Препарат для местного нанесения на кожу, содержащий производное флаванона

Препарат для местного нанесения на кожу, содержащий производное флаванона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к препарату для местного нанесения на кожу, и более конкретно, к препарату для местного нанесения на кожу, содержащему производное флаванона. Настоящее изобретение также относится к способу усиления способности фибробласта к продукции коллагена. Далее, настоящее изобретение относится к способу скрининга вещества, имеющего ранозаживляющий эффект.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Кожа состоит из ороговевающего слоя, эпидермиса, базальной мембраны и дермы. Считается, что структура дермы имеет значительное влияние на свойства "кожи", которое обычно может быть обнаружено. Также считается, что одним из важных компонентов дермы являются коллагены, которые имеют значительное влияние на свойства эластичности и прочего. Коллагены дермы включают в себя коллаген I, коллаген III, коллаген IV, коллаген V, коллаген VII, и подобные, и имеют их собственные важные функции. Эти коллагены образуются из проколлагена, продуцируемого фибробластами (см., например, непатентный документ 1, непатентный документ 2 и непатентный документ 3). Уменьшение способности к продукции коллагенов (включая проколлаген) фибробластами, как также известно, имеет место из-за старения и повреждения, вызываемых УФ-лучами, и является ответственным за нарушение функции кожи. Другими словами, важным фактором восстановления функции кожи является восстановление способности фибробласта к продукции коллагенов после повреждения.

Внешний вид человека изменяется с возрастом и обнаруживает признаки старения. Один из таких признаков представляет собой образование морщин на коже, и основной задачей косметических препаратов является предотвращение образования таких признаков. Считается, что один из эволюционных механизмов образования морщин может включать в себя разрушение структуры пучков коллагеновых волокон дермы или нарушение такой структуры. Иногда, разрушение или нарушение структуры пучков коллагеновых волокон дермы ведет к частичной потере самих пучков коллагеновых волокон дермы. Часть кожи в этом состоянии может иметь структуру, подобную той, которую имеет раненая кожа и обычно обозначается термином "большая морщина". Как известно, терпены, такие как монотерпен или тритерпен, или их производное, применяются для восстановления пучков коллагеновых волокон дермы для исправления разрушения или нарушения структуры пучков коллагеновых волокон дермы (см., например, патент 1). В добавление, также известно, что некоторые из растительных экстрактов имеют корректирующее действие на пучки коллагеновых волокон дермы (см., например, патент 2 и патент 3). Среди растительных экстрактов экстракт Hypericum, как известно, является превосходным в отношении корректирующего действия на пучки коллагеновых волокон дермы (см., например, патент 4). Эти терпены и экстракты эффективны для усиления способности фибробласта к продукции коллагена и, если пучки коллагеновых волокон локализованы вокруг, они могут достраивать пучки коллагеновых волокон вдоль такого пучка волокон. Однако, эти вещества не могут создавать пучки коллагеновых волокон удовлетворительно в случае, когда сами пучки коллагеновых волокон дермы присутствуют в недостаточном количестве и отсутствуют вокруг фибробластов. Следовательно, вышеупомянутые терпены и экстракты не могут удовлетворительно ускорять коррекцию пучков коллагеновых волокон в сегменте, в котором отсутствуют пучки коллагеновых волокон, таком как большая морщина. Следовательно, существует проблема, состоящая в том, что не может быть достигнут достаточный эффект улучшения в отношении вышеупомянутого симптома.

В добавление, кожа представляет собой как важную ткань для защиты живого тела, так и орган дыхания, таким образом, любой дефект кожи будет представлять опасность как для защитного механизма, так и дыхательной функции живого тела. Таким образом, существует подтвержденная теория, что потеря одной трети эпидермиса при повреждающих ожогах или подобном ведет к опасности для жизни. В этом контексте, в течение многих лет имеется спрос на развитие технологии для быстрой регенерации поврежденного сегмента кожи. Вещества с ранозаживляющим действием, которые известны в технике, включают в себя, например, экстракт Curcuma и лактоферрин (см., например, патент 5 и патент 6). Однако любое из этих веществ имеет недостаточный эффект регенерации кожной ткани, так как нет корректирующего действия на структуру пучков коллагеновых волокон дермы. В таких обстоятельствах, в качестве веществ для заживления раны для активации роста клеток и усиления их продуктивности по коллагену, были исследованы инулины (см., например, патент 7), гидролизаты коллагена (см., например, патент 8), лактоферины (см., например, патент 6) и так далее. Ранозаживляющее действие этих веществ было подтверждено через активность в регенерации кожной ткани или экспрессии РНК ферментов, или подобном, включенных в пролиферативную активность фибробластов. Однако какое-либо явление, явно ведущее к действительному регенерированию кожи посредством действия этих веществ, вообще не наблюдалось. Далее, в отношении этих веществ, вообще не наблюдалось какое-либо влияние на реконструкцию поврежденной части живого тела, например, при недостатке структуры пучков коллагеновых волокон, вызываемом раной.

Таким образом, не было найдено вещество, имеющее достаточный эффект на регенерацию ткани, улучшение морщин, заживление раны, и так далее, в ткани живого тела с частью, поврежденной при потере структуры пучков коллагеновых волокон, или подобным нарушениям.

