Соединения, связывающие bir домены iap

Соединения, связывающие bir домены iap

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, гдеn обозначает 1;А и А¹ независимо выбирают из группы1) -GH₂-,или2) -С(O)-;В и В¹ независимо обозначают C₁-С₆ алкил;BG обозначает1) -X-L-X¹-;2) или3) Х и X¹ независимо выбирают из1) О,2) или3) L выбирают из группы1) -C₁-С₁₀ алкил-,2) -фенил-,3) -C₁-С₆ алкил-(С₂-С₄ алкинил)-C₁-C₆ алкил,4) -C₁-C₆ алкил-фенил-С₁-С₆ алкил- или5) -C₁-C₆ алкил-бифенил-С₁-С₆ алкил,R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ независимо обозначают C₁-С₆ алкил;Q и Q¹ оба обозначают NR⁴R⁵,R⁴ и R⁵ каждый независимо обозначает1) Н,2) C₁-С₆ алкил,3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной;4) -C(O)-R¹¹,5) -C(O)O-R¹¹ или6) -S(O)₂-R¹¹,где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶;R⁶ обозначает1) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, или2) NR⁸R⁹,где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R¹⁰;R⁷ обозначает C₁-C₆ алкил,R⁸ и R⁹ каждый независимо обозначает1) Н или2) C₁-С₆ алкил,где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶;R¹⁰ обозначает1) галоген или2) OR⁷;R¹¹ обозначает1) галогеналкил,2) C₁-С₆ алкил или3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶; и, где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R¹⁰.

2. Соединение по п.1, где соединение является фармацевтически приемлемой солью.

3. Соединение по п.1, где А и А¹ оба обозначают СН₂.

4. Соединение по п.1, где А и А¹ оба обозначают С=O.

5. Соединение по п.1, где В и В¹ оба обозначают С₁-С₄алкил.

6. Соединение по п.1, где BG обозначает -X-L-X¹-.

7. Соединение по п.1, где BG обозначает

8. Соединение по п.1, где BG обозначает

9. Соединение по п.1, где L выбирают из группы или где r обозначает целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.

10. Соединение по п.1 формулы 1h где В, В¹, X, X¹, Q, Q¹, R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ имеют значение по определению в п.1.

11. Соединение по п.1 формулы 1i где В, В¹, X, X¹, Q, Q¹, R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ имеют значение по определению в п.1.

12. Соединение по п.1 формулы 1j где В, В¹, X, X¹, Q, Q¹, R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ имеют значение по определению в п.1.

13. Соединение по п.1 формулы 1k где В, В¹, X, X¹, Q, Q¹, R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ имеют значение по определению в п.1.

14. Соединение по п.1 формулы 1l где В, В¹, X, X¹, Q, Q¹, R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ имеют значение по определению в п.1.

15. Соединение по п.1, где R¹ и R¹⁰⁰ оба обозначают СН₃.

16. Соединение по п.1, где R² и R²⁰⁰ оба обозначают СН₃.

17. Соединение по п.1, где А и А¹ оба обозначают С=O,R⁴ обозначает Н иR⁵ обозначает1) C₁-С₆ алкил,2) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶.

18. Соединение по п.17, где R⁴ обозначает Н, а R⁵ обозначает арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной.

19. Соединение по п.18, где R⁴ обозначает Н, а R⁵ обозначает .

20. Соединение по п.1, где А и А¹ оба обозначают С=O, a Q и Q¹ оба обозначают

21. Соединение по п.1, где А и А¹ оба обозначают СН₂, a R⁴ и R⁵ независимо выбирают из1) Н,2) C₁-С₆ алкил,3) -C(O)-R¹¹,4) -C(O)O-R^ll или5) -S(O)₂-R¹¹,где алкил замещен заместителем R⁶.

22. Соединение по п.21, где R⁴ обозначает1) Н,2) -C(O)-R¹¹,3) -C(O)O-R^ll или4) -S(O)₂-R^ll; иR⁵ обозначает C₁-С₆ алкил, замещенный фенилом.

23. Соединение по п.20, где R⁴ обозначает1)1) Н,2) -C(O)-R¹¹,3) -C(O)O-R¹¹ или4) -S(O)₂-R¹¹; иR⁵ обозначает .

24. Соединение по п.1, где R¹¹ обозначает1) галогеналкил,2) C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R⁶, или3) фенил, необязательно замещенный одним заместителем R¹⁰.

25. Соединение по п.24, где R⁶ обозначает арил, необязательно замещенный одним заместителем R¹⁰.

26. Соединение по п.25, где R⁶ обозначает фенил, необязательно замещенный одним заместителем R¹⁰.

27. Соединение по п.1, где R⁸ и R⁹ каждый независимо обозначает1) Н или2) C₁-С₆ алкил,где алкил необязательно замещен арилом.

28. Соединение по п.1, где А и А¹ оба обозначают СН₂, a Q и Q¹ независимо выбирают из и

29. Соединение по п.1, где А и А¹ оба обозначают С=O,L выбирают из группы1) -C₁-С₁₀ алкил-,2) -фенил-,3) -СН₂-(С₂-С₄ алкинил)-СН₂-,4) -СН₂-фенил-СН₂- или5) -СН₂-бифенил-СН₂-;R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ каждый независимо обозначают СН₃;R⁴ обозначает Н; иR⁵ обозначает арил.

