PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Способы синтеза и промежуточные соединения при синтезе стереоизомерных соединений, пригодных для лечения желудочно-кишечных расстройств и расстройств центральной нервной системы

Патент 2418798

Способы синтеза и промежуточные соединения при синтезе стереоизомерных соединений, пригодных для лечения желудочно-кишечных расстройств и расстройств центральной нервной системы (патент 2418798)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Способы синтеза и промежуточные соединения при синтезе стереоизомерных соединений, пригодных для лечения желудочно-кишечных расстройств и расстройств центральной нервной системы

Иллюстрации

Способы синтеза и промежуточные соединения при синтезе стереоизомерных соединений, пригодных для лечения желудочно-кишечных расстройств и расстройств центральной нервной системы (патент 2418798)
Способы синтеза и промежуточные соединения при синтезе стереоизомерных соединений, пригодных для лечения желудочно-кишечных расстройств и расстройств центральной нервной системы (патент 2418798)
Способы синтеза и промежуточные соединения при синтезе стереоизомерных соединений, пригодных для лечения желудочно-кишечных расстройств и расстройств центральной нервной системы (патент 2418798)
Способы синтеза и промежуточные соединения при синтезе стереоизомерных соединений, пригодных для лечения желудочно-кишечных расстройств и расстройств центральной нервной системы (патент 2418798)
Показать все

Изобретение относится к способу получения (R)-хинуклидин-3-ил 6-((3S,4R)-4-(4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид)-3-метоксипиперидин-1-ил)гексаноата или его соли, включающий:

1) превращение соединения, которое представляет собой этил 4-амино-3-метоксипиперидин-1-карбоксилат

в соль;

2) превращение соли этил 4-амино-3-метоксипиперидин-1-карбоксилата в этил 4-(дифениламин)-3-метоксипиперидин-1-карбоксилат

;

3) обработку этил 4-(дифениламино)-3-метоксипиперидин-1-карбоксилата гидроксидом или гидридом щелочного металла, с получением 3-метокси-N,N-дифенилпиперидин-4-амина

;

4) получение хиральной соли цис-изомера 3-метокси-N,N-дифенилпиперидин-4-амина контактированием 3-метокси-N,N-дифенилпиперидин-4-амина с хиральным разделяющим агентом и выделением полученной указанным способом хиральной соли цис-изомера 3-метокси-N,N-дифенилпиперидин-4-амина;

5) необязательно, перекристаллизацию продукта 4;

6) превращение продукта 4 или 5 в основание, с получением продукта 4 или 5 в форме свободного основания;

;

7) контактирование продукта 6 с этил 6-бромгексаноатом, с получением этил 6-((3S,4R)-4-(дифениламин)-3-метоксипиперидин-1-ил)гексаноата

;

8) этерификацию этил 6-((3S,4R)-4-(дифениламин)-3 -метоксипиперидин-1-ил)гексаноата с использованием (R)-хинуклидин-3-ола и кислоты Льюиса, с получением (R)-хинуклидин-3-ил 6-((3S,4R)-4-(дифениламин)-3-метоксипиперидин-1-ил)гексаноата

;

9) снятие защиты с 4-аминогруппы продукта 8, с получением (R)-хинуклидин-3-ил 6-[(3S,4R)-4-амино-3-метоксипиперидин-1-ил]гексаноата;

10) ацилирование продукта 9 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислотой, с получением (R)-хинуклидин-3-ил 6-((3S,4R)-4-(4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид)-3-метоксипиперидин-1-ил)гексаноата;

11) необязательно, превращение продукта 10 в соль.

Технический результат - способ позволяет увеличить выход целевого продукта и уменьшить содержание примесей. 6 з.п. ф-лы, 6 табл., 3 ил.

