Соединение оксазола и фармацевтическая композиция

Соединение оксазола и фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям оксазола и фармацевтическим композициям.

Предпосылки изобретения

Различные соединения оксазола были разработаны и описаны в таких документах, как WO 03/072102, WO 98/15274 и т.д. Однако соединения оксазола по настоящему изобретению не раскрыты в литературе.

Сообщалось о некоторых соединениях, обладающих специфическим ингибирующим действием против фосфодиэстеразы 4 (PDE4). Тем не менее, известны ингибиторы PDE4, имеющие побочные эффекты, такие как вызывающие рвоту, тошноту и т.д., и/или такой минус, как недостаточная ингибирующая активность в отношении PDE4. Вследствие этого известные ингибиторы PDE4 не используются в клинических целях в качестве терапевтических средств.

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения является предоставление соединения, обладающего ингибирующим действием против PDE4 и не имеющего вышеупомянутых проблем предшествующего уровня техники.

Авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования для решения вышеописанных проблем и достигли цели в синтезе соединения оксазола с новой структурой, соединения, обладающего высокой специфичностью и сильным ингибирующим действием в отношении PDE4. Более того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения оксазола способны к проявлению профилактического и/или терапевтического действия в отношении PDE-опосредованных заболеваний, в частности, таких как атопический дерматит, основанного на их ингибирующем действии в отношении PDE4. Более того, авторы обнаружили, что соединение обладает низкой способностью протекать в кровь при чрескожном введении и, таким образом, имеет низкие системные побочные эффекты.

Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что соединение оксазола способны к проявлению ингибирующего действия в отношении фактора некроза опухоли α (TNF-α).

Известно, что при хронических воспалительных заболеваниях, таких как аутоиммунные заболевания и аллергические заболевания, цитокины, продуцируемые иммунокомпетентными клетками, являются важными медиаторами воспаления, и среди таких цитокинов, TNF-α, как считается, играет особенно важную роль. Поэтому соединение оксазола по настоящему изобретению является чрезвычайно эффективным для лечения TNF-α-опосредованных заболеваний.

Настоящее изобретение было создано в результате последующих исследований, основанных на указанных выше открытиях.

Настоящее изобретение предоставляет соединение оксазола, фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение, применение указанного соединения, способ лечения или профилактики заболевания и способ для получения указанного соединения, как описано в пунктах 1-14 ниже.

Пункт 1. Соединение оксазола, представленное формулой (1)

где R¹ представляет собой арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующих групп (1-1)-(1-11):

(1-1) гидроксигруппы,

(1-2) незамещенные или галогензамещенные низшие алкоксигруппы,

(1-3) низшие алкенилоксигруппы,

(1-4) низшие алкинилоксигруппы,

(1-5) циклоC_3-8алкил(низший)алкоксигруппы,

(1-6) циклоC_3-8алкилоксигруппы,

(1-7) циклоC_3-8алкенилоксигруппы,

(1-8) дигидроинденилоксигруппы,

(1-9) гидрокси(низший)алкоксигруппы,

(1-10) оксиранил(низший)алкоксигруппы,

(1-11) защищенные гидроксигруппы;

R²  представляет собой арильную группу или гетероциклическую группу, содержащую атом азота, каждая из которых может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующих групп (2-1)-(2-10):

(2-1) гидроксигруппы,

(2-2) незамещенные или галогезамещенные низшие алкоксигруппы,

(2-3) незамещенные или галогензамещенные низшие алкильные группы,

(2-4) низшие алкенилоксигруппы,

(2-5) атомы галогена,

(2-6) низшие алканоильные группы,

(2-7) низшие алкилтиогруппы,

(2-8) низшие алкилсульфонильные группы,

(2-9) оксогруппы и

(2-10) группы низший алкокси-низший алкокси; и

W представляет собой двухвалентную группу, представленную формулой (i) или (ii):

Формула (i) -Y¹-A¹-

Формула (ii) -Y²-C(=O)-

где A¹ представляет собой низшую алкениленовую группу или низшую алкиленовую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксигруппы и низшей алкоксикарбонильной группы,

Y¹ представляет собой простую связь, -C(=O)-, -C(=O)-N(R³)-, -N(R⁴)-C(=O)-, -S(O)_m-NH- или -S(O)_n-

где R³ и R⁴, каждый независимо, представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу, и m и n, каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 2, и

Y² представляет собой пиперазиндиильную группу, или двухвалентную группу, представленную формулой (iii) или (iv):

Формула (iii) или (iv):

Формула (iii) -С(=О)-А²-N(R⁵)-

Формула (iv) А³-N(R⁶)-

где A² и A³, каждый независимо, представляют собой низшую алкиленовую группу, и R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу;

или его соль.

