением мочи, в совокупности называют симптомами нижних мочевых путей (LUTS). Симптомы затруднений удерживания мочи включают частое мочеиспускание, императивный позыв к мочеиспусканию, ургентное недержание мочи, ночное мочеиспускание (никтурию), болезненное мочеиспускание (дизурию) и т.д. Симптомы затруднений мочевыделения включают слабое мочеиспускание, стрессовое мочеиспускание, слабость мочеточника, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, отсутствие мочевыделения (анурез) и т.д.

Различные структурные или болезненные состояния могут привести к развитию LUTS, и известно, что предрасполагающими факторами для LUTS являются обструкция выходного отверстия мочевого пузыря, нарушения сокращения детрузора, гиперактивность детрузора и т.д., однако основным фактором является обструкция уретры, вызванная BPH. Следовательно, считается, что лечение обструкции уретры ослабляет LUTS.

Виды лечения BPH, основного фактора LUTS, грубо разделяют на хирургическое и консервативное лечение. Не далее как 10 лет тому назад наиболее распространенным лечением BPH было хирургическое вмешательство; однако недавно стала применяться терапия лекарственными препаратами с использованием блокаторов альфа-рецепторов, препаратов для расслабления гладкой мускулатуры, окружающей предстательную железу, и ингибиторов 5-альфа-редуктазы, средств для уменьшения объема предстательной железы. Однако с развитием биомедицинской инженерии были разработаны и широко применяются более новые способы лечения BPH, отличные от хирургии, такие как баллонная дилатация, гипертермия, лазерная терапия, трансуретральная тонкоигольчатая аблация (TUNA) и т.д.

Поскольку было известно, что альфа-рецепторы играют важную роль в напряжении гладкой мускулатуры в различных органах, то ее блокаторы заведомо использовали для лечения гипертензии. Типичными блокаторами альфа-рецепторов являются хиназолины, такие как алфузоцин, теразозин, доксазозин, празозин, тамсулозин и т.д. Альфа-блокаторы для расслабления гладкой мускулатуры, смежной с предстательной железой, применяют для лечения обструкции уретры и дизурии, развившейся в результате BPH. Такие препараты можно использовать для лечения гипертензии. Поскольку такие препараты могут вызвать острую гипотензию, сонливость, головокружение и т.д. в течение 30-120 мин после введения, то средства, если это возможно, следует вводить пациентам ночью или сидя в постели.

Поскольку недавно разработанные уроизбирательные альфа-блокаторы, такие как тамсулозин, функционируют в отношении сократимости гладкой мускулатуры предстательной железы более селективно по сравнению с существующими альфа-блокаторами, то они имеют преимущества в том плане, что при сравнении они вызывают меньшие побочные эффекты и обладают лучшей переносимостью пациентами. Однако поскольку альфа-блокаторы непосредственно расширяют уретру для устранения дизурии, то они также обладают недостатками, заключающимися в том, что лечение с использованием таких лекарственных средств приводит к возвращению к первоначальному состоянию при остановке введения препаратов. С другой стороны ингибиторы 5-альфа-редуктазы, такие как финастерид, постепенно уменьшают объем предстательной железы. То есть ингибиторы 5-альфа-редуктазы блокируют дигидротестостерон (DHT), который увеличивает предстательную железу, для уменьшения объема увеличенной предстательной железы, тем самым увеличивая поток мочи и устраняя дизурию в течение длительного периода времени. Кроме того, ингибиторы 5-альфа-редуктазы обладают преимуществами, заключающимися в том, что их можно вводить наряду с другими препаратами, такими как средства для лечения гипертензии, инфузионные препараты, антибиотики и т.д., поскольку они не взаимодействуют с другими лекарственными препаратами. В то же время ингибиторы 5-альфа-редуктазы имеют недостатки, проявляющиеся в том, что их следует вводить пациентам постоянно в течение минимум шести месяцев для того, чтобы улучшить связанное состояние, и они могут вызвать побочные эффекты, такие как снижение половой функции, импотенцию, снижение эякуляции и т.д.

