Энантиомерно чистые производные флавона для лечения пролиферативных нарушений и способы их получения

Энантиомерно чистые производные флавона для лечения пролиферативных нарушений и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к энантиомерно чистому (+)-транс-энантиомеру пирролидинов, замещенными флавонами, представленного формулой (I), его энантиомерно чистым интермедиатам, способам их соответствующего получения, их применению как активных ингредиентов в фармацевтических препаратах, в частности для лечения пролиферативных нарушений, например рака, и фармацевтическим композициям, включающих их.

Предпосылки изобретения

Регуляторы клеточного цикла приобрели широко распространенное значение в пролиферативных заболеваниях. Циклин-зависимые киназы (CDK) являются семейством ферментов, которые становятся активированными в специфических фазах клеточного цикла.

Большое разнообразие заболеваний характеризируется неконтролируемой клеточной пролиферацией, которая следует из некоторых повреждений в регуляторных путях в клеточном цикле [например, сверхэкспрессия циклинов или делеции генов, кодирующих CKI (CDK ингибирующие белки)]. Сверхэкспессия циклинаD1 приводит к дерегулированию активности киназы CDK4-D1 и, таким образом, способствует неконтролируемой клеточной пролиферации. Со знанием роли CDK в регулировании клеточного цикла и раскрытием, что приблизительно 90% всех неоплазий связаны с гиперактивацией CDK, приводящей к инактивации пути Rb (ретинобластома), CDK являются выгодными мишенями для развития противоопухолевых лекарственных средств.

Выступающая роль комплексов CDK/циклин-киназа, в частности комплексов CDK4/циклин D1 киназа, в индуцировании клеточной пролиферации и их дерегулирования в опухолях, делает их идеальными мишенями для развития высоко-специфических антипролиферативных агентов.

Флавопиридол и его аналоги хорошо известны как эффективные ингибиторы CDK и предоставляют возможный подход к антипролиферативной терапии.

Опубликованная заявка заявителя на патент США, находящаяся на стадии рассмотрения, №2004/0106581 описывает новые соединения, применяемые в ингибировании CDK и имеющие хорошую селективность и цитотоксичность по сравнению с различными пролиферативными клеточными линиями. Данная заявка на патент включена в данное описание со ссылкой во всей ее полноте. Новые соединения, которые раскрыты в вышеупомянутой заявке на патент, имеют два хиральных центра и, следовательно, могут существовать как четыре энантиомера, например, (+)-транс, (-)-транс, (+)-цис и (-)-цис.

В технике хорошо известно, что энантиомеры данного химического соединения, несмотря на деление идентичных химических композиций, могут иметь различные действия, когда помещены в биологические системы. Часто случается, что один энантиомер обеспечивает благоприятные эффекты, тогда как другой энантиомер может быть вредным или инертным. Таким образом, преимущества, которые связаны с введением рацемический смеси, могут сохраняться, применяя один энантиомер соединения без связанных вредных побочных эффектов.

В частности, при изучениях выяснили, что ингибиторная активность CDK и антипролиферативная активность обусловлены (+)-транс-энантиомером пирролидинов, замещенных флавонами, представленного формулой (I), а не (-)-транс-энантиомером.

Будет желательным для (+)-транс-энантиомера пирролидинов, замещенных флавонами, соединений формулы (I), быть доступным в форме, в основном, свободной своего (-)-транс-энантиомера для обеспечения безопасного и эффективного способа лечения заболеваний и нарушений, опосредованных ингибированием циклин-зависимых киназ (CDK) и также лечения заболеваний, связанных с чрезмерной пролиферацией клетки, например раком.

В виду данных обнаружений, данные изобретатели разработали новый способ получения энантиомерно чистого (+)-транс-энантиомера пирролидинов, замещенных флавонами, представленного формулой (I).

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к энантиомерно чистому (+)-транс-энантиомеру пирролидинов, замещенных флавонами, представленного следующей формулой (I) (далее рассматриваются как соединение формулы (I)) и метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или его полиморф:

,

где определения R¹, R², R³, R⁴ и R⁹ даны далее в подробном описании.