Пункт 2. Соединение по пункту 1,

в котором R¹ представляет собой фенильную группу, которая имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из следующих групп (1-2), (1-3), (1-4) и (1-5):

(1-2) незамещенные или галогензамещенные низшие алкоксигруппы,

(1-3) низшие алкенилоксигруппы,

(1-4) низшие алкинилоксигруппы и

(1-5) циклоC_3-8алкил(низший)алкоксигруппы;

R² представляет собой фенильную группу или пиридильную группу, каждая из которых может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих (2-2), (2-3), (2-4) и (2-5):

(2-2) незамещенные или галогензамещенные низшие алкоксигруппы,

(2-3) незамещенные или галогензамещенные низшие алкильные группы,

(2-4) низшие алкенилоксигруппы и

(2-5) атомы галогена;

W представляет собой двухвалентную группу, представленную формулой (i):

Формула (i) -Y¹-A¹-

в которой A¹ представляет собой низшую алкиленовую группу, и

Y¹ представляет собой -C(=O)- или -C(=O)-N(R³)-

где R³ представляет собой атом водорода.

Пункт 3. Соединение по пункту 2,

в котором R¹ представляет собой фенильную группу, содержащую два заместителя, выбранных из следующих групп (1-2), (1-3), (1-4) и (1-5):

(1-2) незамещенные или галогензамещенные низшие алкоксигруппы,

(1-3) низшие алкенилоксигруппы,

(1-4) низшие алкинилоксигруппы и

(1-5) циклоC_3-8алкил(низший)алкоксигруппы;

R² представляет собой фенильную группу или пиридильную группу, каждая из которых может содержать от 1 до 2 заместителей, выбранных из следующих групп (2-2), (2-3), (2-4) и (2-5):

(2-2) незамещенные или галогензамещенные низшие алкоксигруппы,

(2-3) незамещенные или галогензамещенные низшие алкильные группы,

(2-4) низшие алкенилоксигруппы и

(2-5) атомы галогена; и

W представляет собой двухвалентную группу, представленную формулой (i):

Формула (i) -Y¹-A¹-

в которой A¹ представляет собой низшую алкиленовую группу, и Y¹ представляет собой -C(=O)- или -C(=O)-N(R³)-, где R³ представляет собой атом водорода.

Пункт 4. Соединение по пункту 3,

в котором R¹ представляет собой фенильную группу, замещенную в фенильном кольце двумя низшими алкоксигруппами, фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной низшей алкоксигруппой и одной циклоC_3-8алкил(низший)алкоксигруппой, фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной низшей алкоксигруппой и одной галогензамещенной низшей алкоксигруппой, фенильную группу, замещенную в фенильной группе одной низшей алкоксигруппой и одной низшей алкенилоксигруппой, фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной галогензамещенной низшей алкоксигруппой и одной циклоC_3-8алкил(низший)алкоксигруппой, фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной галогензамещенной низшей алкоксигруппой и одной низшей алкенилоксигруппой, или фенильную группу, замещенную в фенильном кольце двумя галогензамещенными низшими алкоксигруппами;

R² представляет собой низшую алкоксифенильную группу, низшую алкенилоксифенильную группу, галогензамещенную низшую алкоксифенильную группу, низшую алкилпиридильную группу или фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной низшей алкоксигруппой и одним атомом галогена; и

W представляет собой двухвалентную группу, представленную формулой (i):

Формула (i) -Y¹-A¹-

в которой A¹ представляет собой C_1-4алкиленовую группу, и

Y¹ представляет собой -C(=O)- или -C(=O)-N(R³)-,

где R³ представляет собой атом водорода.

