Способ получения дигидрохиназолинов

Способ получения дигидрохиназолинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения дигидрохиназолинов, которые применяются для приготовления лекарственных средств.

Соединения, полученные способом, предлагаемым в настоящем изобретении, пригодны для применения в качестве противовирусных средств, в частности для борьбы с цитомегаловирусами, как это описано в WO 04/072048 и WO 04/096778.

Синтез дигидрохиназолинов, описанный в этих документах, начинают с 2-галогензамещенного анилина (А), который путем сочетания по Хеку превращают в производное 2-аминокоричной кислоты (В). По реакции с трифенилфосфином в тетрахлориде углерода получают фосфинимид (С), который затем вводят в реакцию с изоцианатом с выделением трифенилфосфиноксида и с получением карбодиимида (D). По реакции карбодиимида (D) с амином образуется дигидрохиназолинметиловый эфир (Е), который разделяют на энантиомеры с помощью хроматографии на хиральной фазе. Затем при стандартных условиях проводят гидролиз в дигидрохиназолинкарбоновую кислоту (F1). Синтез иллюстрируют приведенные ниже схемы 1 и 2.

Схема 1:

Схема 2

Описанные выше стадии реакции при проведении в промышленном масштабе сопряжены со значительным риском и образованием побочных продуктов, а также стехиометрических количеств органических отходов. При использовании фосфинимида (С) и карбодиимида (D) во время реакции образуются промежуточные продукты, содержащие высокореакционноспособные функциональные группы, что приводит к значительному количеству побочных продуктов. Эти побочные продукты можно отделить только с помощью весьма трудоемкой хроматографической очистки или трудоемкой процедуры экстракции.

Кроме того, во время реакции соединения формулы (С) с образованием соединения формулы (D) в стехиометрических количествах образуется трифенилфосфиноксид, хроматографическое отделение которого от искомого продукта является трудоемкой процедурой. Хроматография является особенно неподходящей для синтеза соединений в промышленном масштабе, поскольку она требует много времени и является трудоемкой и при этом используется большое количество растворителей.

Разделение энантиомеров соединения формулы (Е) проводят с помощью трудоемкой хроматографии на хиральной фазе и при этом в качестве отхода выделяется нежелательный R-энантиомер.

В основу настоящего изобретения была положена задача разработки применимого в промышленности способа получения дигидрохиназолина формулы (I), в частности, (S)-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}уксусной кислоты, в котором устранены недостатки указанных выше стадий предшествующего уровня техники и в котором не образуется нежелательный отход - R-энантиомер.

В контексте настоящего изобретения эта задача решена описанным ниже образом. Приведенные ниже схемы 3 и 4 иллюстрируют отдельные стадии реакции.

Схема 3:

Схема 4:

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что соединения формулы (I) можно получить способом, предлагаемым в настоящем изобретении, т.е. по реакции 2-галогензамещенного анилина с изоцианатом с последующей реакцией Хека с алкилакрилатом, предпочтительно метилакрилатом, и при этом можно избежать образования фосфинимида и карбодиимида в качестве реакционноспособных промежуточных продуктов и образования стехиометрических количеств трифенилфосфиноксида соответственно.

Кроме того, согласно изобретению неожиданно было установлено, что соединения промежуточных стадий образуют кристаллы и их можно очистить с помощью кристаллизации без хроматографии или экстракции и таким образом возможно промышленное применение этих стадий способа.

Кроме того, согласно изобретению неожиданно было установлено, что структурный блок метил-{8-фтор-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-ил} ацетат можно эффективно синтезировать с помощью орто-палладирования. В этом случае N-(2-фторфенил)-N'-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]мочевина вводят в реакцию с метилакрилат и окислительным реагентом в присутствии кислоты и получают метил-(2Е)-3-{3-фтор-2-[({[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]фенил}акрилат. Затем замывание цикла тетрагидрохиназолина проводят в щелочной среде.