Одним из основных факторов LUTS является то, что альфа-рецепторы повышают напряжение гладкой мускулатуры капсулы предстательной железы и шейки мочевого пузыря посредством сокращения и расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы. Следовательно, блокаторы альфа-рецепторов снимают напряжение гладкой мускулатуры предстательной железы с ослаблением LUTS. Однако такие блокаторы альфа-рецепторов не обладают избирательностью, которая позволила бы различать три типа α1-рецепторов, и обладают одинаковой аффинностью в отношении α1-рецепторов. В результате для них характерны побочные эффекты, возникающие за счет расширения кровеносных сосудов, такие как головокружение, астения и т.д. (European Urology 2005, 47:824-837).

Тестостерон, один из предрасполагающих к BPH факторов, превращается в 5-α-дигидротестостерон при участии 5-α-редуктазы в предстательной железе. 5-α-дигидротестостерон оказывает влияние на развитие и рост предстательной железы. Следовательно, ингибиторы 5-α-редуктазы уменьшают объем увеличенной предстательной железы подавлением превращения тестостерона в 5-α-дигидротестостерон, обеспечивая, тем самым, желаемую эффективность в отношении LUTS (BJU International, 2005, 96:237-243; Clinical Therapeutics, 2006, 28:13-25).

Однако известно, что ингибиторы 5-α-редуктазы, уменьшая объем предстательной железы, индуцируют развитие половой дисфункции (European Urology, 2005, 47:824-837).

Между тем, недавно сообщалось, что ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (PDE-5), хорошо известные в качестве активного ингредиента средств для лечения импотенции у мужчин, воздействуют на BPH и различные состояния, связанные с BPH (Urol. Clin. North Am., 2005, 32:511-525; BJU International, 2002, 90:836-839), которые ниже будут описаны подробно.

Функции удерживания и выделения мочи в нижних мочевых путях зависят от механизма, связанного с нервной системой, контролирующего различные компоненты выходного отверстия уретры и активность мочевого пузыря. В основном нервная система регулирует детрузор, часть уретры и наружный сфинктер уретры для регуляции потока мочи (Journal of Urology, 1995, 153:2004-2009). Оксид азота (NO) является нейропередатчиком, высвобождаемым нервами, не относящимися к адренергическим, холинергическим, которые воздействуют на гладкую мускулатуру уретры с расслаблением уретры (Journal of Pharmacology, 1998, 357:213-219).

Кроме того, одним из нарушений, связанных с LUTS, является эндотелиальная дисфункция, которая представляет собой состояние, при котором зависимое от эндотелия расширение сосудов ослабляется в результате снижения активности оксида азота. Оксид азота, продуцированный под действием эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), активирует гуанилатциклазу. Активированная гуанилатциклаза индуцирует расширение сосудов в результате повышения уровня c-GMP. Между тем, снижение активности оксида азота происходит в результате нарушенного защитного механизма антиокисления, проявления или снижения активности eNOS и разрушения под действием активного кислорода. Оксид азота, присутствующий в предстательной железе, регулирует гладкую мускулатуру предстательной железы и предупреждает сокращение мочевого пузыря, что приводит к развитию гиперактивности, тем самым, ослаблению LUTS (European Urology 2005, 47:824-837). Следовательно, доноры оксида азота, которые расслабляют гладкую мускулатуру уретры и гладкую мускулатуру предстательной железы, могут способствовать ослаблению LUTS.

Силденафил, один из известных ингибиторов PDE-5, ингибирует активность PDE-5, которая разрушает c-GMP с расслаблением гладкой мускулатуры предстательной железы через путь, связанный с оксидом азота (BJU International, 2002, 90:836-839).