Пункт 5. Соединение по пункту 4,

в котором R¹ представляет собой фенильную группу, замещенную в фенильном кольце двумя низшими алкоксигруппами, фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной низшей алкоксигруппой и одной циклоC_3-8алкил(низший)алкоксигруппой, фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной низшей алкоксигруппой и одной галогензамещенной низшей алкоксигруппой, фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной низшей алкоксигруппой и одной низшей алкенилоксигруппой, фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной галогензамещенной низшей алкоксигруппой и одной циклоC_3-8алкил(низший)алкоксигруппой, фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной низшей галогензамещенной низшей алкоксигруппой и одной низшей алкенилоксигруппой, или фенильную группу, замещенную в фенильном кольце двумя галогензамещенными низшими алкоксигруппами;

R² представляет собой низшую алкоксифенильную группу, низшую алкенилоксифенильную группу, галогензамещенную низшую алкоксифенильную группу, низшую алкилпиридильную группу или фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной низшей алкоксигруппой и одним атомом галогена; и

W представляет собой двухвалентную группу, представленную формулой (i):

Формула (i) -Y¹-A¹-

в которой A¹ представляет собой C_1-4алкиленовую группу, и

Y¹ представляет собой -C(=O)-.

Пункт 6. Соединение по пункту 4,

в котором R¹ представляет собой фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной низшей алкоксигруппой и одной галогензамещенной низшей алкоксигруппой, фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной галогензамещенной низшей алкоксигруппой и одной циклоC_3-8алкил(низший)алкоксигруппой, или фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной галогензамещенной низшей алкоксигруппой и одной низшей алкенилоксигруппой;

R² представляет собой низшую алкоксифенильную группу или низшую алкилпиридильную группу; и

W представляет собой двухвалентную группу, представленную формулой (i):

Формула (i) -Y¹-A¹-

в которой A¹ представляет собой C_1-4алкиленовую группу, и

Y¹ представляет собой -C(=O)-N(R³)-,

где R³ представляет собой атом водорода.

Пункт 7. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или соль по любому из пунктов 1-6 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

Пункт 8. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных фосфодиэстеразой 4 и/или опосредованных фактором некроза опухоли α, где композиция включает соединение или соль по любому из пунктов 1-6.

Пункт 9. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики атопического дерматита, где композиция включает соединение или соль по любому из пунктов 1-6.

Пункт 10. Способ получения фармацевтической композиции, который включает смешивание соединения или соли по любому из пунктов 1-6 с фармацевтически приемлемым носителем.

Пункт 11. Применение соединения или соли по любому из пунктов 1-6 в качестве лекарственного средства.

Пункт 12. Применение соединения или соли по любому из пунктов 1-6 в качестве ингибитора фосфодиэстеразы 4 и/или ингибитора продукции фактора некроза опухоли α.

Пункт 13. Способ лечения или профилактики заболеваний, опосредованных фосфодиэстеразой 4 и/или опосредованных фактором некроза опухоли α, при этом способ включает введение соединения или соли по любому из пунктов 1-6 человеку или животному.

Пункт 14. Способ получения соединения оксазола, представленного формулой (1):

где R¹, R² и W имеют значения, определенные в пункте l, или его соли, при этом способ включает взаимодействие соединения, представленного формулой (2):

где R² и W имеют значения, определенные выше, и X представляет собой атом галогена, или его соли с соединением, представленным формулой (3):

где R¹ имеет значения, определенные выше, или его солью.

В формуле (1) R¹ предпочтительно представляет собой фенильную группу. Фенильная группа, представленная R¹, предпочтительно, содержит от 1 до 3 и, более предпочтительно, 2 заместителя, выбранных из группы, включающей (1-2) незамещенные или галогензамещенные низшие алкоксигруппы, (1-3) низшие алкенилоксигруппы, (1-4) низшие алкинилоксигруппы и (1-5) циклоC_3-8алкил(низший)алкоксигруппы.

В формуле (1) R², предпочтительно, представляет собой фенильную группу или пиридильную группу. Фенильная группа или пиридильная группа, представленная R², предпочтительно, содержит от 1 до 3 заместителей и, более предпочтительно, 1 заместитель, выбранные из группы, включающей (2-2) незамещенные или галогензамещенные низшие алкоксигруппы, (2-3) незамещенные или галогензамещенные низшие алкилгруппы, (2-4) низшие алкенилоксигруппы и (2-5) атомы галогена.