Кроме того, согласно изобретению неожиданно было установлено, что алкил-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетаты, предпочтительно метил-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетат, можно разделить на энантиомеры путем кристаллизации с (28,38)-2,3-бис[(4-метилбензоил)окси]янтарной кислотой.

Кроме того, согласно изобретению неожиданно было установлено, что R-энантиомер алкил-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетата, предпочтительно -метил- {8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетата можно рацемизировать в щелочной среде на стадии образования кислоты после гидролиза алкилового или метилового эфира и после повторной этерификации можно разделить с помощью кристаллизации с (2S,3S)-2,3-бис[(4-метилбензоил)-окси]янтарной кислотой и при этом повышается полный выход S-энантиомера.

При более подробном описании предлагаемый в настоящем изобретении способ получения соединения формулы (I)

в которой

Аr обозначает арил, где арил может содержать от 1 до 3 заместителей и заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, формил, карбоксигруппу, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, трифторметил, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, аминокарбонил и нитрогруппу, где алкил может содержать от 1 до 3 заместителей и заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, аминогруппу, алкиламиногруппу, гидроксигруппу и арил, или два из заместителей арила вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1,3-диоксолановое кольцо, циклопентановое кольцо или циклогексановое кольцо и необязательно содержащийся третий заместитель независимо выбран из указанной группы,

R¹ обозначает водород, аминогруппу, алкил, алкоксигруппу, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу или трифторметил,

R² обозначает водород, алкил, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу или трифторметил,

R³ обозначает аминогруппу, алкил, алкоксигруппу, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу, трифторметил, алкилсульфонил или алкиламиносульфонил

или

один из радикалов R¹, R² и R³ обозначает водород, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, галоген, нитрогруппу или трифторметил и два других вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1,3-диоксолановое кольцо, циклопентановое кольцо или циклогексановое кольцо,

R⁴ обозначает водород или алкил,

R⁵ обозначает водород или алкил

или

радикалы R⁴ и R⁵ в пиперазиновом кольце связаны с расположенными друг напротив друга атомами углерода и образуют метиленовый мостик, который необязательно замещен 1 или 2 метальными группами,

R⁶ обозначает водород, алкил, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, формил, карбоксигруппу, аминокарбонил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, трифторметил, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу или нитрогруппу,

R⁷ обозначает водород, алкил, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, формил, карбоксигруппу, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, трифторметил, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу или нитрогруппу

и

R⁸ обозначает водород, алкил, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, формил, карбоксигруппу, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, трифторметил, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу или нитрогруппу,

включает гидролиз сложного эфира соединения формулы (II)

в которой

Аr, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ обладают указанными выше значениями и

R⁹ обозначает С₁-С₄-алкил,

с использованием основания или кислоты.

Соединение формулы (II) можно получить по реакции соединения формулы (III)

в которой

R¹, R², R³, R⁶, R⁷ и R⁸ обладают указанными выше значениями и

R⁹ обозначает С₁-С₄-алкил,

в присутствии основания

с соединением формулы (IV)

в которой

Аr, R⁴ и R⁵ обладают указанными выше значениями.

Соединение формулы (III) можно получить по реакции соединения формулы (V)

,

в которой

R¹, R², R³, R⁶, R⁷ и R⁸ обладают указанными выше значениями и

R⁹ обозначает С₁-С₄-алкил,

с оксихлоридом фосфора, трихлоридом фосфора или пентахлоридом фосфора в присутствии основания.

Соединение формулы (V) можно получить по реакции соединения формулы (VI)

в которой

R¹, R², R³, R⁶, R⁷ и R⁸ обладают указанными выше значениями, с соединением формулы

в которой

R⁹ обозначает С₁-С₄-алкил,

в присутствии палладиевого катализатора и основания.

Соединения формул (IV), (VI) и (IX) известны специалисту в данной области техники или можно получить по обычным методикам, известным из литературы.