Авторы настоящего изобретения в заявке WO2000/027848 (соответствующий патент Кореи № 0353014) раскрыли новое производное пиразолопиримидинона, эффективное в отношении ингибирования активности PDE-5. Затем авторы настоящего изобретения продолжили исследовать производное пиразолопиримидинона, одного из ингибиторов PDE-5, и подтвердили, что производное пиразолопиримидинона проявляет более высокую эффективность в отношении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH) и симптомов нижних мочевых путей (LUTS), связанных с BPH, по сравнению с известным силденафилом. Кроме того, заявители настоящего изобретения установили, что поскольку производное пиразолопиримидинона имеет более длинный период полувыведения в условиях in vivo по сравнению с другими ингибиторами PDE-5, то повышается удобство введения и время, необходимое для достижения максимальной концентрации в крови, сокращается; и поскольку производное пиразолопиримидинона в меньшей степени подвергается метаболизированию в печени по сравнению с другими лекарственными препаратами, то возможность проявления побочных эффектов в результате взаимодействий между лекарственными препаратами является очень низкой (Xenobiotica, 2004, 34:973-982), и таким образом осуществили настоящее изобретение.

Техническая проблема

Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение средства для предотвращения и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH), содержащее производное пиразолопиримидинона формулы 1 в качестве активного ингредиента.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение средства для предотвращения и лечения симптомов нижних мочевых путей (LUTS), содержащее производное пиразолопиримидинона формулы 1 в качестве активного ингредиента.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение релаксанта для расслабления гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы, содержащего производное пиразолопиримидинона формулы 1 в качестве активного ингредиента.

Техническое решение

Для осуществления указанной выше технической цели настоящее изобретение обеспечивает средство для предотвращения и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH), содержащее производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает средство для предотвращения и лечения симптомов нижних мочевых путей (LUTS), содержащее производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает релаксант для расслабления гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы.

Преимущественные эффекты

Согласно настоящему изобретению средство, содержащее производное пиразолопиримидинона формулы 1, может расслаблять гладкую мускулатуру уретры или гладкую мускулатуру предстательной железы ингибированием активности PDE-5, которая разрушает с-GMP (Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1994, 85:1124-1130; J. Urol., 1995, 153:2004-2009; Eur. J. Pharmacol., 1998, 357:213-219) и приводит к устранению симптомов нижних мочевых путей (LUTS), вызванных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (BPH), посредством снижения внутриуретрального давления (IUP). Кроме того, производное пиразолопиримидинона формулы 1 по настоящему изобретению имеет в 3 раза более длинный период полувыведения в условиях in vivo, чем другие лекарственные препараты аналогичного механизма действия по сравнению с другими ингибиторами PDE-5. Следовательно, оно имеет различные преимущества в том плане, что является возможным уменьшить кратность введения, при этом снижается время, необходимое для достижения максимальной концентрации в крови и очень низка частота проявления побочных эффектов. Кроме того, поскольку производное пиразолопиримидинона формулы 1 по настоящему изобретению в меньшей степени подвергается метаболизированию в печени по сравнению с другими лекарственными препаратами, в отличии от имеющихся лекарственных препаратов, которые метаболизируются с участием цитохрома Р450 3А4, то возможность проявления побочных эффектов в результате взаимодействий между лекарственными препаратами является очень низкой (Xenobiotica, 2004, 34:973-982) и для него характерен более высокий запас безопасности по сравнению с другими ингибиторами PDE-5.

Описание фигур

Указанные выше и другие признаки настоящего изобретения будут описаны при обращении к некоторым, приведенным в качестве примера вариантам его осуществления, иллюстрированным прилагаемыми фигурами, среди которых:

Фиг.1-4 представляют графики, показывающие снижение внутриуретрального давления, определенного при изменении стимулирующих электрических импульсов на моделях доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH) после многократного введения производного пиразолопиримидинона по настоящему изобретению; и

Фиг.5-8 представляют графики, показывающие снижение внутриуретрального давления, определенного при изменении стимулирующих электрических импульсов на моделях доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH) после однократного введения производного пиразолопиримидинона по настоящему изобретению.