В формуле (1) W, предпочтительно, представляет собой двухвалентную группу, представленную формулой (i) -Y¹-A¹-. A¹, предпочтительно, представляет собой низшую алкиленовую группу; Y¹, предпочтительно, представляет собой -C(=O)- или -C(=O)-N(R³)-; и R³, предпочтительно, представляет собой атом водорода.

Из соединений оксазола по настоящему изобретению предпочтительными являются те соединения, которые представлены формулой (1A), и их соли, и наиболее предпочтительными являются те соединения, которые представлены формулой (1B) и их соли.

Формула (1А):

где R¹ представляет собой фенильную группу, содержащую два заместителя, выбранных из следующих (1-2), (1-3), (1-4) и (1-5):

(1-2) незамещенные или галогензамещенные низшие алкоксигруппы,

(1-3) низшие алкенилоксигруппы,

(1-4) низшие алкинилоксигруппы и

(1-5) циклоC_3-8алкил(низший)алкоксигруппы;

R² представляет собой фенильную группу или пиридильную группу, каждая из которых может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующих групп (2-2), (2-3), (2-4) и (2-5):

(2-2) незамещенные или галогензамещенные низшие алкоксигруппы,

(2-3) незамещенные или галогензамещенные низшие алкилгруппы,

(2-4) низшие алкенилоксигруппы, и

(2-5) атомы галогена; и

W представляет собой двухвалентную группу, представленную формулой (i):

Формула (i) -Y¹-A¹-,

в которой A¹ представляет собой низшую алкиленовую группу, и

Y¹ представляет собой -C(=O)- или -C(=O)-N(R³)-

где R³ представляет собой атом водорода.

Формула (1В):

где R¹ представляет собой фенильную группу, замещенную в фенильном кольце двумя низшими алкоксигруппами, фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной низшей алкоксигруппой и одной циклоC_3-8алкил(низший)алкоксигруппой, фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной низшей алкоксигруппой и одной галогензамещенной низшей алкоксигруппой, фенильную группу, замещенную в фенильной группе одной низшей алкоксигруппой и одной низшей алкенилоксигруппой, фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной галогензамещенной низшей алкоксигруппой и одной цикло C_3-8алкил(низший)алкоксигруппой, фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной галогензамещенной низшей алкоксигруппой и одной низшей алкенилоксигруппой, или фенильную группу, замещенную в фенильном кольце двумя галогензамещенными низшими алкоксигруппами;

R² представляет собой низшую алкоксифенильную группу, низшую алкенилоксифенильную группу, галогензамещенную низшую алкоксифенильную группу, низшую алкилпиридильную группу или фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одной низшей алкоксигруппой и одним атомом галогена; и

W представляет собой двухвалентную группу, представленную формулой (i):

Формула (i) -Y¹-A¹-,

в которой A¹ представляет собой C_1-4алкиленовую группу и

Y¹ представляет собой -C(=O)- или -C(=O)-N(R³)-,

где R³ представляет собой атом водорода.

Настоящее изобретение более подробно описано ниже.

Соединение, представленное формулой (1)

В формуле (1) R¹ представляет собой арильную группу. Арильная группа может содержать от 1 до 3 и, предпочтительно, 2 заместителя, выбранных из группы, включающей (1-1) гидроксигруппы, (1-2) незамещенные или галогензамещенные низшие алкоксигруппы, (1-3) низшие алкенилоксигруппы, (1-4) низшие алкинилоксигруппы, (1-5) циклоC_3-8алкил(низший)алкоксигруппы, (1-6) циклоC_3-8алкилоксигруппы, (1-7) циклоC_3-8алкенилоксигруппы, (1-8) дигидроинденилоксигруппы, (1-9) гидрокси(низший)алкоксигруппы, (1-10) оксиранил(низший)алкоксигруппы и (1-11) защищенные гидроксигруппы.