30. Соединение по п.29, гдеВ и В¹ независимо обозначают -C₁-C₄ алкил;L обозначает или иR⁵ обозначает .

31. Соединение по п.1, гдеА и А¹ оба обозначают СН₂;В и В¹ независимо обозначают C₁-C₄ алкил;L выбирают из группы1) -C₁-С₁₀ алкил-,2) -фенил-,3) -СН₂-(С₂-С₄ алкинил)-СН₂-,4) -СН₂-фенил-СН₂- или5) -СН₂-бифенил-СН₂-;R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ каждый независимо обозначает СН₃;R⁴ обозначает1) Н,2) -C(O)-R¹¹,3) -C(O)O-R¹¹ или4) -S(O)₂-R¹¹;R⁵ обозначает C₁-C₆ алкил, замещенный фенилом;и R⁶ обозначает1) арил или2) NR⁸R⁹,где арил необязательно замещен одним заместителем R¹⁰.

32. Соединение по п.31, гдеR⁴ обозначает1) Н,2) -C(O)-R¹¹,3) -C(O)O-R¹¹ или4) -S(O)₂-R¹¹; иR⁵ обозначает R¹¹ обозначает1) галогеналкил,2) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R⁶;R⁶ обозначает1) фенил или2) NR⁸R⁹,где фенил необязательно замещен одним заместителем R¹⁰;R⁸ и R⁹ каждый независимо обозначает1) Н или2) C₁-С₆ алкил,где алкил необязательно замещен арилом; иR¹⁰ обозначает1) галоген или2) ОС₁-С₆алкил.

33. Соединение по п.32, гдеQ и Q¹ оба независимо выбирают из

34. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из и его фармацевтически приемлемые соли.

35. Промежуточное соединение, представленное формулой 3(iii) формулой 5(i) или формулой 8 (iii) где А и А¹ независимо выбирают из1) -CH₂- или2) -С (О)-;В и В¹ независимо обозначают C₁-С₆ алкил;R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ независимо обозначают C₁-С₆ алкил;Q и Q¹ оба обозначают NR⁴R⁵;R⁴ и R⁵ каждый независимо обозначает1) Н,2) C₁-С₆ алкил,3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,4) -C(O)-R¹¹,5) -С(O)O-R¹¹ или6) -S(O)₂-R¹¹,где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶;R⁶ обозначает1) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, или2) NR⁸R⁹,где указанный арил необязательно замещен одним или более замесителями R¹⁰;R⁷ обозначает С₁-С₆ алкил;R⁸ и R⁹ каждый независимо обозначает1) Н или2) C₁-С₆ алкил,где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶;R¹⁰ обозначает1) галоген или2) OR⁷;R¹¹ обозначает1) галогеналкил,2) C₁-С₆ алкил или3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶; и где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R¹⁰;и PG обозначает защитную группу, выбранную из Fmoc, Bn, Boc, Cbz и СОСF₃.

36. Способ получения соединений, представленных формулой I по п.1, включающийа) гидрирование соединения, представленного формулой 1g в растворителе,б) фильтрование и упаривание растворителя с получением соединения формулы 1р где А и А¹ независимо выбирают из1) -СН₂- или2) -С(O)-;В и В¹ независимо обозначают C₁-С₆ алкил;R¹, R¹⁰⁰, R² и R²⁰⁰ независимо обозначают C₁-С₆ алкил;Q и Q¹ оба обозначают NR⁴R⁵;R⁴ и R⁵ каждый независимо обозначает1) Н,2) C₁-С₆ алкил,3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,4) -C(O)-R¹¹,5) -C(O)O-R^ll или6) -S(O)₂-R¹¹,где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶;R⁶ обозначает1) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, или2) NR⁸R⁹,где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R¹⁰;R⁷ обозначает C₁-С₆ алкил;R⁸ и R⁹ каждый независимо обозначает1) Н или2) C₁-С₆алкил,где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶;R¹⁰ обозначает1) галоген или2) OR⁷;R¹¹ обозначает1) галогеналкил,2) C₁-С₆ алкил или3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R⁶; и где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R¹⁰.

37. Способ модуляции IAP функции, включающий контактирование клетки с соединением по любому из пп.1-34, чтобы предотвратить BIR связывание белка с IAP BIR доменом, тем самым модулируя IAP функцию.

38. Применение соединения по любому из пп.1-34 для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения пролиферативного расстройства или болезненного состояния, характеризующегося недостаточным апоптозом.

39. Применение по п.38, где пролиферативное расстройство или болезненное состояние представляет собой рак.

40. Применение по п.38, где фармацевтическая композиция предназначена для применения в комбинации с агонистом рецептора смерти.

41. Применение по п.40, где агонист рецептора смерти представляет собой TRAIL.

42. Применение по п.40, где агонист рецептора смерти представляет собой антитело к рецептору TRAIL.

43. Применение по п.40, где пролиферативное заболевание представляет собой рак.

44. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения пролиферативного расстройства или болезненного состояния, характеризующегося недостаточным апоптозом, содержащая соединение по любому из пп.1-34 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

45. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение соединения по любому из пп.1-34 с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.