Данное изобретение также относится к способу получения энантиомерно чистого соединения формулы (I), или метаболиту, пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемому сольвату. Способом получают (+)-транс-энантиомер с высокой химической и энантиомерной чистотой и с высоким выходом.

Данное изобретение также относится к интермедиатам, применяемым в способе получения энантиомерно чистого соединения формулы (I).

Данное изобретение дополнительно относится к способу повторного растворения соединения формулы (VIA) и его производных, данное соединение является ключевыми интермедиатами для получения энантиомерно чистого соединения формулы (I).

Данное изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания или нарушения у млекопитающего, опосредованного ингибированием CDK, включающей терапевтически эффективное количество энантиомерно чистого соединения формулы (I) или соль, сольват или его пролекарство как активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания или нарушения у млекопитающего, связанного с чрезмерной пролиферацией клетки, включающей терапевтически эффективное количество энантиомерно чистого соединения формулы (I) или соли, сольвата или его пролекарства как активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение дополнительно относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного ингибированием CDK у млекопитающего при необходимости, включающему введение указанному млекопитающему эффективного количества энантиомерно чистого (+)-транс-энантиомера соединения формулы (I) или метаболита, пролекарства, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или его полиморфа.

Данное изобретение дополнительно относится к способу лечения заболевания или нарушения у млекопитающего, связанного с чрезмерной пролиферацией клетки, включающему введение терапевтически эффективного количества энантиомерно чистого соединения формулы (I) или соли, сольвата или его пролекарства как активного ингредиента и фармацевтически приемлемого носителя.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1: Хиральной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) (Колонка Chiralcel OD-H (250×4,6 мм)) получили (-)-транс-[1-метил-3-(2,4,6-триметоксифенил)-пирролидин-2-ил]-метанол как описано в примере 5.

Фигура 2: Хиральной ВЭЖХ (Колонка Chiralcel OD-H (250×4,6 мм)) получили (-)-транс-[1-метил-3-(2,4,6-триметоксифенил)-пирролидин-2-ил]-метанол как описано в примере 98 (способ известного уровня техники).

Фигура 3: Хиральной ВЭЖХ (Колонка Chiralcel OD-H (250×4,6 мм)) получили (+)-транс-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорид как описано в примере 10.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения формулы (I) по данному изобретению применяются в ингибировании CDK, в частности комплексов CDK4/циклинD1 и находят применение в антипролиферативных терапиях для заболеваний, отличающихся избыточным клеточным ростом, например рака, сердечно-сосудистых отклонений, воспаления и артрита, нефрологических нарушений, паразитологии, псориаза, болезни Альцгеймера, иммунологических нарушений, включающих нежелательную пролиферацию лейкоцитов, рестеноз и другие пролиферативные нарушения гладкой мышцы, вирусные инфекции и грибковые инфекции.

Данное изобретение особенно направлено на энантиомерно чистое соединение формулы (I) и на метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват или его полиморф. Как упоминалось выше, соединения, что раскрыты в опубликованной заявке заявителя на патент США, находящейся на стадии рассмотрения, №2004/0106581, имеют два хиральных центра и, следовательно, могут существовать как четыре энантиомера, а именно (+)-транс, (-)-транс, (+)-цис и (-)-цис. Более в частности, данное изобретение относится к энантиомерно чистому (+)-транс-энантиомеру пирролидинов, замещенных флавонами, представленного формулой (I).

Эффективность рацемического соединения, раскрытого в опубликованной заявке на патент США №2004/0106581 и его отдельные энантиомеры, были подробно изучены данными изобретателями. Наблюдалось, что только (+)-транс энантиомер является активным. Данное изобретение представляет положение энантиомерно чистого (+)-транс энантиомера, представленного формулой (I), возможным, даким образом давая возможность снижения необходимой дозы лекарственного средства и его побочных эффектов.

Описанное ниже является определениями различных выражений, применяемых для описания соединений данного изобретения. Эти определения относятся к выражениям, поскольку они применяются по всему описанию (если они не ограничены в других отношениях в значениях) либо отдельно, либо как часть большей группы. Они не должны интерпретироваться в буквальном смысле. Они являются не основными определениями и являются релевантными только для данной заявки.