Реферат

Настоящая заявка претендует на приоритет, заявленный в предварительной заявке на патент США №60/713149, поданной 31 августа 2005 г., и в предварительной заявке на патент США №60/747762, поданной 19 мая 2006 г.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Цизаприд является одним из представителей класса соединений, известных как производные бензамида, исходным соединением которого является метоклопрамид. Патентами США №4962115 и 5057525 (в совокупности «Van Daele», описание которых полностью включено в текст настоящей заявки в качестве ссылки) предлагаются N-(3-гидрокси-4-пипериденил)бензамиды цизаприда. В патенте Van Daele описано, что указанные соединения, их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и стереоизомерные формы стимулируют моторику желудочно-кишечного тракта.

Как класс, указанные производные бензамида обладают несколькими заметными фармакологическими эффектами. Заметные фармакологические эффекты производных бензамида обусловлены их воздействием на нейронные системы, которые регулируются нейромедиатором серотонином. Давно известно, что серотонин играет важную роль в ряде заболеваний, в связи с которыми изучены фармакологические свойства производных бензамида. Поэтому исследования были направлены на определение местонахождения областей выработки и накопления серотонина и серотониновых рецепторов в организме человека для того, чтобы установить связь между этими областями и различными болезненными состояниями.

В этом отношении было обнаружено, что главным местом выработки и накопления серотонина является энтерохромаффинная клетка слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Также было выяснено, что серотонин является мощным стимулятором моторики желудочно-кишечного тракта, усиливающим работу гладких мышц, ускоряющим пассаж кишечного содержимого и сокращающим время всасывания, как при диарее. Указанный стимулирующий эффект также связан с тошнотой и рвотой.

Благодаря своему влиянию на серотониновую нейронную систему желудочно-кишечного тракта многие производные бензамида являются эффективными противорвотными средствами и широко используются для борьбы с рвотой при проведении химиотерапии и лучевой терапии злокачественных опухолей, особенно при применении обладающих сильным рвотным действием соединений, таких как цисплатин. Указанный эффект почти несомненно является результатом способности указанных соединений блокировать взаимодействие серотонина (5HT) со специфическими участками его действия, называемыми 5HT3-рецепторами, которые традиционно обозначаются в научной литературе, как серотониновые M-рецепторы. Химиотерапия и лучевая терапия может вызывать тошноту и рвоту вследствие высвобождения серотонина из поврежденных энтерохромаффинных клеток в желудочно-кишечном тракте. Высвободившийся нейромедиатор серотонин возбуждает как вагусные афферентные нервные волокна (вызывая, таким образом, рвотный рефлекс), так и серотониновые рецепторы в хеморецепторной триггерной зоне заднего поля головного мозга. Нерешенными остаются вопросы об анатомической области, в которой реализуется эффект производных бензамида, а также имеет ли этот эффект центральный (на центральную нервную систему - ЦНС), периферический или комбинированный характер (Barnes et al., J. Pharm. Pharmacol. 40: 586-588, 1988). Цизаприд, как и другие производные бензамида, может быть эффективным противорвотным средством благодаря способности модулировать взаимодействие серотонина с 5HT3-рецептором.

Второй заметный эффект производных бензамида заключается в усилении сократительной активности гладких мышц желудочно-кишечного тракта от пищевода до проксимальных отделов тонкого кишечника, за счет чего ускоряется пассаж содержимого через пищевод и кишечник, облегчается опорожнение желудка и повышается тонус нижнего пищеводного сфинктера (Decktor et al., Eur. J. Pharmacol. 147: 313-316, 1988). Хотя производные бензамида сами по себе не являются агонистами холинергических рецепторов, указанный выше эффект в отношении гладких мышц может блокироваться блокаторами мускариновых рецепторов, такими как атропин, или ингибиторами нейронной трансмиссии тетродотоксинового типа, воздействующими на натриевые каналы. Подобное блокирующее действие описано в отношении сократительного эффекта серотонина в тонком кишечнике. В настоящее время считается, что основные эффекты производных бензамида в отношении гладких мышц являются результатом их агонистического действия на новый класс серотониновых рецепторов, называемых 5HT4, которые расположены на вставочных нейронах межмышечного сплетения кишечной стенки. Возбуждение этих рецепторов способствует высвобождению ацетилхолина из парасимпатических нервных окончаний, расположенных приблизительно гладкомышечных волокон, и именно за счет взаимодействия ацетилхолина с его рецепторами, расположенными на мембранах гладкомышечных клеток, реализуется механизм запуска сокращения мышц.

