2418797 - Лиганды никотинового рецептора альфа-7, их получение и применение

Лиганды никотинового рецептора альфа-7, их получение и применение

Изобретение относится к соединению формулы I

где Х¹-Х⁴ каждый независимо означает CR¹, В означает -С(O)-O- или -C(O)-NH-CH₂-, Y означает S или NH, R¹ означает Н, С₁-С₄алкокси, незамещенный или замещенный один или несколько раз F, или Het, и Het означает гетероциклическую группу, полностью насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную, содержащую в цикле 5-10 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает N, О или S, незамещенную или замещенную один или несколько раз C₁-С₈алкилом, или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для селективного активирования/стимулирования никотиновых рецепторов α-7 на основе указанного соединения, а также к их применению для лечения пациента, страдающего от психотического заболевания, нейродегенеративного заболевания, включающего дисфункцию холинергической системы, и/или состояния недостаточности памяти, и/или недостаточности познавательных способностей. 21 н. и 31 з.п. ф-лы.

Реферат

Данная заявка испрашивает более ранний приоритет, основанный на предварительной заявке США сер. номер 60/637771, зарегистрированной 22 декабря 2004 г., полное описание которой включено в описание заявки в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

В общем случае настоящее изобретение относится к лигандам никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), к активации nAChR и к лечению патологических состояний, ассоциированных с недостаточной или нарушенной функцией никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, прежде всего мозга. Кроме того, изобретение относится к новым соединениям, которые действуют в качестве лигандов α7 nAChR, к способам получения таких соединений, к композициям, включающим такие соединения, и к способам их применения.

Предпосылки создания изобретения

Существует два типа рецепторов нейромедиатора ацетилхолина: мускариновые рецепторы и никотиновые рецепторы, которые функционируют благодаря селективному действию мускарина и никотина соответственно. Мускариновые рецепторы сопряжены с G-белком. Никотиновые рецепторы являются членами семейства лиганд-управляемых ионных каналов. При активации такого рецептора возрастает проводимость ионов через никотиновые ионные каналы.

Белок никотинового рецептора α-7 образует in vitro гомопентамерный канал, высоко проницаемый для многих катионов (например, Са⁺⁺). Каждый никотиновый рецептор α-7 включает 4 трансмембранных домена, получивших названия M1, М2, М3 и М4. Принято считать, что домен М2 образует стенки канала. Анализ аминокислотной последовательности свидетельствует о высокой консервативности никотинового рецептора α-7 в процессе эволюции. В настоящее время определена первичная структура формирующего канал домена М2 цыпленка и человека. Более подробно структура и функция рецептора α-7 описаны в следующих публикациях: Revah и др., Nature, 353, 846-849 (1991), Galzi и др., Nature 359, 500-505 (1992), Fucile и др., PNAS 97(7), 3643-3648 (2000), Briggs и др., Eur. J. Pharmacol., 366 (2-3), 301-308 (1999), и Gopalakrishnan и др., Eur. J. Pharmacol., 290(3), 237-246 (1995).

Никотиновый рецепторный канал α-7 экспрессируется в различных отделах мозга и, как полагают, принимает участие во многих важных биологических процессах в центральной нервной системе (ЦНС), включая обучение и память. Никотиновые рецепторы α-7 локализованы на пресинаптических и постсинаптических окончаниях и, как полагают, принимают участие в модулировании синаптической передачи сигнала. Следовательно, разработка новых соединений, которые действуют в качестве лигандов nAChR α-7, представляет интерес в связи с лечением патологических состояний, ассоциированных с недостаточной или нарушенной функцией никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые действуют в качестве лигандов nAChR α-7, к способам получения таких соединений, к композициям, включающим такие соединения, и к способам их применения.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Настоящее изобретение включает соединения формулы I:

где X¹-X⁴ каждый независимо означает N или CR¹, причем по меньшей мере один из

X¹-X⁴ означает N,

В означает -С(O)-O- или -C(O)-NH-CH₂-,

Y означает О, S или NH,

R¹ означает Н,

С₁-С₄алкил или С₂-С₄алкенил, который в каждом случае незамещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, OR², NR³R⁴, SH, SR³, SOR³, С₃-С₈циклоалкил, SO₂R³, SO₂NR³R⁴, Ar, Het, или их комбинации (например, СН₃, С₂Н₅, СF₃, С₂Н₃ или С₃Н₅),