В формуле (1) R² представляет собой арильную группу или гетероциклическую группу, содержащую атом азота. Арильная группа и гетероциклическая группа могут содержать от 1 до 3 заместителей и, предпочтительно, 1 заместитель, выбранные из группы включающей (2-1) гидроксигруппы, (2-2) незамещенные или галогензамещенные низшие алкоксигруппы, (2-3) незамещенные или галогензамещенные низшие алкильные группы, (2-4) низшие алкенилоксигруппы, (2-5) атомы галогена, (2-6) низшие алканоильные группы, (2-7) низшие алкилтиогруппы, (2-8) низшие алкилсульфонильные группы, (2-9) оксогруппы и (2-10) низший алкокси-низший алкоксигруппы.

В формуле (1) W представляет собой двухвалентную группу, представленную формулой (i) или (ii):

Формула (i) -Y¹-A¹-

Формула (ii) -Y²-С(=О)-

где A¹ представляет собой низшую алкениленовую группу или низшую алкиленовую группу, которая может содержать от 1 до 3 и, предпочтительно, 1 заместитель, выбранные из группы, включающей гидроксигруппы и низшие алкоксикарбонильные группы;

Y¹ представляет собой простую связь, -C(=O)-, -C(=O)-N(R³)-, -N(R⁴)-C(=O)-, -S(O)_m-NH- или -S(O)_n-,

где R³ и R⁴, каждый независимо, представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу, и m и n, каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; и

Y² представляет собой пиперазиндиильную группу или двухвалентную группу, представленную формулой (iii) или (iv):

Формула (iii) -С(=О)-А²-N(R⁵)-

Формула (iv) А³-N(R⁶)-

где A² и A³, каждый независимо, представляют собой низшую алкиленовую группу, и

R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу.

Примеры арильных групп включают фенил, нафтил и т.д.

Примеры атомов галогена включают фтор, хлор, бром, йод и т.д.

Низшие алкильные группы представляют собой алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, и их примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, 1-этилпропил, н-пентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил и т.д.

Незамещенные или галогензамещенные низшие алкилгруппы представляют собой алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, как определено выше, или такие алкильные группы, замещенные 1-7 атомами галогена. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, 1-этилпропил, н-пентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, дихлорфторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2-хлорэтил, 3,3,3-трифторпропил, гептафторпропил, гептафторизопропил, 3-хлорпропил, 2-хлорпропил, 3-бромпропил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4,4,3,3-пентафторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 2-хлорбутил, 5,5,5-трифторпентил, 5-хлорпентил, 6,6,6-трифторгексил, 6-хлоргексил и т.д.

Низшие алкенилоксигруппы представляют собой группы, состоящие из атома кислорода и C_2-6алкенильной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1-3 двойные связи. Низшие алкенилоксигруппы имеют цис- и трансформы. Более конкретные примеры таких групп включают винилокси, 1-пропенилокси, 2-пропенилокси, 1-метил-1-пропенилокси, 2-метил-1-пропенилокси, 2-метил-2-пропенилокси, 2-пропенилокси, 2-бутенилокси, 1-бутенилокси, 3-бутенилокси, 2-пентенилокси, 1-пентенилокси, 3-пентенилокси, 4-пентенилокси, 1,3-бутадиенилокси, 1,3-пентадиенилокси, 2-пентен-4-илокси, 3-метил-2-бутенилокси, 2-гексенилокси, 1-гексенилокси, 5-гексенилокси, 3-гексенилокси, 4-гексенилокси, 3,3-диметил-1-пропенилокси, 2-этил-1-пропенилокси, 1,3,5-гексатриенилокси, 1,3-гексадиенилокси, 1,4-гексадиенилокси и т.д.

Примеры низших алкинилоксигрупп включают группы, состоящие из атома кислорода и C_2-6алкинильных групп с прямой или разветвленной цепью, содержащих от 1 до 3 тройных связей. Более конкретные примеры таких групп включают этинилокси, 2-пропинилокси, 2-бутинилокси, 3-бутинилокси, 1-метил-2-пропинилокси, 2-пентинилокси, 2-гексинилокси и т.д.

Примеры циклоC_3-8алкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.д.

Предпочтительные примеры низших алкоксигрупп включают C_1-6алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью. Конкретно, такие группы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, 1-этилпропокси, н-пентокси, неопентокси, н-гексилокси, изогексилокси, 3-метилпентокси и т.д.