Обсуждение различных 5HT-рецепторов, включая 5HT4-рецептор, можно найти, например, в патентах США №6331401 и 6632827, описания которых полностью включены в текст настоящей заявки в качестве ссылки.

Цизаприд, в основном, применяется для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Для этой болезни характерен заброс содержимого желудка в пищевод. Одним из наиболее важных факторов в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни является ослабление нижнего пищеводного сфинктера вследствие его недостаточности. Недостаточность нижнего пищеводного сфинктера может быть следствием низкого базального давления, расслабления сфинктера или же некомпенсированного повышения внутрижелудочного давления. Другие факторы патогенеза заболевания: задержка опорожнения желудка, недостаточная очистка пищевода из-за нарушения перистальтики, а также агрессивные свойства рефлюксного материала, который может повредить слизистую оболочку пищевода. Предполагается, что цизаприд укрепляет противорефлюксный барьер и улучшает очистку пищевода за счет повышения давления в нижнем пищеводном сфинктере и усиления перистальтических сокращений.

Поскольку цизаприд действует как прокинетический агент, он также может быть пригоден для лечения диспепсии, гастропареза, запоров, послеоперационного пареза кишечника и псевдонепроходимости кишечника. Диспепсия представляет собой состояние, характеризующееся нарушением пищеварения, которое может являться симптомом первичной дисфункции желудочно-кишечного тракта или осложнением других заболеваний, таких как аппендицит, нарушение функции желчного пузыря или нарушения питания. Гастропарез представляет собой паралич желудка, вызванный нарушением моторики желудка или являющийся осложнением таких заболеваний, как диабет, прогрессирующий системный склероз, нервная анорексия или миотоническая дистрофия. Запор представляет собой состояние, характеризующееся уреженной или затрудненной дефекацией в результате таких состояний, как недостаточность мышечного тонуса или спастичность кишечника. Послеоперационный парез кишечника представляет собой непроходимость кишечника вследствие нарушения мышечного тонуса после оперативного вмешательства. Псевдонепроходимость кишечника представляет собой состояние, характеризующееся запором, коликами и рвотой, но без признаков физической обструкции.

При лечении людей и животных большое значение имеет токсичность лекарств. Токсические побочные эффекты (неблагоприятные эффекты), возникающие вследствие применения лекарственных средств, включают в себя ряд состояний от невысокой лихорадки до смерти. Медикаментозное лечение оправдано только в том случае, если польза от применения схемы лечения превышает связанный с лечением потенциальный риск. Факторы, которые сопоставляет лечащий врач, включают в себя качественный и количественный эффект применяемого лекарственного средства, а также исход в случае, если лекарственное средство не вводится пациенту. Другие факторы, которые принимают во внимание, включают в себя физическое состояние пациента, стадию болезни и историю ее развития, а также все известные неблагоприятные эффекты, связанные с использованием лекарственного средства.

Элиминация лекарственного средства, как правило, является результатом метаболической активности в отношении лекарственного средства и его последующего выведения из организма. Метаболические процессы могут происходить в сосудистом русле и/или в клеточных органеллах или в органах. Печень является главным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных средств. Различают синтетические и несинтетические реакции метаболического процесса. В ходе несинтетических реакций происходит химическое превращение лекарственного средства путем окисления, восстановления, гидролиза или любого сочетания упомянутых процессов. В совокупности указанные процессы называют реакциями фазы I.