С₂-С₄алкинил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, OR², NR³R⁴, SH, SR³, SOR³, С₃-С₈циклоалкил, SO₂R³, SO₂NR³R⁴, Si(C₁-C₆алкил)₃, Ar, Het, или их комбинации (например, С₂Н, С₃Н₃),

С₁-С₄алкокси, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, OR², NR³R⁴, SH, SR³, SOR³, С₃-С₈циклоалкил, SO₂R³, SO₂NR³R⁴, Ar, Het, или их комбинации (например, ОСН₃, ОС₂Н₅, ОСF₃ ОСНF₂);

Ar, Het, галоген (например, F, Cl, Br, I), CN, NO₂, NR³R⁴, SR⁴, SOR⁴, SO₂R⁴, SO₂NR³R⁴, NR³SO₂R⁴, CONR³R⁴, CSNR³R⁴, COOR⁴, NR³COR⁴, NR³CSR⁴, NR³CONR³R⁴, NR³CSNR³R⁴, NR³COOR⁴, NR³CSOR⁴, OCONR³R⁴ или OCSNR³R⁴;

R² означает Н,

C₁-С₆ алкил, С₃-С₈циклоалкил или С₄-С₈циклоалкилалкил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, ОН, С₁-С₄алкокси, NR³R⁴, SH, SR³, SOR³, С₃-С₈циклоалкил, SO₂R³, SO₂NR³R⁴, Ar, Het, или их комбинации (например, СН₃, С₂Н₅, СF₃, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклопропилметил и т.п.),

R³ и R⁴ каждый независимо означает Н,

C₁-С₆алкил или С₃-С₆алкенил, который в каждом случае незамещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, C₁-С₆алкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино (например, диэтиламино), С₃-С₈циклоалкил, Ar, Het, или их комбинации (например, СН₃, С₂Н₅, СF₃, С₂Н₃ или С₃Н₅), С₃-С₆алкинил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, C₁-С₆алкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁С₆алкил)амино (например, диэтиламино), С₃-С₈циклоалкил, Si(C₁-C₆алкил)₃, Ar, Het, или их комбинации (например, С₂Н, С₃Н₃),

С₃-С₈циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, C₁-С₆алкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁С₆алкил)амино (например, диэтиламино), С₃-С₈циклоалкил, Ar, Het, или их комбинации (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил),

С₄-С₁₀циклоалкилалкил, незамещенный или замещенный в циклоалкильной группе одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, C₁-С₆алкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино (например, диэтиламино), С₃-С₈циклоалкил, Ar, Het, или их комбинации, и/или замещенный в алкильной группе одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, С₁-С₆алкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино (например, диэтиламино), С₃-С₈циклоалкил, Ar, Het, или их комбинации (например, циклопентилметил, циклопропилметил и т.п.), Ar или Het,