Описание основных обозначений на указанных выше фигурах

*: показанные статистически достоверные различия по сравнению с нормальными крысами;

*: показанные статистически достоверные различия по сравнению с контрольными группами с BPH;

1 и 1': нормальные группы животных;

2 и 2': группы животных с удаленными семенниками;

3 и 3': группы животных с удаленными семенниками, обработанные растворителем;

4: группа животных с удаленными семенниками, обработанная соединением формулы 1 по настоящему изобретению в дозе 1 mpk (мг/кг) ;

4': группа животных с удаленными семенниками, обработанная соединением формулы 1 по настоящему изобретению в дозе 0,3 mpk (мг/кг) ;

5: группа животных с удаленными семенниками, обработанная соединением формулы 1 по настоящему изобретению в дозе 5 mpk (мг/кг) ;

5': группа животных с удаленными семенниками, обработанная соединением формулы 1 по настоящему изобретению в дозе 1 mpk (мг/кг) ;

6: группа животных с удаленными семенниками, обработанная соединением формулы 1 по настоящему изобретению в дозе 10 mpk (мг/кг).

Описание предпочтительных вариантов осуществления

Настоящее изобретение относится к средству, содержащему производное пиразолопиримидинона (5-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пиролидинилэтиламидосульфонил)фенил]-1-метилпропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он) формулы 1 в качестве активного ингредиента для предотвращения и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH).

Формула 1

Производное пиразолопиримидинона формулы 1 представляет один из ингибиторов PDE-5 и для него характерны свойства, заключающиеся в том, что оно обладает высокой ингибирующей активностью и высокой избирательностью для PDE-5; оно легко всасывается, поскольку обладает лучшей растворимостью; оно обладает высокой биодоступностью и большим объемом распределения; и оно имеет в 3 раза более длинный период полувыведения в условиях in vivo по сравнению с силденафилом или варденафилом, препаратами аналогичного механизма действия.

Производное пиразолопиримидинона формулы 1 обладает следующими физико-химическими свойствами: оно плохо растворяется в воде; однако легко растворяется в уксусной кислоте, метаноле, хлороформе и тому подобное; представляет собой порошок белого или бледно-желтого цвета, не образует гидрата или сольвата, точка плавления составляет 158-161°С и значения pKa1 и pKa2 равняются соответственно примерно 6,5 и 12,5.

Производное пиразолопиримидинона формулы 1 получают способом синтеза, приблизительно состоящим из трех стадий. Заявители настоящего изобретения раскрыли способ получения соединения в заявке WO2000/027847 (соответствующий патент Кореи № 0353014), который схематично описывается следующим образом.

Вначале, на первой стадии получают 4-[2-пропилокси-5-(хлорсульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразол. Для его получения точно определенное количество 4-[2-пропилоксибензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола добавляют к точно определенному количеству хлорсульфоновой кислоты, охлажденной до 0°С, затем полученную смесь перемешивают, фильтруют, промывают и высушивают с получением 4-[2-пропилокси-5-(хлорсульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола.

На второй стадии из производного пиразола, полученного на первой стадии, получают 4-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пиролидинилэтиламидосульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразол. Для его получения точно определенное количество 2-(2-аминоэтил)-1-метилпиролидина добавляют к раствору в дихлорметане точно определенного количества 4-[2-пропилокси-5-(хлорсульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола, полученного на первой стадии, и перемешивают. Затем реакционный раствор разбавляют дихлорметаном. Органический слой промывают, высушивают, концентрируют и фильтруют с получением 4-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пиролидинилэтиламидосульфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола.