В ходе реакций фазы II, известных также как синтетические реакции или реакции конъюгации, исходное лекарственное средство или его промежуточные метаболиты соединяются с эндогенными субстратами с образованием продукта присоединения или конъюгации. Метаболиты, образующиеся в ходе синтетических реакций, как правило, более полярны и лишены биологической активности. В результате указанные метаболиты легче выводятся через почки (с мочой) или печень (с желчью). Синтетические реакции включают в себя глюкуронидирование, конъюгацию с аминокислотами, ацетилирование, сульфоконъюгацию и метилирование.

Более 90% введенной дозы цизаприда метаболизируется путем окислительного N-дезалкилирования пиперидинового атома азота или путем ароматического гидроксилирования на 4-фторфенокси или бензамидных кольцах.

Было установлено, что введение цизаприда человеку вызывает тяжелые неблагоприятные эффекты, включая расстройства ЦНС, повышенное систолическое артериальное давление, взаимодействие с другими лекарственными средствами, диарею и спазмы в брюшной полости. Кроме того, отмечено, что внутривенное введение цизаприда сопровождается дополнительными неблагоприятными эффектами, которые не отмечаются после перорального введения цизаприда (Stacher et al. [1987] Digestive Diseases and Sciences 32(11):1223-1230). Считается, что указанные неблагоприятные эффекты вызываются метаболитами, которые образуются вследствие окислительного дезалкилирования или ароматического гидроксилирования соединения, которое происходит в детоксикационной системе цитохрома P450. Имеет место также ряд нежелательных взаимодействий между цизапридом и другими лекарственными средствами, которые также обусловлены метаболизмом в системе цитохрома P450.

В период с июля 1993 г. по декабрь 1999 г. зарегистрирован, по меньшей мере, 341 случай развития тяжелой аритмии сердца, связанной с приемом цизаприда (PROPULSID, Janssen Pharmaceutica Products, L.P.). Указанные аритмии включали в себя желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, трепетание-мерцание желудочков и удлинение интервала QT. Отмечено восемьдесят (80) смертельных случаев. В связи с указанными неблагоприятными эффектами производитель добровольно изъял продукт из свободной продажи в Соединенных Штатах; однако, лекарственное средство можно получить через исследовательскую программу с ограниченным доступом.

Безопасность агонистов 5HT4-рецепторов с прокинетической активностью в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) ограничена в связи с их воздействием на сердце (удлинение интервалов QTc, тахикардия, трепетание-мерцание желудочков) и в связи с неблагоприятными лекарственными взаимодействиями, которые обусловлены метаболизмом препарата посредством печеночного цитохрома P-450. Прокинетический агент для ЖКТ данного класса, не имеющий указанных ограничений, был бы весьма ценным для ряда терапевтических областей, включая ГЭРБ и нарушения опорожнения желудка. Определенные производные цизарпида описаны в патентах США №6552046 и WO 01/093849 (описания которых полностью включены в текст данной заявки в качестве ссылки); однако, были бы желательны соединения с еще более выраженными полезными свойствами.

В настоящее время установлено, что некоторые стереоизомеры одного подобного этерифицированного структурного и/или функционального аналога цизаприда обладают явными и особо благоприятными свойствами.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам и процессам получения соединений и композиций формулы (Х), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (Х), для безопасного и эффективного лечения различных желудочно-кишечных расстройств, включая, без ограничения, гастропарез, гастроэзофагеальный рефлюкс и связанные с ними состояния. Соединения по настоящему изобретению также являются пригодными для лечения ряда состояний, затрагивающих центральную нервную систему.