Выражения "флавон" или "хромон" или их аналоги означают соединения, которые можно представить следующей основной структурой:

Как применяют в данном описании, выражение "алкил" относится к радикалу насыщенных алифатических групп, включая алкильные группы с прямой цепью и алкильные группы с разветвленной цепью. Более того, если не оговорено иное, выражение "алкил" включает незамещенные алкильные группы, а также алкильные группы, которые замещены одним или более различными заместителями.

Примерами алкильных остатков, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, являются: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, гексадецил, октадецил и эйкозил, n-изомеры всех этих остатков, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, 2,3,4-триметилгексил, изодецил, сек-бутил или терт-бутил.

Выражения "алкокси", как применяют в данном описании, относится к алкильной группе, как определено выше, имеющей кислородный радикал, присоединенный к ней. Репрезентативные алкоксильные группы включают метокси, этокси, пропокси, t-бутокси и подобное.

Выражения "алкенил" относится к ненасыщенным аналогам алифатических групп по длине и возможному замещению алкилов, описанных выше, но которые содержат, по меньшей мере, одну двойную, например, 1, 2 или 3 двойные связи, при условии, что двойные связи не расположены в пределах циклической алкильной группы таким способом, что приводит к ароматической системе. Примеры алкенильных групп включают винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-1-пропенил или 3-метил-2-бутенил.

Более того, если не указано иное, выражения "алкенил" включают незамещенные и замещенные алкенильные группы.

Выражение "арила", как применяют в данном описании, относится к моноциклическим или полициклическим углеводородным группам, имеющим до 14 кольцевых атомов углерода, в которых находится, по меньшей мере, одно карбоциклическое кольцо, которое имеет сопряженную пи-электронную систему. Примерами остатков (С₆-С₁₄)-арила являются фенил, нафтил, бифенил, флуоренил или антраценил. Примерами остатков (С₆-С₁₀)-арила являются фенил или нафтил. Если не оговорено иное, и независимо от любых специфических заместителей, связанных с арильными группами, которые указаны в определении соединений формулы (I), остатки арила, например фенил, нафтил или флуоренил, могут, главным образом, быть незамещенными или замещенными одним или более, например 1, 2, 3, 4 или 5, идентичными или различными заместителями. Если не оговорено иное, заместителями, которые могут находиться в замещенных арильных группах, являются: галоген, алкил, алкенил, алкинил, фторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксил, арилокси, амино, циано, нитро, тиол, имин, амид или карбонил (например, карбоксил, формиат, карбамид, сложный эфир, кетон или альдегид), сульфгидрил, силиловый эфир, тиокарбонил (например, тиосложный эфир, тиоацетат или тиоформиат), сульфонил, сложный эфир аминокислоты или гетероцикл, который является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Арильные остатки могут быть связаны в необходимом положении, и в замещенных арильных остатках заместитешь могут быть размещены в необходимом положении.

Выражение "гетероцикл" относится к насыщенному, частично ненасыщенному или ароматическому кольцу, содержащему пять или шесть атомов кольца, из которых 1, 2 или 3 являются идентичными или различными гетероатомами, выбранными из: азота, кислорода и серы, и где гетероцикл является замещенным или незамещенным 1, 2, или 3 идентичными или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро, циано, SR⁷, С₁-С₄-алкила, фторметила, дифторметила, трифторметила, С₁-С₄-алкокси, гидроксила, карбокси, C₁-C₄-алкоксикарбонила, С₁-С₄-алкиленгидроксила, CONH₂, CONR₅R₆, SO₂NR₅R₆, циклоалкила, NR₅R₆.

Выражение "гетероатом", как применяют в данном описании, означает атом любого элемента, за исключением углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород, сера и фосфор.

Галогеном является фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно, фтор, хлор или бром.

Будет понятно, что "замещение" или "замещенные" включает неявное условие, что такое замещение является в соответствии с допущенной валентностью замещенного атома и заместителя, а также представляет устойчивое соединение, которое быстро не подвергается трансформации, например, перегруппировкой, циклизацией, отщеплением, и т.д.