Ar означает С₆-С₁₀арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₁₀циклоалкилалкил, С₁-С₈алкокси, галоген (F, Cl, Br или I, предпочтительно F или Cl), амино, циано, гидроксил, нитро, галоген(С₁-С₈)алкил, галоген(С₁-С₈)алкокси, гидрокси(С₁-С₈)алкил, гидрокси(С₂-С₈)алкокси, С₃-С₈алкенилокси, моно(С₁-С₈алкил)амино, ди(С₁-С₈алкил)амино, С₃-С₇циклоалкиламино, С₄-С₈циклоалкилалкиламино, карбокси, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ациламидо (например, ацетамидо), ацилокси (например, ацетокси), С₁-С₈алкилтио, С_1-С₈алкилсульфинил, С₁-С₈алкилсульфонил, сульфо, сульфониламино, С₆-С₁₀арил (например, фенил, нафтил, бифенил), незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген (F, Cl, Br или I, предпочтительно F или Cl), С₁-С₈алкил, галоген(С₁-С₈)алкил, С₁-С₄алкокси, амино, моно(С₁-С₈алкил)амино, ди(С₁-С₈алкил)амино, циано, гидрокси, нитро, оксо или тио; гетероциклическую группу, полностью насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную, содержащую в цикле 5-10 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает N, О или S, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген (F, Cl, Br или I, предпочтительно F или Cl), С₁-С₈алкил, галоген(С₁-С₈)алкил, С₁-С₄алкокси, амино, моно(С₁-С₈алкил)амино, ди(С₁-С₈алкил)амино, циано, гидрокси, нитро, оксо или тио, или их комбинации, а Het означает гетероциклическую группу (например, фурил, тиенил, метилтиенил, битиенил, бензилпиразол, тиазолил, метилтиазолил, имидазолил, метилимидазолил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил), полностью насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную, содержащую в цикле 5-10 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает N, О или S, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₁₀циклоалкилалкил, С₁-С₈алкокси, галоген (F, Сl, Вr или I, предпочтительно F или Сl), амино, циано, гидроксил, нитро, галоген(С₁-С₈)алкил, галоген(С₁-С₈)алкокси, гидрокси(С₁-С₈)алкил, гидрокси(С₂-С₈)алкокси, С₃-С₈алкенилокси, моно(С₁-С₈алкил)амино, ди(С₁-С₈алкил)амино, С₃-С₇циклоалкиламино, С₄-С₈циклоалкилалкиламино, карбокси, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ациламидо (например, ацетамидо), ацилокси (например, ацетокси), С₁-С₈алкилтио, С₁-С₈алкилсульфинил, С₁-С₈алкилсульфонил, сульфо, сульфониламино, C₆-С₁₀арил (например, фенил, нафтил, бифенил), незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген (F, Сl, Вr или I, предпочтительно F или Сl), С₁-С₈алкил, галоген(С₁-C₈)алкил, С₁-С₄алкокси, амино, моно(С₁-С₈алкил)амино, ди(С₁-С₈алкил)амино, циано, гидрокси, нитро, оксо или тио, гетероциклическую группу, полностью насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную, содержащую в цикле 5-10 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает N, О или S, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген (F, Сl, Вr или I, предпочтительно F или Сl), С₁-C₈алкил, галоген(С₁-С₈)алкил, С₁-C₄алкокси, амино, моно(С₁-С₈алкил)амино, ди(С₁-С₈алкил)амино, циано, гидрокси, нитро, оксо или тио, или их комбинации,

и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты (например, гидраты), или сольваты их фармацевтически приемлемых солей.

Другим объектом изобретения являются соединения формулы I, выбранные из формул IA и IB

Еще одним объектом изобретения являются соединения, выбранные из формул I, IA и IB, где

R¹ означает Н,

СН₃, С₂Н₅, СF₃, С₂Н₃ или С₃Н₅, который в каждом случае незамещен или замещен одной или несколькими группами F, Cl, Br, I, CN, OR², NR³R⁴, SH, SR³, SOR³, С₃-С₈циклоалкил, SO₂R³, SO₂NR³R⁴, Ar, Het или их комбинациями,

C₂H или С₃Н₃, который в каждом случае незамещен или замещен одной или несколькими группами F, Cl, Br, I, CN, OR², NR³R⁴, SH, SR³, SOR³, С₃-C₈циклоалкил, SO₂R³, SO₂NR³R⁴, Si(C₁-C₆алкил)₃, Ar, Het или их комбинациями,

ОСН₃, ОС₂Н₅, ОСF₃ или OCHF₂, который в каждом случае незамещен или замещен одной или несколькими группами F, Cl, Br, I, CN, OR², NR³R⁴, SH, SR³, SOR³, С₃-С₈циклоалкил, SO₂R³, SО₂NR³R⁴, Ar, Het или их комбинациями,

Ar, Het,

F, Cl, Br, I, CN, NO₂, NR³R⁴, SR⁴, SOR⁴, SO₂R⁴, SO₂NR³R⁴, NR³SО₂R⁴, CONR³R⁴, CSNR³R⁴, COOR⁴, NR³COR⁴, NR³CSR⁴, NR³CONR³R⁴, NR³CSNR³R⁴, NR³COOR⁴, NR³CSOR⁴, OCONR³R⁴ или OCSNR³R⁴,

R² означает Н,

СН₃, С₂Н₅, СF₃, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил или циклопропилметил, который в каждом случае незамещен или замещен одной или несколькими группами F, Cl, Br, I, CN, ОН, С₁-С₄алкокси, NR³R⁴, SH, SR³, SOR³, С₃-С₈циклоалкил, SO₂R³, SO₂NR³R⁴, Ar, Het или их комбинациями,