Соединения по настоящему изобретению включают в себя соединения формулы X:

(X)

и их фармацевтически приемлемые соли, где

связи в положениях 3 и 4 находятся в цис-положении относительно друг друга;

L представляет собой -(C1-C6алкил)- (в одном варианте, -(C3-C5алкил)-), -(C1-C6алкил)-C(O)- или -C(O)-(C1-C6алкил)-, где каждая из алкильных групп необязательно замещена 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C4алкокси или OH, и где один атом углерода в алкильной части группы L может быть заменен на -N(R9)-;

R1 представляет собой галоген;

R2 представляет собой амино, NH(C1-C4алкил) или N(C1-C4алкил)(C1-C4алкил);

R3 представляет собой OH или C1-C4алкокси;

R4 представляет собой H или метил; и

R5 представляет собой -O-C3-C8 циклоалкил, -О-гетероциклоалкил, гетероциклоалкил, арил, -О-арил, - N(R9)-(C0-C6алкил)-C(O)-арил или -N(R9)-C0-C6алкил-арил, -О-гетероарил, -N(R9)-C1-C6(O)-гетероарил или -N(R9)-C0-C6алкилгетероарил, где каждая из циклических групп может быть незамещенной или замещенной в одном более замещаемых положений следующими заместителями: C1-C6алкил, C1-C6алкокси, галоген, C1-C6галогеналкил, C1-C6галогеналкокси, гидроксил, гидрокси-C1-C4-алкил, амино, -NH(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)(C1-C6алкил), -(C0-C6алкил)-C(O)R11 или -O-(C0-C6алкил)-C(O)R11, метилсульфон, C0-C6-сульфонамид или NO2; где

R9 в каждом случае независимо представляет собой H или C1-C4алкил;

R11 представляет собой C1-C6алкил, OH или

R11 представляет собой C1-C6алкокси, необязательно замещенную 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой C1-C4алкокси, амино, -NH(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)(C1-C6алкил), -(C0-C6алкил)-C(O)N(R9)-гетероциклоалкил, -О-гетероциклоалкил, -C1-C6(O)N(R9)-гетероарил или гетероарил, где

гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, гидрокси, гидрокси C1-C6алкил, C1-C6алкоксикарбонил, -CO2H, CF3 или OCF3,

гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, гидрокси, гидрокси C1-C6алкил, C1-C6алкоксикарбонил, -CO2H, CF3 или OCF3; или

R11 представляет собой -О-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, гидрокси, гидрокси C1-C6алкил, C1-C6алкоксикарбонил, -CO2H, CF3 или OCF3; и

R20 представляет собой C1-C6алкокси (предпочтительно C1-C4алкокси, более предпочтительно метокси) или OH.

Изобретение относится также к композициям, включающим по меньшей мере одно соединение формулы (X), полученное с использованием способов и/или процессов по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, адъювант, носитель или растворитель.

Соединения формулы (X), которые получены с использованием способов и/или процессов по настоящему изобретению, являются пригодными для лечения или профилактики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и значительно уменьшают неблагоприятные эффекты, связанные с введением цизаприда. Указанные неблагоприятные эффекты включают, без ограничения, диарею, спазмы в брюшной полости и повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Кроме того, соединения и композиции, полученные с использованием способов и/или процессов по настоящему изобретению, являются пригодными для лечения рвоты и других состояний, включая, без ограничения, диспепсию, гастропарез, запор, послеоперационный парез кишечника и псевдонепроходимость кишечника. Дополнительным преимуществом является то, что при указанных способах лечения неблагоприятные эффекты, связанные с введением цизаприда, также уменьшаются.

Соединения, полученные с использованием способов и/или процессов по настоящему изобретению, представляют собой лиганды 5HT4-рецепторов и, соответственно, могут использоваться для лечения состояний, опосредованных указанными рецепторами. Указанные рецепторы расположены в нескольких областях центральной нервной системы, и модуляцию указанных рецепторов можно использовать для достижения желательных воздействий на ЦНС.