В альтернативной методике соединение формулы (V) можно получить по реакции соединения формулы (VII)

в которой

R¹, R², R³, R⁶, R⁷ и R⁸ обладают указанными выше значениями,

на первой стадии с соединением формулы (IX) в уксусной кислоте в присутствии палладиевого катализатора, окислительного реагента и кислоты с получением соединения формулы (VIII)

в которой

R¹, R², R³, R⁶, R⁷ и R⁸ обладают указанными выше значениями и

R⁹ обозначает С₁-С₄-алкил,

и на второй стадии с основанием с получением соединения формулы (V).

Соединения формулы (VII) известны специалисту в данной области техники или можно получить по обычным методикам, известным из литературы.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в методике синтеза радикал R⁹ в соединениях формул (II), (III), (V), (VIII) и (IX) обозначает метил.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III)

в которой

R¹, R², R³, R⁶, R⁷ и R⁸ обладают указанными выше значениями и

R⁹ обозначает С₁-С₄-алкил.

Соединения формулы (III) в которой R⁹ обозначает метил, являются предпочтительными.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V)

в которой

R¹, R², R³, R⁶, R⁷ и R⁸ обладают указанными выше значениями и

R⁹ обозначает С₁-С₄-алкил.

Соединения формулы (V), в которой R⁹ обозначает метил, являются предпочтительными.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой следующее соединение:

{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}уксусная кислота

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II) представляет собой следующее соединение:

метил-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетат

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (III) представляет собой следующее соединение:

метил-2-хлор-8-фтор-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}-ацетат

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IV) представляет собой следующее соединение:

1-(3-метоксифенил)пиперазин

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (V) представляет собой следующее соединение:

метил-{8-фтор-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-ил}ацетат

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (VI) представляет собой следующее соединение:

N-(2-бром-6-фторфенил)-N'-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]мочевина

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (VII) представляет собой следующее соединение:

N-(2-фторфенил)-N'-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]мочевина

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (VIII) представляет собой следующее соединение:

метил-(2Е)-3-{3-фтор-2-[({[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]фенил}акрилат

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IX) представляет собой следующее соединение:

метилакрилат

Гидролиз сложного эфира соединения формулы (II) с образованием соединения формулы (I) проводят по реакции соединения формулы (II) с основанием в инертном растворителе, в температурном диапазоне от 18 до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 18 до 50°С, особенно предпочтительно - от 20 до 30°С, при атмосферном давлении в течение, например, от 0,5 до 10 ч, предпочтительно - в течение от 1 до 5 ч.

Основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид лития или гидроксид калия, или карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат натрия или карбонат калия, или алкоксиды, такие как метоксид натрия или метоксид калия или этоксид натрия или этоксид калия, и основание необязательно содержится в водном растворе.

Инертными растворителями являются, например, простые эфиры, такие как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, или вода, или смеси растворителей.

Гидроксид натрия в воде и диоксане является предпочтительным.

Гидролиз сложного эфира соединения формулы (II) в соединение формулы (I) проводят по реакции соединения формулы (II) с кислотой в растворителе в присутствии воды, в температурном диапазоне от 18°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно - от 18 до 50°С, особенно предпочтительно - от 20 до 30°С, при атмосферном давлении, в течение, например, от 0,5 до 48 ч, предпочтительно - в течение от 5 до 24 ч.

Кислотами в растворителе являются, например, хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота в диоксане или тетрагидрофуране.

Хлористоводородная кислота в диоксане является предпочтительной.

Синтез соединения формулы (II) из соединения формулы (III) и соединения формулы (IV) в присутствии основания проводят в инертном растворителе, в температурном диапазоне от 40°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно - при температуре кипения растворителя, при атмосферном давлении, в течение, например, от 5 до 48 ч, предпочтительно - в течение от 10 до 24 ч.

Основаниями являются, например, амиды, такие как амид натрия, бис(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития, или амины, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), 1-(3-метоксифенил)пиперазин или триэтиламин, или другие основания, такие как трет-бутоксид калия или гидрид натрия.

Инертными растворителями являются, например, хлорбензол или простые эфиры, такие как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля.

ДБУ в диоксане является предпочтительным.