Примеры циклоC_3-8алкил(низший)алкоксигрупп включают указанные выше низшие алкоксигруппы, которые содержат от 1 до 3 и, предпочтительно, 1 циклоC_3-8алкильную группу, указанную выше. Более конкретные примеры таких групп включают циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклогексилметокси, 2-циклопропилэтокси, 1-циклобутилэтокси, циклопентилметокси, 3-циклопентилпропокси, 4-циклогексилбутокси, 5-циклогептилпентокси, 6-циклооктилгексилокси, 1,1-диметил-2-циклогексилэтокси, 2-метил-3-циклопропилпропокси и т.д.

Примеры циклоC_3-8алкилоксигрупп включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси и т.д.

Примеры циклоC_3-8алкенилоксигрупп включают циклопропенилокси, циклобутенилокси, циклопентенилокси, циклогексенилокси, циклогептенилокси, циклооктенилокси и т.д.

Примеры дигидроинденилоксигрупп включают 2,3-дигидроинден-1-илокси, 2,3-дигидроинден-2-илокси и т.д.

Примеры гидрокси(низший)алкоксигрупп включают низшие алкоксигруппы (предпочтительно, C_1-6алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью), содержащие от 1 до 5 и, предпочтительно, от 1 до 3 гидроксигрупп. Более конкретные примеры таких групп включают гидроксиметилокси, 2-гидроксиэтилокси, 1-гидроксиэтилокси, 3-гидроксипропилокси, 2,3-дигидроксипропилокси, 4-гидроксибутилокси, 3,4-дигидроксибутилокси, 1,1-диметил-2-гидроксиэтилокси, 5-гидроксипентилокси, 6-гидроксигексилокси, 3,3-диметил-3-гидроксипропилокси, 2-метил-3-гидроксипропилокси, 2,3,4-тригидроксибутилокси, пергидроксигексилокси и т.д.

Примеры оксиранил(низший)алкоксигрупп включают C_1-6алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1 или 2 оксиранилгруппы, такие как, например, оксиранилметокси, 2-оксиранилэтокси, 1-оксиранилэтокси, 3-оксиранилпропокси, 4-оксиранилбутокси, 5-оксиранилпентилокси, 6-оксиранилгексилокси, 1,1-диметил-2-оксиранилэтокси, 2-метил-3-оксиранилпропокси и т.д.

Примеры защитных групп для защиты гидроксигрупп включают низшие алканоильные и другие ацильные группы; группы фенил(низший)алкил, которые могут иметь один или несколько подходящих заместителей (например, бензил, фенэтил, 3-фенилпропил, 4-метоксибензил, тритил и т.д.); тризамещенные силильные группы [например, три(низший)алкилсилильные группы (например, триметилсилильные, трет-бутилдиметилсилильные и т.д.) и т.п.]; тетрагидропиранил и т.д.

Примеры гетероциклических групп, содержащих атом азота, включают пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, гексагидропиримидинил, пиперазинил, октагидроизоиндолил, азепанил, азоцанил, пирролил, дигидропирролил, имидазолил, дигидроимидазолил, триазолил, дигидротриазолил, пиразолил, пиридил и их N-оксиды, дигидропиридил, пиримидинил, дигидропиримидинил, пиразинил, дигидропиразинил, пиридазинил, тетразолил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, гексагидроизоиндолинил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, хиназолинил, дигидрохиназолинил, бензотриазолил, карбазолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, изооксазолидинил, морфолинилбензоксазолил, дигидробензоксазолил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, бензоксазолил, бензооксадиазолил, тиазолил, дигидротиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, дигидротиазинил, тиазолизинил, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.

Незамещенные или галогензамещенные низшие алкоксигруппы представляют собой алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, или такие алкоксигруппы, замещенные 1-7 атомами галогена. Примеры таких групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, 1-этилпропокси, н-пентокси, неопентокси, н-гексилокси, изогексилокси, 3-метилпентокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, бромметокси, дибромметокси, дихлорфторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, 2-хлорэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, гептафторпропокси, гептафторизопропокси, 3-хлорпропокси, 2-хлорпропокси, 3-бромпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, 4,4,4,3,3-пентафторбутокси, 4-хлорбутокси, 4-бромбутокси, 2-хлорбутокси, 5,5,5-трифторпентокси, 5-хлорпентокси, 6,6,6-трифторгексилокси, 6-хлоргексилокси и т.д.