Наконец, на третьей стадии получают производное пиразолопиримидинона по настоящему изобретению (5-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пиролидинилэтиламидосульфонил)фенил]-1-метилпропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он) из соединения, полученного на второй стадии. Для его получения точно определенное количество производного пиразола, полученного на второй стадии, растворяют в трет-бутаноле. Точно определенное количество трет-бутилата калия добавляют к полученному раствору и затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение определенного периода времени. Затем полученный раствор охлаждают, разбавляют, промывают и высушивают, проводят выпаривание при пониженном давлении, сольволиз и колоночную хроматографию на силикагеле, с получением таким образом определенного количества чистого производного пиразолопиримидинона по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к средству для предупреждения и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH) и симптомов нижних мочевых путей (LUTS), связанных с BPH, и релаксанту для расслабления гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы, содержащему производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента, которое можно описать следующим образом.

Настоящее изобретение относится к 1) релаксанту для расслабления гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы, которая входит в уретру или предстательную железу; 2) средству для предупреждения и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH) расслаблением гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы с помощью релаксанта и также 3) релаксанту и средству, содержащему производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента, пригодного для предупреждения и лечения симптомов нижних мочевых путей (LUTS), связанных с BPH.

Конкретнее, настоящее изобретение относится к средству для предупреждения и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH), содержащему производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента.

Кроме того, настоящее изобретение относится к средству для предупреждения и лечения симптомов нижних мочевых путей (LUTS), содержащему производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента.

Средство, содержащее производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для предупреждения и лечения BPH или LUTS по настоящему изобретению, ингибирует активность PDE-5.

Средство, содержащее производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для предупреждения и лечения BPH или LUTS по настоящему изобретению, не ингибирует активность PDE-11, но ингибирует активность PDE-5.

Средство, содержащее производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для предупреждения и лечения BPH или LUTS по настоящему изобретению, не вызывает токсичности для семенников или миалгию, поскольку оно не обладает ингибирующим действием в отношении активности PDE-11.

Средство, содержащее производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для предупреждения и лечения BPH или LUTS по настоящему изобретению, снижает внутриуретральное давление.

Действие средства, содержащего производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для предупреждения и лечения BPH или LUTS по настоящему изобретению, продолжается в течение 12-24 ч без кумуляции препарата при однократном введении.

Средство, содержащее производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для предупреждения и лечения BPH или LUTS по настоящему изобретению, достигает максимальной концентрации в крови в течение 50-70 мин, предпочтительно 60 мин.

Период полувыведения средства, содержащего производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для предупреждения и лечения BPH или LUTS по настоящему изобретению, составляет 9-15 ч.

Кроме того, настоящее изобретение относится к релаксанту, содержащему производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента, для расслабления гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы.

Релаксант, содержащий производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для расслабления гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы по настоящему изобретению, ингибирует активность PDE-5.

Релаксант, содержащий производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для расслабления гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы по настоящему изобретению, ингибирует активность PDE-5, но не ингибирует активность PDE-11.

Релаксант, содержащий производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для расслабления гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы по настоящему изобретению, не вызывает токсичности для семенников или миалгию, поскольку он не обладает ингибирующим действием в отношении активности PDE-11.

Релаксант, содержащий производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для расслабления гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы по настоящему изобретению, снижает внутриуретральное давление.

Действие релаксанта, содержащего производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для расслабления гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы по настоящему изобретению, продолжается в течение длительного периода времени при низкой кратности введения.

Действие релаксанта, содержащего производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для расслабления гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы по настоящему изобретению, продолжается в течение 12-24 ч без кумуляции препарата при однократном введении.

Релаксант, содержащий производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для расслабления гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы по настоящему изобретению, достигает максимальной концентрации в крови в течение 50-70 мин, предпочтительно 60 мин.

Период полувыведения релаксанта, содержащего производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента для расслабления гладкой мускулатуры уретры или гладкой мускулатуры предстательной железы по настоящему изобретению, составляет 9-15 ч.

Ниже настоящее изобретение будет описано подробно.