Должно быть отмечено, что любой гетероатом с ненасыщенной валентностью, полагается, имеет атом водорода для насыщения валентности.

Выражение "рацемический" или "рацемат", и другие подобные выражения относятся к, главным образом, эквимолярным пропорциям (+)-энантиомера и (-)-энантиомера соединения в композиции.

Выражение "энантиомерно чистое" относится к соединению или соединениям, которое или которые находятся в энантиомерном избытке, более чем 95%. Предпочтительно, энантиомерный избыток больше чем 97%. Более предпочтительно, энантиомерный избыток больше чем 99%.

Выражение "энантиомерный избыток" относится к разнице между количеством одного энантиомера и количеством другого энантиомера, которые присутствуют в смеси продукта. Таким образом, например, энантиомерный избыток 96% относится к смеси продукта, имеющей 98% одного энантиомера и 2% другого энантиомера.

Выражение "в основном свободный" означает, что количество (+)-транс энантиомера преобладает в композиции по сравнению с (-)-транс-энантиомером соединения формулы (I). Более специфично, это означает, что количество (+)-транс-энантиомера по сравнению с (-)-транс-энантиомером по весу, по меньшей мере, приблизительно 95%, более предпочтительно, больше чем 97%.

Как применяют в данном описании, выражение "пролекарства" относится к формам соединения, которые трансформируются in vivo к исходному соединению по данному изобретению, например, гидролизом в крови. Таким образом, пролекарствами являются соединения, несущие группы, которые удаляются биотрансформацией перед иллюстрированием из фармакологического действия. Такие группы включают части, которые быстро расщепляются in vivo из соединения, несущего их, это соединение после расщепления остается или становится фармакологически активным. Такие метаболически расщепляющиеся группы формируют класс, хорошо известный врачу-специалисту в технике.

Выражение "фармацевтически приемлемая соль(и)", как применяют в данном описании, если не указано другое, включает соли основных или кислотных групп соединения по изобретению, эти группы способны к формированию солей. В случае, когда соединения по формуле (I) содержат одну или более кислотных или основных групп, изобретение также включает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли. Соединения формулы (I), которые содержат одну или более основных групп, т.е. группы, которые могут присоединять протон, и могут применяться по данному изобретению в форме своих дополнительных солей с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Примеры пригодных неорганических кислот включают: борную кислоту, перхлорную кислоту, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, сульфаминовую кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту и другие неорганические кислоты, известные специалисту данной области. Примеры пригодных органических кислот включают: уксусную кислоту, пропионовую кислоту, янтарную кислоту, гликолевую кислоту, глюконовую кислоту, стеариновую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, виннокаменную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, памовую кислоту, малеиновую кислоту, гидроксималеиновую кислоту, фенилуксусную кислоту, глутаминовую кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, сульфаниловую кислоту, 2-ацетоксибензойную кислоту, фумаровую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этандисульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, изэтионовую кислоту, кетоглутаровую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, глицерофосфорную кислоту и другие органические кислоты, известные специалисту данной области. Соединения формулы (I), которые содержат кислотные группы, можно применять по данному изобретению, например, как соли щелочных металлов, типа соли лития (Li), натрия (Na) и калия (K). Фрмацевтически приемлемые соли данного изобретения можно синтезировать из испытанного соединения, которое содержит основную или кислотную часть, обычными химическими способами. Как правило, соли получают контактированием свободного основания или кислоты с стехиометрическими количествами или с избытком необходимой солеобразующей неорганической или органической кислотой или основанием в пригодном растворителе или диспергаторе, или анионным обменом, или катионным обменом с другими солями. Пригодными растворителями являются, например, этилацетат, эфир, спирты, ацетон, THF (тетрагидрофуран), диоксан или смеси этих растворителей.

Данное изобретение более того включает все сольваты соединений формулы (I), например гидраты или аддукты со спиртами, а также производные и пролекарства соединений формулы (I), которые содержат физиологически приемлемые и расщепляемые группы, например сложные эфиры и амиды.

