Производные пиразола в качестве модуляторов протеинкиназы

Производные пиразола в качестве модуляторов протеинкиназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Пиразол формулы (I): или его фармацевтически приемлемые соли или таутомеры;где А обозначает насыщенную углеводородную связывающую группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, где связывающая группа включает цепь длиной максимально в 5 атомов, расположенную между R¹ и NR²R³, и цепь длиной максимально в 4 атома, расположенную между Е и NR²R³, где один из атомов углерода в связывающей группе необязательно может быть заменен атомом кислорода или азота; и где атомы углерода связывающей группы А необязательно могут содержать один заместитель, выбранный из группы, включающей оксогруппу, фтор и гидроксигруппу, при условии, что гидроксигруппа, если она содержится, не присоединена к атому углерода, находящемуся в α-положении по отношению к группе NR⁹R³, и при условии, что оксогруппа, если она содержится, присоединена к атому углерода, находящемуся в α-положении по отношению к группе NR²R³;Е выбран из незамещенных фенильной и пиридильной групп;R¹ обозначает С₆-С₁₀арильную или пиридильную группу, которая является незамещенной или содержит один или два заместителя, выбранных из группы, включающей С₁-С₄гидрокарбил; гидроксигруппу; C₁-С₄ацилоксигруппу; фтор; хлор; бром; трифторметил; цианогруппу; карбоксигруппу; СОNН₂; нитрогруппу; NR^bR^c, где R^b и R^c независимо выбраны из водорода и С₁-С₄алкила; С₁-С₄алкоксигруппу, необязательно замещенную С₁-С₂алкоксигруппой, карбокси, С₁-С₄алкилкарбоксигруппой или гидроксигруппой; пяти- и шестичленные гетероарильные и гетероарилоксигруппы, содержащие один или два атома N, необязательно замещенные CONH₂; и феноксигруппу;R² и R³ независимо выбраны из группы, включающей водород, насыщенный С₁-С₄гидрокарбил и С₁-С₄ацил, где гидрокарбильные и ацильные фрагменты необязательно замещены гидроксигруппой;или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, выбранную из имидазольной группы и насыщенной моноциклической гетероциклической группы, которая содержит 4-7 кольцевых элементов и необязательно содержит второй гетероатомный элемент кольца, выбранный из О и N;или один из R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, и одним или несколькими атомами связывающей группы А, образуют насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит 4-7 кольцевых элементов и необязательно содержит второй гетероатомный элемент кольца, выбранный из О и N;или NR²R³ и атом углерода связывающей группы А, к которому она присоединена, вместе образуют цианогруппу;R⁴ выбран из водорода и метила; иR⁵ выбран из водорода, метила и цианогруппы.

2. Пиразол по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли или таутомеры; гдеR² и R³ независимо выбраны из водорода, С₁-С₄гидрокарбила и C₁-С₄ацила;или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит 4-7 кольцевых элементов и необязательно содержит второй гетероатомный элемент кольца, выбранный из О и N;или один из R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, и одним или несколькими атомами связывающей группы А образуют насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит 4-7 кольцевых элементов и необязательно содержит второй гетероатомный элемент кольца, выбранный из О и N;или NR²R³ и атом углерода связывающей группы А, к которому она присоединена, вместе образуют цианогруппу.

3. Пиразол по п.1 или 2, в котором А обозначает насыщенную углеводородную связывающую группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, где связывающая группа включает цепь длиной максимально в 5 атомов, расположенную между R¹ и NR²R³, и цепь длиной максимально в 4 атома, расположенную между Е и NR²R³, где один из атомов углерода в связывающей группе необязательно может быть заменен атомом кислорода или азота; и где атомы углерода связывающей группы А необязательно могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и гидроксигруппу, при условии, что гидроксигруппа, если она содержится, не присоединена к атому углерода, находящемуся в α-положении по отношению к группе NR²R³; иR⁵ выбран из водорода, метила и цианогруппы,

4. Пиразол по п.3, где(i) связывающая группа А включает цепь длиной максимально в 3 атома (более предпочтительно 1 или 2 атома, и наиболее предпочтительно 2 атома) расположенную между R¹ и NR²R³; и/или(ii) связывающая группа А включает цепь длиной максимально в 3 атома, расположенную между Е и NR²R³; и/или(iii) связывающая группа А включает цепь длиной в 2 или 3 атома, расположенную между R¹ и NR²R³, и цепь длиной в 2 или 3 атома, расположенную между Е и NR²R³; и/или(iv) атом связывающей группы, который непосредственно связан с группой Е, является атомом углерода и связывающая группа А обладает скелетом, состоящим только из атомов углерода.