Примеры низших алканоильных групп включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, трет-бутилкарбонил, гексаноил и другие C_1-6алканоильные группы с прямой или разветвленной цепью.

Примеры низших алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, н-гексилтио и другие C_1-6алкилтиогруппы с прямой или разветвленной цепью.

Предпочтительные примеры низших алкилсульфонильных групп включают C_1-6алкилсульфонильные группы с прямой или разветвленной цепью. Более конкретные примеры таких групп включают метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, н-гексилсульфонил, изогексилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил и т.д.

Низшие алкениленовые группы включают, например, винилиден, пропилен, бутенилен и другие C_2-6алкениленгруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 3 двойных связей.

Предпочтительные примеры низших алкоксикарбонильных групп включают группы, состоящие из C_1-6алкоксигрупп с прямой или разветвленной цепью и карбонильных групп. Конкретные примеры таких групп включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, н-пентоксикарбонил, неопентоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, изогексилоксикарбонил, 3-метилпентоксикарбонил и т.д.

Низшие алкиленовые группы включают, например, этилен, триметилен, 2-метилтриметилен, 2,2-диметилтриметилен, 1-метилтриметилен, метилметилен, этилметилен, тетрaметилен, пентаметилен, гексаметилен и другие C_1-6алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью.

Примеры групп низший алкокси-низший алкокси включают алкоксиалкоксигруппы, в которых каждый из двух алкоксифрагментов, независимо, представляет собой C_1-6алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью. Конкретные примеры таких групп включают метоксиметокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 4-метоксибутокси, 5-метоксипентокси, 6-метоксигексилокси, этоксиметокси, 2-этоксиэтокси, н-пропоксиметокси, изопропоксиметокси, н-бутоксиметокси и т.д.

Примеры C_1-4алкиленовых групп включают этилен, триметилен, 2-метилтриметилен, 2,2-диметилтриметилен, 1-метилтриметилен, метилметилен, этилметилен, тетрaметилен и другие C_1-4алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью.

Способы получения соединения, представленного формулой (1)

Соединение оксазола, представленное формулой (1), может быть получено различными способами, один из примеров которых представлен на схеме реакций 1.

Схема реакций 1

где R¹, R² и W имеют значения, определенные в формуле (1), и X представляет собой атом галогена.

Соединение (1) получают взаимодействием соединения (2) с соединением (3).

Взаимодействие соединения (2) с соединением (3) обычно осуществляют в подходящем растворителе. Можно использовать различные известные растворители, при условии, что они не ингибируют реакцию. Примеры таких растворителей включают диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и другие апротонные полярные растворители; ацетон, метилэтилкетон и другие кетоновые растворители; бензол, толуол, ксилол, тетралин, жидкий парафин и другие углеводородные растворители; метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол и другие спиртовые растворители; тетрагидрофуран, диоксан, дипропиловый эфир, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диглим и другие эфирные растворители; этилацетат, метилацетат и другие сложноэфирные растворители; их смеси; и т.д. Такие растворители могут содержать воду.

Отношение соединения (3) к соединению (2) обычно составляет от 0,5 до 5 моль, и предпочтительно от 0,5 до 3 моль, на моль соединения (2).

Взаимодействие соединения (2) с соединением (3) обычно осуществляют при непрерывном перемешивании при температуре от -20 до 200°C и, предпочтительно, от 0 до 150°C, в течение времени от 30 минут до 60 часов и, предпочтительно, от 1 до 30 часов.

Соединение (3), используемое в качестве исходного вещества, представляет собой легкодоступное известное соединение. Соединение (2) охватывает новые соединения, и способ получения такого соединения описан ниже (схема реакций 9).

Из соединений оксазола, представленных формулой (1), соединения, в которых W представляет собой двухвалентную группу, представленную формулой -Y¹-A¹-, в которой Y¹ представляет собой -C(=O)-N(R³)- (далее указано как “соединение (1a)”), могут быть получены, например, способом, представленным на схеме реакций 2.