R³ и R⁴ каждый независимо означает Н,

СН₃, С₂Н₅, СF₃, С₂Н₃ или С₃Н₅, который в каждом случае незамещен или замещен одной или несколькими группами F, Cl, Br, I, CN, C₁-С₆алкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, С₃-С₈циклоалкил, Ar, Het или их комбинациями,

С₂Н или С₃Н₃, который в каждом случае незамещен или замещен одной или несколькими группами F, Cl, Br, I, CN, C₁-С₆алкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, С₃-С₈циклоалкил, Si(C₁-C₆алкил)₃, Ar, Het или их комбинациями,

циклопропил, циклобутил или циклопентил, который в каждом случае незамещен или замещен одной или несколькими группами F, Cl, Br, I, CN, C₁-С₆алкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, С₃-С₈циклоалкил, Ar, Het или их комбинациями,

циклопентилметил или циклопропилметил, который в каждом случае незамещен или замещен в циклоалкильной группе одной или несколькими группами F, Cl, Br, I, CN, C₁-С₆алкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, С₃-С₈циклоалкил, Ar, Het или их комбинациями, и/или замещен в алкильной группе одной или несколькими группами F, C1, Br, I, CN, C₁-С₆алкокси, моно(С₁-С₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, С₃-С₈циклоалкил, Ar, Het или их комбинациями,

Ar или Het,

Ar означает фенил, нафтил или бифенил, который в каждом случае незамещен или замещен одной или несколькими группами галоген, С₁-С₈алкил, гидрокси, C₁-C₈алкокси, нитро, амино, моно(С₁-С₈алкил)амино, ди(С₁-С₈алкил)амино, гидрокси(С₁-С₈)алкил, гидрокси(С₁-С₈)алкокси, карбокси, циано, С₂-С₉алкоксикарбонил, С₁-С₈алкилтио, С₁-С₈алкилсульфинил, C₁-С₈алкилсульфонил, фенокси, ацетокси или их комбинациями, а Het означает фурил, тиенил, битиенил, бензилпиразолил, тиазолил, имидазолил, метилимидазолил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидропиранил или тетрагидропиранил, который в каждом случае незамещен или замещен одной или несколькими группами галоген, С₁-С₈алкил, гидрокси, C₁-C₈алкокси, нитро, амино, моно(С₁-С₈алкил)амино, ди(С₁-С₈алкил)амино, гидрокси(С₁-С₈)алкил, гидрокси(С₁-С₈)алкокси, карбокси, циано, С₂-С₉алкоксикарбонил, С₁-С₈алкилтио, С₁-С₈алкилсульфинил, C₁-С₈алкилсульфонил, фенокси, ацетокси или их комбинациями, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты (например, гидраты), или сольваты их фармацевтически приемлемых солей.

В описании заявки алкил означает алифатический углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно содержащий от 1 до 4 атомов углерода, если не указано иное. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил и трет-бутил. Кроме того, алкильная группа может содержать заместители.

В описании заявки алкенил означает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно содержащий от 2 до 6, прежде всего от 2 до 4 атомов углерода, если не указано иное, в котором по меньшей мере одна группа СН₂СН₂ заменена на группу СН=СН. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, бутенил и т.п. Кроме того, алкенильная группа может содержать заместители.

В описании заявки алкинил означает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно содержащий от 2 до 6, прежде всего от 2 до 4 атомов углерода, если не указано иное, в котором по меньшей мере одна группа CH₂CH₂ заменена на группу С≡С. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил и т.п. Кроме того, алкинильная группа может содержать заместители.

Алкокси означает алкил-О-группы, в которых алкильная группа предпочтительно содержит 1-4 атома углерода, если не указано иное. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси и втор-бутокси.

Циклоалкил означает циклический, бициклический или трициклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, если не указано иное. Пригодные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Другие пригодные циклоалкильные группы включают спиропентил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил.

Циклоалкильные группы могут содержать заместители, например F, Cl, Вr, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, гидроксил, амино, моно(С₁-С₄алкил)амино и/или ди(С₁-С₄алкил)амино.

Циклоалкилалкил означает циклоалкилалкильные радикалы, в которых циклоалкил и алкил имеют значения, указанные выше. Примеры таких радикалов включают циклопропилметил и циклопентилметил.

Циклоалкилокси означает циклоалкилокси радикалы, в которых циклоалкил имеет значения, указанные выше. Примеры таких радикалов включают циклопропилокси и циклопентилокси.