5. Пиразол по п.3, в котором фрагмент R¹-A-NR²R³ соединения представляет собой формулу R₁-(G)_k-(CH₂)_m-W-O_b-(CH₂)_n-(CR₆R₇)_p-NR²R³, где G обозначает О; W присоединен к группе Е и выбран из (CH₂)_j-CR²⁰; b равно 0 или 1, j равно 0 или 1, k равно 0 или 1, m равно 0 или 1, n равно 0, 1, 2 или 3 и р равно 0 или 1; сумма b и k равна 0 или 1; сумма j, k, m, n и р не превышает 4; R⁶ и R⁷ представляют собой метил; и R²⁰ выбран из группы, включающей водород, метил, гидроксигруппу и фтор.

6. Пиразол по п.3, в котором фрагмент R¹-A-NR²R³ представляет собой формулу R₁-(G)_k-(CH₂)_m-X-(CH₂)_n-(CR₆R₇)_p-NR²R³, где G обозначает О; Х присоединен к группе Е и выбран из (СН₂)_j-СН; j равно 0 или 1, k равно 0 или 1, m равно 0 или 1, n равно 0, 1, 2 или 3 и р равно 0 или 1, и сумма j, k, m, n и р не превышает 4; и R⁶ и R⁷ представляют собой метил.

7. Пиразол по п.6, в котором (i) k равно 0, m равно 0 или 1, n равно 0, 1, 2 или 3 и р равно 0; или (ii) k равно 0, m равно 0 или 1, n равно 0, 1 или 2 и р равно 1.

8. Пиразол по п.6, в котором (i) Х обозначает (CH₂)_j-CH, k равно 1, m равно 0, n равно 0, 1, 2 или 3 и р равно 0; или (ii) X обозначает (CH₂)_j-CH, k равно 1, m равно 0, n равно 0, 1 или 2 и р равно 1.

9. Пиразол по п.8, в котором (i) j равно 0; или (ii) j равно 1; или (iii) CR⁶R⁷ обозначает С(СН₃)₂.

10. Пиразол по п.6, в котором фрагмент R¹-A-NR²R³ соединения имеет формулу R¹-X-(CH₂)_n-NR²R³, где X присоединен к группе Е и обозначает группу СH, и n равно 2.

11. Пиразол по п.1 или 2, в котором (i) R₁-A(E)-NR₂R³ обозначает группу, выбранную из числа групп А 1-А 11, приведенных ниже; или (ii) выбранную из числа групп A1, A2, A3 и А10, приведенных ниже; или (iii) обозначает группу А10, приведенную ниже:

12. Пиразол по п.1 или 2, в котором Е обозначает фенильную группу.

13. Пиразол по п.1 или 2, в котором группа А и пиразольная группа присоединены к группе Е во взаимной мета- или пара-ориентации; т.е. А и пиразольная группа не присоединены к соседним элементам кольца группы Е.

14. Пиразол по п.13, в котором Е выбран из группы, включающей 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, 2,5-пиридилен и 2,4-пиридилен.

15. Пиразол по п.13 формулы (II): где группа А присоединена в мета- или пара-положение бензольного кольца.

16. Пиразол по п.15 формулы (III): в которой А' обозначает остаток группы А.

17. Пиразол по п.15 формулы (IV): где z равно 0, 1 или 2, R²⁰ выбран из группы, включающей водород, метил, гидроксигруппу и фтор, при условии, что если z равно 0, то R²⁰ не обозначает гидроксигруппу.