Когда ткань предстательной железы, окружающая уретру, аномально увеличивается, то внутриуретральное давление возрастает с развитием доброкачественной гиперплазии простаты (BPH), ассоциированной с дизурией. Подобная BPH может проявляться в симптомах нижних мочевых путей (LUTS). Различные симптомы, связанные с процессами удерживания и выделения мочи, в совокупности называют симптомами нижних мочевых путей (LUTS). Симптомы затруднений удерживания мочи включают частое мочеиспускание, императивный позыв к мочеиспусканию, ургентное недержание мочи, ночное мочеиспускание (никтурию), болезненное мочеиспускание (дизурию) и т.д. Симптомы затруднений мочевыделения включают слабое мочеиспускание, стрессовое мочеиспускание, слабость мочеточника, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, отсутствие мочевыделения (анурез) и т.д. Различные структурные или болезненные состояния могут привести к развитию LUTS и известно, что предрасполагающими факторами для LUTS являются обструкция выходного отверстия мочевого пузыря, нарушения сокращения детрузора, гиперактивность детрузора и т.д., однако основным фактором является обструкция уретры, вызванная BPH. Следовательно, считается, что лечение обструкции уретры ослабляет LUTS.

Виды лечения таких состояний грубо разделяют на хирургическое и консервативное лечение. Хирургическое вмешательство является конечной стадией, но недавно привлекла внимание терапия лекарственными препаратами. Типичным препаратом для лечения BPH является альфа-блокатор, который воздействует на гладкую мускулатуру уретры или предстательной железы с расслаблением гладкой мускулатуры, тем самым оказывая лечебный эффект в отношении обструкции уретры и дизурии, возникающей за счет BPH. Следовательно, лекарственный препарат, обеспечивающий расслабление гладкой мускулатуры уретры, может вносить свой вклад в предупреждение и лечение BPH и LUTS.

Между тем, сообщалось с учетом результатов различных исследований по лечению BPH, что ингибиторы PDE-5, хорошо известные в качестве активных ингредиентов при лечении импотенции у мужчин, оказывают влияние на BPH и LUTS, связанные с BPH.

То есть по своему физиологическому влиянию на нижние мочевые пути оксид азота (NOs) регулирует расслабление и сокращение гладкой мускулатуры предстательной железы и гладкой мускулатуры уретры с ослаблением BPH и LUTS, связанных с BPH (Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1994, 85:1124-1130; J. Urol., 1995, 153:2004-2009; Eur. J. Pharmacol., 1998, 357:213-219)

Кроме того, оксид азота, продуцированный под действием эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), активирует гуанилатциклазу. Гуанилат приводит к повышению уровня c-GMP с расслаблением гладкой мускулатуры уретры. Между тем, когда активность оксида азота, регулирующего гладкую мускулатуру предстательной железы и подавляющего сокращение мочевого пузыря, снижается, то зависимое от оксида азота расслабление гладкой мускулатуры предстательной железы ослабляется (European Urology 2005, 47:824-837). Следовательно, доноры оксида азота, которые расслабляют гладкую мускулатуру уретры и гладкую мускулатуру предстательной железы, могут способствовать устранению LUTS, тем самым широко используясь для лечения BPH.

Кроме того, поскольку известно, что запринаст, один из неспецифических ингибиторов PDE-5, который имеет механизм действия, связанный с путем NO-cGMP, расслабляет гладкую мускулатуру уретры, то были опубликованы результаты различных исследований по применимости ингибиторов PDE-5, включая соединение формулы 1 по настоящему изобретению, для лечения BPH (Eur. J. Pharmacol., 1994, 266:269-275). Действительно сообщались данные клинических испытаний о том, что виагра способствует устранению симптомов нижних мочевых путей (LUTS), вызванных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (BPH), что является результатом расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы, связанной с путем NO-cGMP. Позднее были приведены результаты 2 фазы клинических испытаний циалиса, одного из препаратов для лечения импотенции, о том, что он проявляет эффективность в отношении ослабления симптомов нижних мочевых путей (LUTS), вызванных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (BPH) (BJU Int., 2003, 90:836-839; BJU Int., 2003, 92:534-538; http://www.ICOS.com).