Реакцию соединения формулы (V) с получением соединения формулы (III) проводят по реакции соединения формулы (V) с оксихлоридом фосфора, трихлоридом фосфора или пентахлоридом фосфора, причем реакция с оксихлоридом фосфора является предпочтительной, в присутствии основания в инертном растворителе, в температурном диапазоне от 40°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно - при температуре кипения растворителя, при атмосферном давлении, в течение, например, от 5 до 48 ч, предпочтительно - в течение от 10 до 24 ч.

Основаниями являются, например, амины, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), пиридин или триэтиламин, или амиды, такие как амид натрия, бис(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития, или другие основания, такие как трет-бутоксид калия.

Инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол или хлорбензол.

ДБУ в хлорбензоле является предпочтительным.

Реакцию соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (V) проводят по реакции соединения формулы (VI) с соединением формулы (IX) в присутствии палладиевого катализатора и основания в инертном растворителе, в температурном диапазоне от 40°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно - при температуре кипения растворителя, при атмосферном давлении, в течение, например, от 5 до 48 ч, предпочтительно - в течение от 10 до 24 ч.

Палладиевыми катализаторами являются, например, бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трис(о-толил)фосфино)палладий(II)хлорид или палладиевый катализатор, полученный из бис(ацетонитрил)дихлорпалладия или ацетата палладий(II) и лиганда, например, трис(о-толил)фосфин, трифенилфосфин или дифенилфосфиноферроцен.

Основаниями являются, например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Инертными растворителями являются, например, простые эфиры, такие как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, ксилол или толуол, или другие растворители, такие как изобутиронитрил, ацетонитрил, нитробензол, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид или N-метилпирролидон.

Палладиевые катализаторы, полученные из бис(ацетонитрил)дихлорпалладия и трис(о-толил)фосфина и триэтиламина в изобутиронитриле являются предпочтительными.

Реакцию соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (VIII) проводят по реакции соединения формулы (VII) с соединением формулы (IX) в уксусной кислоте в присутствии палладиевого катализатора, окислительного реагента и кислоты, в температурном диапазоне от 0 до 50°С, предпочтительно - при комнатной температуре, при атмосферном давлении, в течение, например, от 5 до 48 ч, предпочтительно - в течение от 10 до 24 ч.

Палладиевыми катализаторами являются, например, соли палладия, такие как хлорид палладия(II), ацетилацетонат палладия(II), ацетат палладия(II) или тетрахлорпалладат натрия; ацетат палладия(II) является предпочтительным.

Окислительными реагентами являются, например, п-бензохинон или пероксиды, такие как, например, пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид или перборат натрия, или комплекс триоксида серы с пиридином, диоксид марганца, 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ), пероксодисульфат натрия или олеум (дымящая серная кислота); п-бензохинон, пероксодисульфат натрия или олеум (дымящая серная кислота) является предпочтительным и олеум является особенно предпочтительным.

Кислотами являются, например, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или замещенные бензолсульфоновые кислоты, такие как, например, 4-метилбензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота или 4-нитробензолсульфоновая кислота, или концентрированная серная кислота в форме олеума; трифторметансульфоновая кислота или серная кислота в форме олеума являются предпочтительным, олеум является особенно предпочтительным.

Реакцию соединения формулы (VIII) с получением соединения формулы (V) проводят по реакции соединения формулы (VIII) с основанием в инертном растворителе, в температурном диапазоне от 40°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно - при температуре кипения растворителя, при атмосферном давлении, в течение, например, от 1 до 48 ч, предпочтительно - в течение от 2 до 14 ч.

Основаниями являются, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат натрия или карбонат калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), триэтиламин или диизопропилэтиламин; карбонат калия или ДБУ является предпочтительным.