18. Пиразол по п.15 формулы (V):

19. Пиразол по п.1 или 2, в котором R¹ (а) выбран из группы, включающей фенил, нафтил, и пиридин.

20. Пиразол по п.19, в котором(а) R является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₄гидрокарбил;гидроксигруппу; С₁-С₄ацилоксигруппу; фтор; хлор; бром; трифторметил; цианогруппу; карбоксигруппу и С₁-С₄алкоксигруппу, необязательно замещенную С₁-С₂алкоксигруппой или гидроксигруппой; и пятичленные гетероарильные группы, содержащие один или два атома N; или (б) R является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, С₁-С₄ацилоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил, цианогруппу, С_1-С₄алкоксигруппу и С₁-С₄гидрокарбил.

21. Пиразол по п.20, в котором группа R¹ содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, трифторметил, метил и метоксигруппу.

22. Пиразол по п.21, в котором R¹ обозначает монохлорфенильную или дихлорфенильную группу.

23. Пиразол по п.1 или 2, в котором(а) R² и R³ независимо выбран из группы, включающей водород и метил; или (б) R² и R³ оба обозначают водород.

24. Пиразол по п.1 или 2, имеющий молекулярную массу, равную не более 1000, или менее 750, или менее 700, или менее 650, или менее 600, или менее 550, или менее 525, или менее 500.

25. Пиразол по п.1, который представляет собой:2-фенил-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин;3-фенил-2-[3-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропионитрил;2-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-2-фенилэтиламин;2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин;2-[3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-1-фенилэтиламин;3-фенил-2-[3-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;3-фенил-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;{3-(4-хлорфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}метиламин;{3-(3,4-дифторфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}метиламин;{3-(3-хлорфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}метиламин;3-(4-хлорфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропионамид;3-(4-хлорфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;3-(3,4-дихлорфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;4-(4-хлорфенил)-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;4-(4-метоксифенил)-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;4-(4-хлорфенил)-1-метил-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;4-фенил-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;4-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-4-фенилпиперидин;диметил{3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-3-пиридин-2-илпропил}амин;{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}диметиламин;{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;(2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин(R);{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин(S);4-{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}морфолин;4-{4-[1-(4-хлорфенил)-2-пирролидин-1-илэтил]фенил}-1Н-пиразол;{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}изопропиламин;диметил {2-фенил-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}амин;{2,2-бис-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}диметиламин;{2,2-бис-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин(R);2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин(S);2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]ацетамид;1-{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}пиперазин;1-{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}пиперидин;4-{4-[2-азетидин-1-ил-1-(4-хлорфенил)этил]фенил}-1Н-пиразол;1-фенил-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин;2-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]ацетамид;N-метил-2,2-бис-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]ацетамид;{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}этиламин;4-{4-[1-(4-хлорфенил)-2-имидазол-1-илэтил]фенил}-1Н-пиразол;метил-{2-(4-феноксифенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}амин;{2-(4-метоксифенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;метил{2-[4-(пиразин-2-илокси)фенил]-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}амин;метил-{2-фенокси-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}амин;2-{(4-хлорфенил)-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]метокси}этиламин;4-{4-[1-(4-хлорфенил)-3-пирролидин-1-илпропил]фенил}-1Н-пиразол;4-{4-[3-азетидин-1-ил-1-(4-хлорфенил)пропил]фенил}-1Н-пиразол;метил-(3-нафталин-2-ил-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}амин;диметил(4-{3-метиламино-1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}фенил)амин;{3-(4-фторфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}метиламин;4-{4-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил]фенил}-1Н-пиразол-3-карбонитрил;3-(4-феноксифенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;1-{(4-хлорфенил)-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиперазин;1-метил-4-{фенил-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-[1,4]диазепан;{3-(3-хлорфенокси)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}метиламин;метил{2-фенил-2-[6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]этил}амин;4-{4-[1-(4-хлорфенил)-3-имидазол-1-илпропил]фенил}-1H-пиразол;4-[4-(3-имидазол-1-ил-1-феноксипропил)фенил]-1Н-пиразол;4-{4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин-4-ил}фенол;1-{(4-хлорфенил)-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиперазин;{2-(4-фторфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;{2-(3-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;4-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;4-[4-(3-метоксипропокси)фенил]-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;3-(3,4-дихлорфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропионамид;2-(4-{2-метиламино-1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}фенокси)изоникотинамид;{2-(3-хлорфенокси)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;3-{2-(4-хлорфенид)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламино}пропан-1-ол;2-{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламино}этанол;{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}циклопропилметиламин;метил[2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-2-(4-пиридин-3-илфенил)этил]амин;4-{3-метиламино-1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}фенол;3-(4-метоксифенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;4-(4-хлорфенил)-4-[4-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]морфолин;(4-{4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин-4-ил}фенокси)уксусную кислоту;метиловый эфир(4-{4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин-4-ил}фенокси)уксусной кислоты;4-{4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин-4-ил}бензонитрил;{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}метиламин;1-(4-хлорфенил)-2-метиламино-1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этанол;2-амино-1-(4-хлорфенил)-1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этанол;4-(3,4-дихлорфенил)-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;4-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;4-{4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин-4-ил}бензойную кислоту;4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[4,4']бипиридинил;3-(3-хлорфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;2-метиламино-1-(4-нитрофенил)-1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этанол;2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин;2-(4-хлорфенил)-2-фтор-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин;3-(3,4-дихлорфенил)-3-[6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]пропиламин;2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин;4-(2-хлор-3-фторфенил)-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;2-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин;{2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;4-{4-[2-азетидин-1-ил-1-(4-хлорфенокси)этил]фенил}-1H-пиразол;3-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;{3-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}метиламин;1-{(3,4-дихлорфенил)-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиперазин; или С-(4-хлорфенил)-С-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]метиламин;и их фармацевтически приемлемые соли или таутомеры.