Различные полиморфы соединений формулы (I), формирующие часть изобретения, можно получить кристаллизацией соединений формулы (I) при различных условиях. Например, применяют различные, обычно применяемые растворители или их смеси для кристаллизации; кристаллизация при различных температурах; различные виды охлаждения, находящиеся в диапазоне от очень быстрого до очень медленного охлаждения на протяжении кристаллизации. Полиморфы можно также получить нагреванием или расплавлением соединения, за чем следует постепенное или быстрое охлаждение. Присутствие полиморфов можно определить ИК-спектроскопией, ЯМР спектроскопией твердого тела, дифференциальной сканирующей калориметрией, дифракцией рентгеновских лучей на порошке или другими подобными методиками.

Где стереохимия изображена в структурах, она представлена относительно, а не в абсолютной конфигурации.

Данное изобретение относится к энантиомерно чистому соединению формулы (I), к метаболиту, пролекарству, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемому сольвату или его полиморфу.

,

где

R₁ представляет собой фенил, который замещен или незамещен 1, 2, или 3 идентичными или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро, циано, С₁-С₄-алкила, фторметила, дифторметила, трифторметила, С₁-С₄-алкокси, гидроксила, карбокси, С₁-С₄-алкоксикарбонила, С₁-С₄-алкиленгидроксила, CONH₂, CONR₅R₆, SO₂NR₅R₆, циклоалкила, NR₅R₆, SR₇; или представляет собой гетероцикл, который является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим кольцом, содержащим пять или шесть атомов кольца, из которых 1, 2 или 3 являются идентичными или различными гетероатомами, выбранными из: азота, кислорода и серы, и где гетероцикл является замещенным или незамещенным 1, 2 или 3 идентичными или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро, циано, С₁-С₄-алкила, фторметила, дифторметила, трифторметила, С₁-С₄-алкокси, гидроксила, карбокси, С₁-С₄-алкоксикарбонила, С₁-С₄-алкиленгидроксила, CONH₂, CONR₅R₆, SO₂NR₅R₆, циклоалкила, NR₅R₆ и SR₇;

где R₅ и R₆ каждый независимо выбран из: водорода, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкоксикарбонила, С₁-С₄-алкилакарбонила, арила; или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать пяти или шестичленное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом; и

R₇ может быть выбран из водорода, С₁-С₄-алкила, арила, SR₁₀, где R₁₀ может быть выбран из С₁-С₄-алкила или арила;

R₂ и R₃ каждый независимо выбран из: галогена, гидроксила и OR₈; где R₈ представляет собой замещенный или незамещенный С₁-С₁₀-алкил, С₁-С₄-алканоил, замещенный или незамещенный ароил;

R₄ представляет собой С₁-С₄.алкиленгидроксил; и

R₉ представляет собой водород или С₁-С₄-алкил.

В альтернативных предпочтительных вариантах осуществления энантиомерно чистых соединений формулы (I), группы R₁-R₃ и R₉, независимо друг от друга, имеют предпочтительные значения, которые даны ниже:

R¹ представляет собой фенил, который замещен или незамещен 1, 2 или 3 идентичными или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро, циано; С₁-С₄-алкила, фторметила, дифторметила, трифторметила, С₁-С₄-алкокси, гидроксила, карбокси, С₁-С₄-алкоксикарбонила, С₁-С₄-алкиленгидроксила, CONH₂, CONR₅R₆, SO₂NR₅R₆, циклоалкила, NR₅R₆ и SR₇;

R₂ и R₃ представляют собой OR₈, где R₈ как определено и такой же или отличный от R₂ и R₃;

R⁹ представляет собой С₁-С₄-алкил;

или метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или полиморф предпочтительных вариантов осуществления.