Инертными растворителями являются, например, простые эфиры, такие как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, или углеводороды, такие как бензол, ксилол или толуол, или кетоны, такие как ацетон или метилизобутилкетон (МИБК), или другие растворители, такие как изобутиронитрил, ацетонитрил, хлорбензол, нитробензол, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон или тетрагидротиофен-1,1-диоксид (сульфолан); ацетон является предпочтительным.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу разделения энантиомеров (С₁-С₄)-алкил-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил} ацетата и выделения (С₁-С₄)-алкил-(S)-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетата, отличающемуся тем, что рацемический сложный эфир кристаллизуют с (2S,3S)-2,3-бис[(4-метилбензоил)окси]янтарной кислотой. Кристаллизацию проводят в температурном диапазоне от 0 до 25°С в этилацетате. Соль S-энантиомера осаждается из раствора первой.

Способ разделения энантиомеров метил-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил} ацетата и выделения метил-(S)-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил} ацетата, отличающийся тем, что рацемический сложный эфир кристаллизуют с (2S,3S)-2,3-бис[(4-метилбензоил)окси]янтарной кислотой является предпочтительным. Кристаллизацию проводят в температурном диапазоне от 0 до 25°С в этилацетате. Соль S-энантиомера осаждается из раствора первой.

Кроме того, настоящее изобретение относится к солям (С₁-С₄)-алкил-(S)-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил} ацетата (2S,3S)-2,3-бис[(4-метилбензоил)окси]янтарной кислоты.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соли метил-(S)-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил} ацетат (2S,3S)-2,3 бис[(4-метилбензоил)окси]янтарной кислоты.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу рацемизации (C₁-С₄)-алкил-(R)-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил} ацетата, отличающемуся тем, что

на первой стадии алкиловый сложный эфир гидролизуют в кислоту,

на второй стадии кислоту рацемизуют с помощью метоксида натрия или этоксида натрия и на третьей стадии кислоту повторно превращают в алкиловый сложный эфир.

Способ рацемизации метил-(R)-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил} ацетата, отличающийся тем, что

на первой стадии метиловый сложный эфир гидролизуют в кислоту, на второй стадии кислоту рацемизуют с помощью метоксида натрия или этоксида натрия и

на третьей стадии кислоту повторно превращают в метиловый сложный эфир, является предпочтительным.

Гидролиз на первой стадии с помощью кислоты или основания проводят при тех же условиях проведения реакции, как и при гидролизе сложного эфира соединения формулы (II), с получением соединения формулы (I).

Рацемизацию на второй стадии проводят путем нагревания кислоты с метоксидом натрия или этоксидом натрия, и предпочтительно используют не менее 2 эквивалентов основания и метоксид натрия или этоксид натрия необязательно используют в спиртовом растворе, в растворителе при кипячении с обратным холодильником, при атмосферном давлении, в течение, например, от 36 до 72 ч, предпочтительно - в течение от 50 до 70 ч.

Растворителями являются, например, простые эфиры, такие как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, ксилол или толуол, или другие растворители, такие как изобутиронитрил, ацетонитрил или диметилсульфоксид; ацетонитрил является предпочтительным.

Этерификацию на третьей стадии проводят, например, по реакции кислоты с серной кислотой в метаноле или другом спирте при кипячении с обратным холодильником, при атмосферном давлении, в течение, например, от 12 до 48 ч, предпочтительно - в течение от 20 до 30 ч.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу рацемизации (С₁-С₄)-алкил-(R)-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}ацетата, отличающемуся тем, что

алкиловый сложный эфир вводят в реакцию с основанием в инертном растворителе.

Способ рацемизации метил-(R)-{8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5 -(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил} ацетат, отличающийся тем, что

метиловый сложный эфир вводят в реакцию с основанием в инертном растворителе является предпочтительным.

Реакцию проводят в температурном диапазоне от 40°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно - при температуре кипения растворителя, при атмосферном давлении, в течение, например, от 5 до 48 ч, предпочтительно - в течение от 12 до 24 ч.

Основаниями являются, например, органические азотистые основания, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или тетраметилгуанидин; ДБУ является предпочтительным.

Инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как бензол, ксилол или толуол, или другие растворители, такие как изобутиронитрил; изобутиронитрил является предпочтительным.