Аr в качестве группы или заместителя или в составе группы или заместителя означает ароматический карбоциклический радикал, содержащий 6-10 атомов углерода, если не указано иное. Пригодные арильные группы включают фенил, нафтил и бифенил. Замещенные арильные группы включают вышеуказанные арильные группы, замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, гидрокси, алкокси, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксиалкил, гидроксиалкокси, карбокси, циано, ацил, алкоксикарбонил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, фенокси и ацилокси (например, ацетокси).

Het означает насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую один, два или три цикла и включающую в цикле 5-10 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает N, О или S. Предпочтительно гетероциклическая группа содержит в цикле 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S. Пригодные насыщенные и частично насыщенные гетероциклические группы включают, без ограничения перечисленным, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, изоксазолинил и т.п. Пригодные гетероарильные группы включают, без ограничения перечисленным, фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил и т.п. Другими примерами пригодных гетероциклических групп являются 2-хинолинил, 1,3-бензодиоксил, 2-тиенил, 2-бензофуранил, 2-бензотиофенил, 3-тиенил, 2,3-дигидро-5-бензофуранил, 4-индолил, 4-пиридил, 3-хинолинил, 4-хинолинил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 3-индолил, 2-пирролил, 3,4-1,2-бензопиран-6-ил, 5-индолил, 1,5-бензоксепин-8-ил, 3-пиридил, 6-кумаринил, 5-бензофуранил, 2-изоимидазол-4-ил, 3-пиразолил, 3-карбазолил, 2-тиазолил, 2-оксазолил и 2-имидазолил.

Замещенные гетероциклические группы означают гетероциклические группы, указанные выше, замещенные в одном или нескольких положениях, например группами галоген, арил, алкил, гидрокси, алкокси, циано, трифторметил, нитро, оксо, амино, алкиламино и диалкиламино.

Радикалы, замещенные одним или несколькими заместителями, предпочтительно содержат 1-3 заместителя, прежде всего 1 или 2 вышеуказанных заместителя. Галоген-замещенные радикалы, такие как галогеналкилы, предпочтительно фторированы и включают полностью галогенированные радикалы, такие как трифторметил.

В другом объекте изобретения Х¹ предпочтительно означает СН.

В другом объекте изобретения Х² означает СН или CR¹. Например, Х² означает СН или CR¹, где R¹ означает Het (например, тиазолил, замещенный тиазолил, такой как алкилтиазолил (например, метилтиазолил), тетрагидропиранил или дигидропиранил), С₁-С₄алкокси (например, -ОСН₃), или замещенный С₁-С₄алкокси (например, -ОСF₃ или ОСНF₂).

В другом объекте изобретения Х³ означает СН или CR¹. Например, Х³ означает СН или CR¹, где R¹ означает Het (например, тиазолил, замещенный тиазолил, такой как алкилтиазолил (например, метилтиазолил), тетрагидропиранил или дигидропиранил), С₁-С₄алкокси (например, -ОСH₃), или замещенный С₁-С₄алкокси (например, -ОСF₃ или OCHF₂).

В другом объекте изобретения Х⁴ означает СН или CR¹. Например, Х⁴ означает СН или CR¹, где R¹ означает замещенный или незамещенный C₁-С₄алкокси (например, -ОСF₃ или OCHF₂). Более предпочтительно Х⁴ означает СН.

В другом объекте изобретения Х¹-X⁴ каждый означает СН или CR¹, где R¹ отличен от Н. В еще одном объекте изобретения Х¹ и Х⁴ каждый означает СН. В еще одном объекте изобретения Х² означает CR¹, где R¹ отличен от Н, а Х¹, Х³ и Х⁴ каждый означает СН. В еще одном объекте изобретения Х³ означает CR¹, где R¹ отличен от Н, а X¹, X² и Х⁴ каждый означает СН. Кроме того, в еще одном объекте изобретения Х⁴ означает CR¹, где R¹ отличен от Н, а Х¹, Х² и Х³ каждый означает СН.

В другом объекте изобретения предпочтительные группы R¹ включают Н и Het (например, тиазолил, замещенный тиазолил, такой как алкилтиазолил (например, метилтиазолил), тетрагидропиранил или дигидропиранил), С₁-С₄алкокси (например, -ОСН₃), или замещенный С₁-С₄алкокси (например, -ОСF₃или OCHF₂).