Преимущество изобретения заключается в том, что соединения, полученные с использованием способов и/или процессов по настоящему изобретению для получения стереоизомерных соединений, обычно содержат сложноэфирную часть, которая не уменьшает способность указанных соединений оказывать терапевтическое воздействие, но которая делает их более чувствительными к расщеплению сывороточными и/или цитозольными эстеразами, в то же время позволяя избежать воздействия детоксикационной системы цитохрома P450, которая ассоциируется с неблагоприятными эффектами цизаприда, и снижая частоту возникновения указанных неблагоприятных эффектов.

Настоящее изобретение относится также к способам лечения, включающим в себя введение соединений формулы (X), полученных с использованием способов и/или процессов по настоящему изобретению, в терапевтически эффективных количествах индивидуумам, которые нуждаются в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, диспепсии, гастропареза, запора, послеоперационного пареза кишечника и псевдонепроходимости кишечника, а также связанных с ними состояний.

Преимущество изобретения заключается в том, что терапевтические соединения, полученные с использованием способов и/или процессов по настоящему изобретению, являются стабильными при хранении и предусматривают более безопасный метаболизм по сравнению с другими лекарственными средствами; таким образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать с меньшей частотой побочных эффектов и меньшей токсичностью.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к продуктам распада (предпочтительно к продуктам метаболического распада), которые образуются при воздействии эстераз на терапевтические соединения, полученные с использованием способов и/или процессов по настоящему изобретению. Указанные продукты распада могут применяться, как описывается в настоящем документе, для наблюдения за выведением терапевтических соединений из организма пациента.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1 представляет собой график, на котором показаны кривые зависимости эффекта от концентрации в отношении агонистического воздействия на 5-HT4-рецепторы ATI-7505, серотонина, цизаприда и ATI-7500.

Фигура 2 представляет собой график, на котором отображено опорожнение желудка у накормленных собак. Представленные данные приведены к усредненному времени возвращения ММК к исходному уровню для носителя, являющегося контролем. Величины представляют собой «среднее+SEM стандартная ошибка среднего» для 5 собак. *p<0,05 по сравнению с носителем, являющимся контролем.

Фигура 3 представляет собой график, на котором показан метаболизм ATI-7505 и ATI-7500 с CYP450-зависимым кофактором, NADPH и без такового. Показаны средние величины и стандартное отклонение концентраций ATI-7505 и ATI-7500 в мкM. ATI-7505 (2 мкM) инкубировали с человеческим микросомальным белком (1 мг) в присутствии и в отсутствии регенерирующей системы NADPH (кофактора).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В дополнительном аспекте изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (Х), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (Х), где

R5 представляет собой -O-C3-C8циклоалкил, -О-гетероциклоалкил, гетероциклоалкил, где гетероциклоалкильная группа выбрана из пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, азабициклооктила, в некоторых вариантах азабицикло[2.2.2]октила, азабицикло[3.2.1]октила, азабициклононила, азабициклодецила, индолинила, морфолинила, тиоморфолинила, S,S-диоксотиоморфолинила и имидазолидинила, -О-арил, -N(R9)-C(O)-арил или -N(R9)-C0-C6алкиларил, где каждая из циклических групп является незамещенной или замещенной в одном или более замещаемых положений C1-C6алкилом, C1-C6алкокси, галогеном, C1-C6галогеналкилом, C1-C6галогеналкокси, гидроксилом, гидрокси-C1-C4алкилом, амино, -NH(C1-C6алкилом), -N(C1-C6алкилом)(C1-C6алкилом), -C(O)R11 или NO2; где

R9 в каждом случае независимо представляет собой H или C1-C4алкил; и

R11 представляет собой C1-C6алкил, OH, или

R11 представляет собой C1-C6алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой C1-C4алкокси, амино, -NH(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)(C1-C6алкил), -C(O)N(R9)-гетероциклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, где

гетероциклоалкильная группа выбрана из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, азабициклооктила, в некоторых вариантах азабицикло[2.2.2]октила, азабицикло[3.2.1]октила, азабициклононила и азабициклодецила, где гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, гидрокси, гидрокси C1-C6алкил, C1-C6алкоксикарбонил, -CO2H, CF3 или OCF3,