По данному изобретению, самое предпочтительное энантиомерно чистое соединение формулы (I), или соль, или его пролекарство, выбрано из:

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Хлор-5-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлор-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлор-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Бром-5-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Бром-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1 -метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Бром-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Бром-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она метансульфоната;

(+)-транс-2-(2,4-Дихлор-5-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(2,4-Дихлор-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(2,4-Дихлор-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2,4-Дихлор-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она метансульфоната;

(+)-транс-2-(2,4-Дихлор-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она цитрата;

(+)-транс-2-(2,4-Дихлор-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она тартрата;

(+)-транс-2-(2,4-Дихлор-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она малеата;

(+)-транс-2-(2,4-Дихлор-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она ацетата;

(+)-транс-2-(2,4-Дихлор-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она сульфата;

(+)-транс-2-(2,4-Дихлор-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она нитрата;

(+)-транс-2-(2,4-Дихлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(2,4-Дихлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(2,4-Дихлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(4-Бром-2-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(4-Бром-2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(4-Бром-2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпиррлидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-цианофенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-цианофенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-цианофенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-цианофенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-трифторметилафенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-трифторметилафенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-трифторметилафенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-нитрофенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-нитрофенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-нитрофенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она глюконата;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-нитрофенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-нитрофенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(4-Амино-2-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(4-Амино-2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-метиламинофенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(4-Амино-2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-метиламинофенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-пирролидин-1-ил-фенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-пирролидин-1-ил-фенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-пирролидин-1-ил-фенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-изопропиламинофенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-изопропиламинофенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлор-4-изопропиламинофенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2,4-Дибромфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(2,4-Дибромфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(2,4-Дибромфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Бром-4-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Бром-4-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Бром-4-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-5-гидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-7-метоксихромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-5-гидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-7-метоксихромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-5-гидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-7-метоксихромен-4-она глюконата;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-5-гидрокси-8-(2-гидроксиметил)-1-метилпирролидин-3-ил)-7-(2-метоксиэтоксиметокси)-хромен-4-она;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-5-гидрокси-8-(2-гидроксиметил)-1-метилпирролидин-3-ил)-7-(2-метоксиэтоксиметокси)-хромен-4-она глюконата;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она гидрохлорида;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она цитрата;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она тартрата;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она глутамата;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она малеата;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она нитрата;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она ацетата;

(+)-транс-2-(2-Хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-она глюконата;

(+)-транс-Уксусной кислоты 3-[2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-4-оксо-4Н-хромен-8-ил]-1-метилпирролидин-2-ил метил сложного эфира;

(+)-транс-Уксусной кислоты 3-[2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-4-оксо-4Н-хромен-8-ил]-1-метилпирролидин-2-ил метил сложный эфир гидрохлорида;

(+)-транс-Уксусной кислоты 8-(2-ацетоксиметилпирролидин-3-ил)-2-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-4-оксо-4Н-хромен-7-ил сложного эфира;

(+)-транс-Бензойной кислоты 8-(2-бензоилоксиметилпирролидин-3-ил)-2-(2-хлор фенил)-5-гидрокси-4-оксо-4Н-хромен-7-ил сложного эфира;

(+)-транс-Бензойной кислоты 8-(2-бензоилоксиметилпирролидин-3-ил)-2-(2-хлор фенил)-5-гидрокси-4-оксо-4Н-хромен-7-ил сложный эфир гидрохлорида;

(+)-транс-Октановой кислоты 2-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-8-(1-метил-2-октаноилоксиметилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-7-ил сложного эфира;

(+)-транс-Уксусной кислоты 3-[2-(2-Хлорфенил)-5-гидрокси-7-метокси-4-оксо-4Н-хромен-8-ил]-1-метилпирролидин-2-ил-метил сложного эфира; и

(+)-транс-Уксусной кислоты 3-[2-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-7-(2-метокси этоксиметокси)-4-оксо-4Н-хромен-8-ил]-1-метилпирролидин-2-ил-метил сложного эфира.

По другому варианту осуществления данного изобретения, обеспечили способ получения энантиомерно чистого соединения формулы (I). Один подход, известный в технике, обеспечивает один энантиомер разделением рацемической смеси соединения в конце ряда реакций. Данный подход предназначен для разделения энантиомеров на несколько этапов раньше в ряду и, таким образом, для обеспечения эффективного способа. Данный изобретатель установил рацемическое соединение, представленное формулой (VIA) как идеальное для разделения.

,

где R₂, R₃, R₄ и R₉ таковы, как определено, или его фармацевтически приемлемая соль.