Соединения, описанные в контексте способа, предлагаемого в настоящем изобретении, также могут находиться в форме своих солей, сольватов или сольватов солей.

Соединения, описанные в контексте способа, предлагаемого в настоящем изобретении, в зависимости от своей структуры могут находиться в стереоизомерных формах (энантиомеры, диастереоизомеры). Поэтому способ, предлагаемый в настоящем изобретении, также включает получение и применение энантиомеров или диастереоизомеров и соответствующих их смесей. Стереоизомерно однородные компоненты можно выделить из таких смесей энантиомеров и/или диастереоизомеров по методикам, известным специалисту данной области техники.

Соединения, описанные в контексте способа, предлагаемого в настоящем изобретении, в зависимости от своей структуры также могут находиться в форме своих таутомеров.

Солями, предпочтительными в контексте настоящего изобретения, являются физиологически приемлемые соли применяющихся соединений, полученные способом, предлагаемым в настоящем изобретении.

Физиологически приемлемые соли соединений, применяющиеся в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, и получаемые этим способом, включают соли присоединения неорганических кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например, соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты. Физиологически приемлемые соли соединений, применяющиеся в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, и получаемые этим способом, также включают соли обычных оснований, такие как, например и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, полученные из аммиака или органических аминов, содержащих от 1 до 16 атомов С, такие как, например и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дихлоргексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дигидроабиетиламин, аргинин, лизин, этилендиамин и метилпиперидин.

Сольваты в контексте настоящего изобретения означают такие формы соединений, применяющиеся в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, и получаемые этим способом, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс путем координации с молекулами растворителя. Гидраты являются особой формой сольватов, в которых координация происходит с водой.

В контексте настоящего изобретения "рацемические" означает, что соединения не содержатся в энантиомерно чистой форме, т.е. соединения содержатся в виде смесей (S)- и (R)-энантиомеров. Поэтому отношение количества (S)-энантиомера к количеству (R)-энантиомера не является постоянным. Смесь (S)-энантиомера с (R)-энантиомера в соотношении 1:1 является предпочтительной.

В контексте настоящего изобретения, если не указано иное, заместители обладают следующими значениями.

Алкил сам по себе и "алкил" в алкоксигруппе, алкиламиногруппе, алкилтиогруппе, алкилкарбониле, алкилсульфониле, алкоксикарбониле и алкиламиносульфониле означает линейный или разветвленный алкильный радикал, обычно содержащий от 1 до 6 ("C₁-С₆-алкил"), предпочтительно - от 1 до 4, более предпочтительно - от 1 до 3 атомов углерода, например и предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Алкоксигруппа например и предпочтительно означает метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу или н-гексоксигруппу.

Алкиламиногруппа означает алкиламиновый радикал, содержащий 1 или 2 алкильных заместителя (выбранных независимо друг от друга), например и предпочтительно метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, н-пентиламиногруппу, н-гексиламиногруппу, N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, "N-метил-N-н-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-н-пропиламиногруппу, N-трет-бутил-N-метиламиногруппу, N,N-этил-N-н-пентиламиногруппу или N-н-гексил-N-метиламиногруппу. C₁-С₃-Алкиламиногруппа означает, например, моноалкиламиновый радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, или диалкиламиновый радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода в алкильном заместителе.

Алкилтиогруппа, например и предпочтительно, означает метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу или н-гексилтиогруппу.

Алкилкарбонил, например и предпочтительно, означает метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил.

Алкилсульфонил, например и предпочтительно, означает метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил.

Алкоксикарбонил, например и предпочтительно, означает метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, н-пентоксикарбонил или н-гексоксикарбонил.