гетероарильная группа выбрана из пиридила, пиримидила, хинолинила, изохинолинила и индолила, где гетероарильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, гидрокси, гидрокси C1-C6алкил, C1-C6алкоксикарбонил, -CO2H, CF3 или OCF3; или

R11 представляет собой -О-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил выбран из пиперидинила, пирролидинила, имидазолидинила, морфолинила, азабициклооктила, в некоторых вариантах азабицикло[2.2.2]октила, азабицикло[3.2.1]октила, азабициклононила, азабициклодецила и тетрагидрофуранила, и где каждая гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, гидрокси, гидрокси C1-C6алкил, C1-C6алкоксикарбонил, -CO2H, CF3 или OCF3.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (Х), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (Х), где R1 представляет собой хлор.

Еще в одном дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (Х), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (Х), где R2 представляет собой амино.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (Х), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (Х), где R3 представляет собой метокси.

В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (Х), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (Х), где R4 представляет собой Н или метил.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (Х), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (Х), где R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой амино, R3 представляет собой метокси и R4 представляет собой Н или метил.

Еще одна особенность настоящего изобретения относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (Х), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (Х), где R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой амино, R3 представляет собой метокси; R4 представляет собой Н и L представляет собой -(С4-С6алкил)-С(О)-.

Еще одна особенность настоящего изобретения относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (Х), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (Х), где две и более описанных ранее особенностей объединены.

Еще одна особенность настоящего изобретения относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХI), которые представляют собой соединения формулы (Х), где L представляет собой -(СН2)5-С(О)-:

(XI).

Еще одна особенность настоящего изобретения относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХI), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (ХI), где R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой амино, R3 представляет собой метокси и R4 представляет собой Н или метил.

Еще одна особенность настоящего изобретения относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХI), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (ХI), где R5 представляет собой -O-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкильная группа выбрана из азабициклооктила, в некоторых вариантах 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ила или 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ила, азабициклононила, азабициклодецила, где азот аза необязательно замещен метилом или этилом; и R4 представляет собой H или метил.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХI), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (ХI), где R5 представляет собой -O-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкильная группа выбрана из пиперидинила, пиперазинила или пирролидинила, каждый из которых является незамещенным или замещенным в одном или двух положениях группами, которые независимо представляют собой C1-C4алкил, C1-C4алкокси, галоген, C1-C4галогеналкил (в одном варианте, CF3), C1-C4галогеналкокси (в одном варианте OCF3), гидроксил, гидрокси C1-C4алкил, амино, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)(C1-C4алкил), -(C1-C6алкил)-C(O)R11 или NO2; и R4 представляет собой H или метил.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХI), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (ХI), где R5 представляет собой -O-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкильная группа выбрана из индолинила, морфолинила, тиоморфолинила, S,S-диоксотиоморфолинила и имидазолинила, каждый из которых является незамещенным или замещенным в одном или двух положениях группами, которые независимо представляют собой C1-C4алкил, C1-C4алкокси, галоген, C1-C4галогеналкил (в одном варианте, CF3), C1-C4галогеналкокси (в одном варианте OCF3), гидроксил, гидрокси C1-C4алкил, амино, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)(C1-C4алкил), -(C0-C6алкил)-C(O)R11 или NO2; и R4 представляет собой H или метил.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХI), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (ХI), где R5 представляет собой О-фенил, N(R9)-(C0-C6алкил)-C(O)-фенил или -N(R9)-C0-C4алкил-фенил, где фенильная группа замещена одной или двумя группами, которые независимо представляют собой C1-C4алкил, C1-C4алкокси, галоген, C1-C4галогеналкил (в одном варианте, CF3), C1-C4галогеналкокси (в одном варианте OCF3), гидроксил, гидрокси C1-C4алкил, амино, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)(C1-C4алкил), -(C0-C6алкил)-C(O)R11 или NO2; и R4 и R9 независимо представляют собой H или метил.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХI), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (ХI), где R4 представляет собой Н.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХI), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (Х), где R11 представляет собой C1-C6алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой C1-C4алкокси, амино, -NH(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)(C1-C6алкил), -(C0-C6алкил)-C(O)N(R9)-гетероциклоалкил или гетероциклоалкил, гетероциклоалкильная группа выбрана из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила, где гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, гидрокси, гидрокси C1-C6алкил, C1-C6алкоксикарбонил, -CO2H, CF3 или OCF3.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХI), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (Х), где две и более описанных ранее особенностей объединены.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХII), т.е. соединений формулы (Х) следующей формулы, а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (ХII):