В другом объекте изобретения Y предпочтительно означает N или S, прежде всего N.

Согласно другому объекту изобретения, включающему соединение и/или способ, соединения формулы I выбирают из группы, включающей

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 5-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

4-метилбензолсульфонат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 5-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 5-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 5-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

4-метилбензолсульфонат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 5-(дифторметокси)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 5-(дифторметокси)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 5-(тетрагидро-2Н-пуран-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 5-(тетрагидро-2Н-пуран-4-ил)-lH-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 5-(трифторметокси)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 5-(трифторметокси)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 5-метокси-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 5-метокси-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 6-(3,6-дигидро-2Н-пуран-4-ил)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты,

4-метилбензолсульфонат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

4-метилбензолсульфонат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 6-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 6-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 6-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 6-(тетрагидро-2Н-пуран-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 6-(тетрагидро-2Н-пуран-4-ил)-lH-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 6-(трифторметокси)-lH-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 6-(трифторметокси)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 6-метокси-1,2-бензизотиазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 6-метокси-1H-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 6-метокси-1H-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат N-1-(азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-5-трифторметокси-1H-индазол-3-карбоксамида,

N-(1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-5-трифторметокси-1Н-индазол-3-карбоксамид,

формиат N-1-(азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-6-метокси-1Н-индазол-3-карбоксамида и

N-1-(азабицикло[2,2,2]окт-3-илметил)-6-метокси-1Н-индазол-3-карбоксамид,

причем вышеуказанные соли соединений могут также присутствовать в форме другой фармацевтичесеи приемлемой соли, а вышеуказанные свободные основания могут также присутствовать в форме фармацевтически приемлемой соли,

причем вышеуказанные соединения (в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли) могут также присутствовать в форме сольвата (такого как гидрат),

причем вышеуказанные соединения (в форме свободного основания или его сольвата или в форме фармацевтически приемлемой соли или ее сольвата) могут также присутствовать в форме полиморфной модификации, а если соединение хирально, то оно может присутствовать в форме смеси энантиомеров, такой как рацемат или смесь диастереомеров, или оно может присутствовать в форме нидивидуального энантиомера или индивидуального диастереомера.

формиат 1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 5-метокси-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 5-метокси-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 6-этокси-1,2-бензисотиазоле-3-карбоновой кислоты,

(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 6-этокси-1,2-бензизотиазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 5-метокси-1H-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 6-метокси-1H-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 6-метокси-1H-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 7-метокси-1H-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 7-метокси-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 6-(дифторметокси)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 6-(дифторметокси)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 5-(трифторметокси)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 6-(трифторметокси)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 6-(трифторметокси)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 7-(трифторметокси)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 7-(трифторметокси)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 5-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 5-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 6-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

(3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 6-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты,

формиат (3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-илового эфира 5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты и

(3R)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иловый эфир 5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-индазол-3-карбоновой кислоты,

Предпочтительный объект изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другой активный агент, указанный ниже, способ стимулирования или активации ингибирования никотиновых рецепторов α-7, причем указанную активность оценивают, например, обычным методом анализа или методом анализа, описанным в заявке, in vitro или in vivo (в организме животных, например, на модели животных, или в организме млекопитающего или человека), способ лечения неврологического синдрома, например потери памяти, прежде всего долговременной памяти, нарушения или потери познавательных способностей, нарушения памяти и т.п., способ лечения патологического состояния, модулируемого активностью никотинового рецептора α-7, у млекопитающего, например у человека, например, состояния, указанного в данном контексте.

Соединения по настоящему изобретению получают известными методами. Некоторые из известных способов, которые можно использовать для получения указанных соединений, описаны ниже. Все исходные материалы являются известными соединениями или их можно получить из известных исходных материалов.

Синтез подобных соединений описан в заявках US, сер. номер 10/669645, зарегистрированной 25 сентября 2003 г., и сер. номер 11/089533, зарегистрированной 25 марта 2005 г., полное содержание которых включено в описание в качестве ссылки.