Способ повторного растворения данного изобретения включает реакцию рацемического соединения, представленного формулой ((±)-VIA) с хиральным добавочным веществом в присутствии простого растворителя для получения соответствующей смеси диастереомерных солей (+)- и (-)-энантиомеров соединения формулы (VIA), разделяя соответствующие диастереомерные соли и обрабатывая диастереомерную соль (-)-энантиомера основанием для получения свободного основания необходимого (-)-энантиомера соединения, представленного следующей формулой.

В способе повторного растворения по данному изобретению, хиральное добавочное вещество выбрано из: (-)-дибензоил виннокаменной кислоты ((-)-DBTA), (+)-дибутил виннокаменной кислоты, (-)-дибутил виннокаменной кислоты, (+)-кетопиновой кислоты, (-)-кетопиновой кислоты, (+)-камфор-10-сульфоновой кислоты, (-)-камфор-10-сульфоновой кислоты, (+)камфорной кислоты и (-)-камфорной кислоты. Самым предпочтительным хиральным добавочным веществом является (-)-дибензоил виннокаменной кислоты ((-)-DBTA).

Простой растворитель, применяемый на этапе повторного растворения, может быть выбран из: метанола, изопропанола, диизопропилового эфира, этилацетата и хлороформа. Самым предпочтительным растворителем является метанол.

Основание может быть выбрано из: бикарбоната натрия, карбоната натрия и карбоната калия. Самым предпочтительным основанием является карбонат натрия.

Более в частности, обеспечили способ повторного растворения рацемического соединения формулы (VIA), где R₂ и R₃ являются метокси, R₉ представляет собой метил и R₄ представляет собой гидроксиметил, соединение химически известно как (±)-транс-[1-метил-3-(2,4,6-триметоксифенил)-пирролидин-2-ил]метанол (определенное тут как соединение А).

Способ повторного растворения соединения А описан в опубликованной заявке заявителя на патент США, находящейся на стадии рассмотрения, №2004/010658. Данный способ включает множество этапов кристаллизации и перекристаллизации. Растворенное соединение (-)-транс-[1-метил-3-(2,4,6-триметоксифенил)-пирролидин-2-ил]-метанол (определенное тут как соединение В) получили с выходом 22-30% и сообщенным оптическим вращением -17,7° (с=1,1, метанол).

В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения, способ, включающий повторное растворение интермедиата соединения формулы (VIA), особенно соединения А, включает реакцию соединения А с (-)-DBTA ((-)-дибензоил виннокаменной кислотой) как хиральный вспомогательный метанол для получения кристаллизированных солей дибензоилтартрата (+)- и (-)-транс-[1-метил-3-(2,4,6-триметоксифенил)-пирролидин-2-ил]-метанола. Предпочтительную соль (-)-дибензоилтартрата соединения В затем преобразовали в его свободное основание обработкой диастереомерной соли карбонатом натрия.

Энантиомерную чистоту соединения В, полученного способом по данному изобретению, оценивали и сравнивали с той, что получена при применении способа повторного растворения, сообщенного в вышеупомянутой опубликованной заявке на патент США №2004/0106581, применяя хиральную ВЭЖХ. Доказали, что соединение В, полученное по способу данного изобретения, является одним изомером с 100% э.и. (энантиомерный избыток), тогда как соединение В получили с 88,3% э.и., когда получали способом, раскрытым в заявке на патент США №2004/0106581.

Таким образом, не только простые энантиомеры, полученные способом по данному изобретению, имеют большую энантиомерную чистоту по сравнению с простыми энантиомерами, полученными известными способами, но и способ по данному изобретению является более простым и более экономичным, чем известные способы, поскольку он включает один этап реакции для получения диастереомерной соли, а именно соль дибензоилтартрата. Данный способ включает однократную кристаллизацию. Применение хирального добавочного вещества (-)-DBTA имеет дополнительное преимущество в том, что оно сравнительно дешевле, чем (+)-DBTA, которые применяют в способе, изложенном в опубликованной заявке на патент США №2004/0106581, таким образом снижая общую стоимость производства.

Рацемическое соединение формулы (VIA), ключевые интермедиаты в получении соединения формулы