Схема реакций 2

где R¹, R², R³ и A¹ имеют значения, определенные в формуле (1).

Соединение (1a) получают взаимодействием соединения (4) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе с соединением (5) или его реакционноспособным производным по амино- или иминогруппе.

Предпочтительные примеры реакционноспособных производных соединения (4) включают галогенангидриды кислот, ангидриды кислот, активированные амиды, активированные сложные эфиры и т.д. Предпочтительные примеры реакционноспособных производных включают хлорангидриды кислот, азиды кислот; диалкилфосфорные кислоты, фенилфосфорную кислоту, дифенилфосфорную кислоту, дибензилфосфорную кислоту, галогенангидриды фосфорной кислоты и другие замещенные фосфорные кислоты, диалкилфосфористую кислоту, сернистую кислоту, тиосерную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту и другие сульфоновые кислоты, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, изомасляную кислоту, пивалиновую кислоту, пентановую кислоту, изопентановую кислоту, 2-этилмасляную кислоту, трихлоруксусную кислоту и другие алифатические карбоновые кислоты, и смешанные кислотные ангидриды с кислотами, такими как бензойная кислота или другие ароматические кислоты; симметричные кислотные ангидриды; активированные амиды с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом; цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый эфир, виниловый эфир, пропаргиловый эфир, пара-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир и другие активированные сложные эфиры, сложные эфиры с N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2-(1H)-пиридоном, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси-1H-бензотриазолом и другими N-гидроксисоединениями; и т.д. Такие реакционноспособные производные могут быть выбраны, если это желательно, в соответствии с типом используемого соединения (4).

При использовании соединения (4) в форме свободной кислоты или ее соли в вышеописанной реакции, предпочтительным является осуществление реакции в присутствии агента(ов) конденсации. Можно использовать широкий спектр агентов конденсации, известных в данной области, включая, например, N,N'-дициклогексилкарбoдиимид; N-циклогексил-N'-морфолинoэтилкарбoдиимид; N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбoдиимид; N,N'-диэтилкарбoдиимид; N,N'-диизопропилкарбoдиимид; N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбoдиимид и их гидрохлориды; N,N'-карбонилбис(2-метилимидазол); пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; дифенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен, 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат; изопропилполифосфат; фосфороксихлорид (фосфорилхлорид); трихлорид фосфора; фосфорилдифенилазид; тионилхлорид; оксалилхлорид; этилхлорформиат, изопропилхлорформиат, и другие низшие алкилгалоформиаты; трифенилфосфин; соль 2-этил-7-гидроксибензизооксазолия; внутренние соли 2-этил-5-(мета-сульфофенил)изооксазолийгидроксида; гексафторфосфорной кислоты бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний; 1-(пара-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазол; так называемые реагенты Вильсмайера, полученные взаимодействием N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, оксихлоридом фосфора и т.д.; и т.п. Наиболее предпочтительным является осуществление реакции в присутствии такого агента(ов) конденсации и активного агента(ов) этерификации, как N-гидроксисукцинимид, N-гидроксифталимид, 1-гидрокси-1H-бензотриазол, или т.п.

Предпочтительные примеры реакционноспособных производных соединения (5) включают таутомеры основания Шиффа имино- или енаминового типа, полученные взаимодействием соединения (5) с карбонильными соединениями, такими как альдегиды, кетоны и т.д.; силильные производные, полученные взаимодействием соединения (5) с силильными соединениями, такими как бис(триметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид, бис(триметилсилил)мочевина и т.д.; производные, полученные взаимодействием соединения (5) с трихлоридом фосфора, фосгеном и т.д.; и т.п.

Взаимодействие обычно осуществляют в известном растворителе, который не оказывает негативного влияния на реакцию. Такие растворители включают, например, воду; метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трифторэтанол, этиленгликоль и другие спиртовые растворители; ацетон, метилэтилкетон и другие кетоновые растворители; тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диглим и другие эфирные растворители; метилацетат, этилацетат и другие сложноэфирные растворители; ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и другие апротонные полярные растворители; н-пентан, н-гексан, н-гептан, циклогексан и другие углеводородные растворители; метиленхлорид, этиленхлорид и другие галогенированные углеводородные растворители; другие органические растворители; и включающие их смешанные