При проведении клинических испытаний виагры, когда силденафил вводили 300 пациентам в течение 12 недель, было установлено, что заметно ослабляется импотенция, повышается уверенность в себе и качество жизни, а также ирритативные и обструктивные LUTS. Кроме того, при проведении отечественных клинических испытаний после введения таких лекарственных препаратов 68 пациентам в течение 12 недель было установлено, что симптомы нижних мочевых путей (LUTS) ослабляются с 15,3 до 12,3 баллов при использовании Международной системы суммарной оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы (IPSS) и симптомы импотенции устранились в среднем с 27,4 до 41,5 баллов при оценке по шкале Международного индекса эректильной функции (IIEF) (http:medscape.com./viewartocle/517500, Financial News 224.11.11). Корпорация ICOS сообщала, что в двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании и 2 фазе РОС клинических испытаний при введении 5 мг цилиаса по схеме раз в день в течение 6 недель показатель IPSS поднялся на 2,8 баллов (1,2 баллов прибавились в плацебо-контролируемой группе) и в случае повышения дозы до 20 мг и введения препарата еще в течение 6 недель показатель поднялся на 3,8 баллов (1,7 баллов прибавились в плацебо-контролируемой группе), для обеих доз характерна статистическая достоверность. Между тем, побочными эффектами препарата были диспепсия, боли в спине, головная боль и т.д., и процент прерывания лечения за счет проявления побочных эффектов составил 3,6% (1,4% в плацебо-контролируемой группе) (http://www.ICOS.com).

Как уже указывалось выше, с учетом того, что расслабление гладкой мускулатуры уретры и гладкой мускулатуры предстательной железы и лечение LUTS и BPH тесно связаны друг с другом, заявители настоящего изобретения пришли к выводу, что средство, содержащее производное пиразолопиримидинона в качестве активного ингредиента по настоящему изобретению, ингибирует PDE-5, под действием которой происходит деградация c-GMP с расслаблением гладкой мускулатуры уретры и гладкой мускулатуры предстательной железы через путь c-GMP, связанный с оксидом азота, тем самым эффективно устраняя доброкачественную гиперплазию простаты (BPH) и симптомы нижних мочевых путей (LUTS), вызванных BPH, и провели различные эксперименты. То есть заявители наблюдали, что соединение по изобретению достоверно снижает внутриуретральное давление, вызванное BPH. Кроме того, заявители установили на модели на крысах с увеличенной предстательной железой, что при многократном или однократном введении повышение внутриуретрального давления существенно подавляется в зависимости от дозы и статистически достоверно (см. фиг.1-8). Кроме того, заявители показали, что соединение по изобретению расслабляет гладкую мускулатуру уретры и гладкую мускулатуру предстательной железы.

В дополнении настоящее изобретение, содержащее производное пиразолопиримидинона формулы 1 в качестве активного ингредиента, обеспечивает эффективное и стабильное средство, с точки зрения фармакокинетики, для предупреждения и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (BPH) и симптомов нижних мочевых путей (LUTS), связанных с BPH, по сравнению с другими известными ингибиторами PDE-5.

Фактически было установлено, что производное пиразолопиримидинона формулы 1 по настоящему изобретению обладает высокой тканевой аффинностью в органах мочеполовой системы по сравнению с другими известными ингибиторами PDE-5, и его концентрация стабильно сохраняется в этих органах в отличии от других ингибиторов PDE-5, концентрация которых быстро снижается со временем (см. таблицу 2).

Между тем, в процессе внедрения производного пиразолопиримидинона формулы 1 по настоящему изобретению в качестве средства для лечения импотенции, 1 фазу клинических испытаний по оценке безопасности, переносимости и определению фармакокинетических/фармакодинамических показателей соединения