Алкиламиносульфонил означает алкиламиносульфонильный радикал, содержащий 1 или 2 алкильных заместителя (выбранных независимо друг от друга), например и предпочтительно метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, н-пропиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, трет-бутиламиносульфонил, н-пентиламиносульфонил, н-гексиламиносульфонил, N,N-диметиламиносульфонил, N,N-диэтиламиносульфонил, N-этил-N-метиламиносульфонил, N-метил-N-н-пропиламиносульфонил, N-изопропил-N-н-пропиламиносульфонил, N-трет-бутил-N-метиламиносульфонил, N-этил-N-н-пентиламиносульфонил или N-н-гексил-N-метиламиносульфонил. С₁-С₃-Алкиламиносульфонил, например, означает моноалкиламиносульфонил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, или диалкиламиносульфонильный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода в алкильном заместителе.

Арил означает моно- или бициклический ароматический карбоциклический радикал, обычно содержащий от 6 до 10 атомов углерода; например и предпочтительно фенил или нафтил.

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод,

Настоящее изобретение описано ниже с помощью неограничивающих предпочтительных примеров и сравнительных примеров. Если не указано иное, то все количественные значения приведены в массовых процентах.

Типичные варианты осуществления

Перечень аббревиатур:

АЦН ацетонитрил

ИАД-ЭР-пол

ионизация электрораспылением при атмосферном давлении в режиме положительных ионов (в МС)

ИАД-ЭР-отр. ионизация электрораспылением при атмосферном давлении, в режиме отрицательных ионов (в МС)

ХИ, NН₃ химическая ионизация (с использованием аммиака)

ДБУ 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

ДМАП 4-(диметиламино)пиридин

ДМСО диметилсульфоксид

ВНСТ внешная стандартизация

ч час(ы)

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

МИБК метилизобутилкетон

мин минуты

МС масс-спектроскопия

ЯМР спектроскопия ядерного магнитного резонанса

R_T время удерживания (в ВЭЖХ)

Общие методики ВЭЖХ:

Методика 1 (ВЭЖХ): Прибор: HP 1050 с детектированием при нескольких длинах волн; колонка: Phenomenex-Prodigy ODS (3) 100А, 150 мм×3 мм, 3 мкм; элюент А: (1,0 г КН₂РO₄+1,0 мл Н₃РO₄) / л воды, элюент В: ацетонитрил; градиентный режим: 0 мин 10% В, 25 мин 80% В, 35 мин 80% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; температура: 45°С; УФ-детектирование: 210 нм.

Методика 2 (ВЭЖХ): Прибор: HP 1050 с детектированием при нескольких длинах волн; колонка: хиральная AD-H, 250 мм×4,6 мм, 5 мкм; элюент А: н-гептан+0,2% диэтиламин, элюент В: изопропанол+0,2% диэтиламин; градиентный режим: 0 мин 12,5% В, 30 мин 12,5% В; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 25°С; УФ-детектирование: 250 нм.

Для S-энантиомера приведены положительные значения ЭИ, (энантиомерный избыток), для R-энантиомера приведены отрицательные значения ЭИ.

Методика 3 (ВЭЖХ): Прибор: HP 1050 с детектированием при нескольких длинах волн; колонка: хиральная AD-H, 250 мм×4,6 мм, 5 мкм; элюент А: н-гептан + 0,2% диэтиламин, элюент В: изопропанол + 0,2% диэтиламин; градиентный режим: 0 мин 25% В, 15 мин 25% В; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 30°С; УФ-детектирование: 250 нм.

Для S-энантиомера приведены положительные значения ЭИ, для R-энантиомера приведены отрицательные значения ЭИ.

Методика 4 (ВЭЖХ): Прибор: HP 1100 с детектированием при нескольких длинах волн; колонка: Phenomenex-Prodigy C8, 150 мм×3 мм, 5 мкм; элюент А: (1,36 г КН₂РO₄+1,15 г 85% Н₂РO₄)/л воды, элюент В: ацетонитрил; градиентный режим: 0 мин 10% В, 20 мин 80% В, 30 мин 80% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210 нм.

Приведенные выходы не скорректированы на содержание.

Схема 5:

Синтез {8-фтор-2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидрохиназолин-4-ил}уксусной кисл