Кислоты, которые можно использовать для получения сложных эфиров бициклических оснований, являются коммерческими препаратами. Кроме того, их можно получить по известным методикам, описанным в литературе, или как описано ниже. Например, 7-трифторметоксииндазол-3-карбоновая кислота является коммерческим препаратом. 5-Нитроиндазол-3-карбоновую кислоту можно получить нитрованием индазол-3-карбоновой кислоты (Kamm О., Segur J.B., Org. Syn. Coll., 1, 372 (1941)). Броминдазолкарбоновые кислоты и 5-трифторметоксииндазол-3-карбоновую кислоту можно получить из соответствующих изатинов основным гидролизом, диазотированием и восстановлением (Snyder H.R. и др., J. Am. Chem. Soc., 74, 2009 (1952)). 3-Замещенные бензизотиазолкарбоновые кислоты можно получить из соответствующих тиофенолов по реакции с оксалилхлоридом и хлористым алюминием с последующей обработкой гидроксиламином, пероксидом водорода и гидроксидом натрия. Тиазолзамещенные индазолкарбоновые кислоты можно получить из броминдазолкарбоновых кислот этерификацией, конденсацией в присутствии палладия с соответствующим цинктиазоловым реагентом (Reeder M.R. и др., Org. Proc. Res. Devel., 7, 696(2003)) и омылением. Аналогичным образом получают оксазолзамещенные индазолкарбоновые кислоты. Дигидропиран- и терагидропиранзамещенные индазолкарбоновые кислоты получают из бромзамещенных кислот этерификацией, заменой галогена на металл и конденсацией с тетрагидропиран-4-оном, последующей дегидратацией, катализируемой кислотой, или восстановлением в кислотной среде. Некоторые замещенные индазол-3-карбоновые кислоты получают из обычных производных бензола. Например, 5-дифторметоксииндазол-3-карбоновую кислоту получают из 3-бром-4-нитрофенола по реакции с этиловым эфиром дифторукусной кислоты, реакции с диэтиловым эфиром малоновой кислоты, декарбоксилирующим омылением, этерификацией, восстановлением нитрогруппы и диазотированием. Аналогичным образом из 2-бром-5-дифторметоксинитробензола получают 6-дифторметоксииндазол-3-карбоновую кислоту. Исходный 2-бром-5-дифторметоксинитробензол получают из 4-нитрофенола по следующей последовательности реакций: получение простого эфира, восстановление нитрогруппы и одновременная защита с образованием амида, нитрование, гидролиз амида и реакция Зандмейера с бромидом меди (I). Бициклический амин, который используется при получении производных амида, получают из хинуклидинона по реакции с тозилметилизоцианидом с последующим восстановлением.

Сложные эфиры бициклических оснований получают конденсацией кислот с бициклическим спиртом с использованием трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоновой кислоты (Ahn С., Correia R., DeShong P., J. Org. Chem., 67, 1751 (2002)). В другом варианте сложные эфиры бициклических оснований получают по реакции кислот с бициклическим спиртом в присутствии пара-толуолсульфонилхлорида или оксалилхлорида в пиридине (Brewster J.H., Ciotti Jr. C.J., J. Am. Chem. Soc., 77, 6214 (1955)). Амиды бициклических оснований получают конденсацией кислот с бициклическим амином в присутствии HBTU, HATU или HOBt и EDCI в ДМФА, или из кислот сначала получают соответствующие хлорангидриды, а затем проводят реакцию с бициклическим амином (Macor J.E., Gurley D., Lanthorn Т., Loch J., Mack R.A., Mullen G., Tran O., Wright N., Macor J.E., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 319-321 (2001)). Конденсацию обычно проводят при 0°С и при комнатной температуре в течение 18-24 ч. Полученные аддукты выделяют и очищают стандартными методами, такими как хроматография или перекристаллизация, известными специалисту в данной области.

Для специалиста в данной области представляется очевидным, что соединения формул I, IA и IB могут существовать в форме различных таутомеров и геометрических изомеров. Все указание соединения, включая цис-изомеры, транс-изомеры, смеси диастереомеров, рацематы, нерацемические смеси энантиомеров, практически чистые и чистые энантиомеры, включены в объем настоящего изобретения. Практически чистые энантиомеры содержат не более 5 мас.% соответствествующего противоположного энантиомера, предпочтительно не более 2%, наиболее предпочтительно не более 1%.

Оптические изомеры получают разделением рацемических смесей обычными способами, например, получением диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания или за счет образованием ковалентных диастереомеров. Примерами пр

Лиганды никотинового рецептора альфа-7, их получение и применение

Патент 2418797