26. Пиразол по п.25, представляющий собой 2-амино-1-(4-хлорфенил)-1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этанол или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.

27. Пиразол по п.1 или 2 в форме фармацевтически приемлемой соли.

28. Пиразол по п.1 или 2, который или обладает ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы В и предназначен для применения в целях профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого протеинкиназой В; илиобладает ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы А и предназначен для применения в целях профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого протеинкиназой А.

29. Применение пиразола по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого протеинкиназой В или протеинкиназой А.

30. Применение по п.29, где заболевание или патологическое состояние обусловлено аномальным ростом клеток или заболевание или патологическое состояние происходит вследствие нарушения пролиферации, апоптоза или дифференциации.

31. Фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого протеинкиназой В или протеинкиназой А, содержащая пиразол по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель.

32. Способ получения пиразола формулы (I) по п.1 или 2, включающий взаимодействие соединения формулы (X) с соединением формулы (XI) или его защищенным по атому N производным: где А, Е и R¹-R⁵ являются такими, как определено в любом из предыдущих пунктов, одна из групп Х и Y выбрана из группы, включающей хлор, бром, йод и трифторметансульфонат, и другая из групп Х и Y обозначает боронатный остаток, например боронатный сложный эфир или остаток бороновой кислоты, в присутствии палладиевого катализатора и основания.

33. Способ получения пиразола формулы (I) по п.1 или 2, включающий восстановительное аминирование соединения формулы (XXXVI): с помощью HNR²R³ в присутствии восстановителя.

34. Применение пиразола по любому из пп.1-27 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из карциномы мочевого пузыря, молочной железы, прямой кишки, почки, эпидермиса, печени, легких, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, предстательной железы или кожи, гемопоэтической опухоли лимфоидного происхождения, гемопоэтической опухоли миелоидного происхождения, тиреоидного фолликулярного рака, опухоли мезенхиального происхождения, опухоли центральной или периферической нервной системы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксенодеромы, кератоктантомы или саркомы Капоши.

35. Применение пиразола по любому из пп.1-27 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из рака молочной железы, рака яичников, рака прямой кишки, рака предстательной железы, рака пищевода, плоскоклеточного рака и немелкоклеточной карциномы легких.