где R15 представляет собой H, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, галоген, C1-C6галогеналкил (в одном варианте CF3), C1-C6галогеналкокси (в одном варианте OCF3), гидроксил, гидрокси C1-C4алкил, амино, -NH(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)(C1-C6алкил), метилсульфон, C0-C6сульфонамид или NO2, и R16 представляет собой H или -O-(C0-C6алкил)-C(O)R11. В другом варианте R15 представляет собой H.

В еще дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХII), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (ХII), где R4 и R9 независимо представляют собой H или метил, а R11 представляет собой OH.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХII), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (ХII), где R4 и R9 независимо представляют собой H или метил, и R11 представляет собой C1-C6алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой C1-C4алкокси, амино, -NH(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)(C1-C6алкил), -(C0-C6алкил)-C(O)N(R9)-гетероциклоалкил или гетероциклоалкил группой, где гетероциклоалкильная группа выбрана из азабициклооктила, в некоторых вариантах 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ила или 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ила, азабициклононила, азабициклодецила, в которых азот аза необязательно замещен метилом или этилом, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила, где гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, гидрокси, гидрокси C1-C6алкил, C1-C6алкоксикарбонил, -CO2H, CF3 или OCF3, и R4 а R9 независимо представляют собой H или метил. В другом варианте R4, R9 и R11 определены выше, а R15 представляет собой H, R1 собой представляет хлор; R2 представляет собой амино; и R3 представляет собой метокси.

В еще дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХII), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (ХII), где R4 и R9 независимо представляют собой H или метил, а R11 представляет собой C1-C6алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой C1-C4алкокси, амино, -NH(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)(C1-C6алкил) или гетероарил, где гетероарильная группа выбрана из пиридила, пиримидила, хинолинила, изохинолинила и индолила, где гетероарильные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, гидрокси, гидрокси C1-C6алкил, C1-C6алкоксикарбонил, -CO2H, CF3 или OCF3; и R4 и R9 независимо представляют собой H или метил. В другом варианте R4, R9 и R11 определены выше, R15 представляет собой H, R1 представляет собой хлор; R2 представляет собой амино; и R3 представляет собой метокси.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХII), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (ХII), где по меньшей мере один из R4 и R9 представляет собой H.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХII), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (ХII), где две или более из описанных ранее особенностей объединены.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХIII), т.е. соединений формулы (Х) следующей формулы, а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (ХIII):

где R15 представляет собой H, C1-C6алкил, C1-C6алкокси, галоген, C1-C6галогеналкил (в одном варианте CF3), C1-C6галогеналкокси (в одном варианте OCF3), гидроксил, гидрокси C1-C4алкил, амино, -NH(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)(C1-C6алкил) или метилсульфон, C0-C6-сульфонамид, NO2, и R16 представляет собой H или -O-(C0-C6алкил)-C(O)R11. В другом варианте R15 представляет собой H.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам и/или процессам получения соединений формулы (ХIII), а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы (ХIII), где

R4 и R9 независ