С другой стороны, фаррерол представляет собой соединение, имеющее флавононовую структуру и, как известно, содержится в различных растениях, и уже известен способ его синтеза (см., например, патент 9, патент 10, и патент 11). Однако технология для включения его в препарат для местного нанесения на кожу совершенно не была известна. Кроме того, какое-либо корректирующее действие на пучки коллагеновых волокон дермы и эффект ускорения заживления раны совершенно не были известны.

Далее, исследование совместного культивирования показало, что действие кератиноцитов может вызывать улучшение способности фибробласта к продукции коллагена (см., например, непатентный документ 4). Однако какое-либо вещество, влияющее на кератиноциты в направлении усиления способности фибробласта к продукции коллагена, не было известно.

С другой стороны, в отношении способности фибробласта к продукции коллагена, любое из вышеупомянутых веществ для заживления раны, такое как инулины, гидролизаты коллагена и лактоферрины, было исследовано в качестве вещества для усиления способности фибробласта к продукции коллагена. Однако улучшение в способности фибробласта к продукции коллагена является необходимым, но не достаточным условием для ускорения заживления раны. По состоянию на сегодняшний день, существует вещество, неэффективное в отношении ускорения заживления раны, даже имеющее способность улучшать продукцию коллагена.

В добавление, способ скрининга эффективности ускорения заживления раны также предполагает тестирование миграционной активности фибробластов (см., например, непатентный документ 5). В этом способе коллагеновый гель получают с применением фибробластов и затем создают в нем дефектный сегмент, с последующим измерением миграции фибробластов в дефектный сегмент. Однако улучшение миграционной способности фибробластов представляет собой необходимое, но не достаточное, условие для ускорения заживления раны. Следовательно, существует компонент без какого-либо действия на ускорение заживления раны, даже если он исследован по отношению к миграционной способности фибробластов.

Другими словами, эти способы скрининга не пригодны для обнаружения вещества, имеющего как эффект улучшения способности фибробласта к продукции коллагена, так и эффект улучшения миграционной способности фибробластов, которая требуется для ускорения заживления раны. В таких обстоятельствах, имеется потребность в развитии технологии получения вещества, имеющего превосходный эффект ускорения заживления раны.

[Патент 1] JP 2002-104921A

[Патент 2] JP 2002-29988A

[Патент 3] JP 2002-29987A

[Патент 4] JP 2002-29986A

[Патент 5] JP 11-199461A

[Патент 6] JP 07-196529A

[Патент 7] JP 2004-501176A

[Патент 8] JP 2003-137807A

[Патент 9] WO 02/092110

[Патент 10] EP 122053A

[Патент 11] JP 58-21678A

[Непатентный документ 1] Keene et al., J. Cell. Biol., 104, 611-621 (1987)

[Непатентный документ 2] Shimizu et al., Lab. Invest., Jun., 76(6), 753-63 (1997)

[Непатентный документ 3] Vazquez F. et al, Maturitas, 25, 209-15 (1996)

[Непатентный документ 4] Eming S.A. et al., Hum. Gene Ther., 9(4), 529-39 (1998)

[Непатентный документ 5] Roman O'Leary, Mark Rerek, and Edward John Wood, Biol. Pharm. Bull., 27(2), 266-270 (2004)

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к препарату для местного нанесения на кожу, имеющей превосходное корректирующее действие на поврежденную структуру пучков коллагеновых волокон дермы (в дальнейшем, также просто обозначаемую как "пучки коллагеновых волокон"). В частности, настоящее изобретение относится к технологии ускорения заживления раны на поврежденной области кожи, например, на большой морщине или ране, путем усиления способности живого тела к регенерации ткани, которая представлена, например, способностью фибробласта к продукции коллагена, или подобному, в дерме.

Далее, настоящее изобретение относится к технологии регенерации кожной ткани. В частности, настоящее изобретение относится к технологии для усиления способности фибробласта к продукции коллагена путем воздействия на кератиноциты.

Далее, настоящее изобретение относится к способу скрининга вещества, имеющего превосходный эффект ускорения заживления раны.

Авторы настоящего изобретения искали вещество, которое может быть включено в препарат для местного нанесения на кожу, имеющее эффекты усиления способности фибробласта к продукции коллагена и ускорения заживления раны, и в конечном итоге обнаружили, что производные флаванона, такие как фаррерол, может оказывать превосходное действие в этом отношении. Кроме того, авторы настоящего изобретения также обнаружили, что производные флаванона могут влиять на кератиноциты в отношении усиления способности фибробласта к продукции коллагена. Далее, авторы настоящего изобретения завершили настоящее изобретение, установив, что косметические средства, содержащие производные флаванона, имеют превосходные эффекты улучшения состояния морщин и препараты для местного нанесения на кожу, содержащие производные флаванона, имеют превосходное действие по ускорению заживления раны.

В добавление, авторы настоящего изобретения завершили настоящее изобретение, установив, что вещество, имеющее эффект ускорения заживления раны, может быть эффективно подвергнуто скринингу путем тестирования корректирующего действия на пучки коллагеновых волокон в способе с использованием модели раны кожи, в процессе поисков вещества, имеющего активность ускорения заживления раны.

Таким образом, настоящее изобретение описано ниже.

[1] Во-первых, изобретение относится к препарату для местного нанесения на кожу (в дальнейшем также обозначаемой как "препарат для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению"), содержащей производное флаванона, представленное следующей общей формулой (1), и/или его соль.

Общая формула (1)

В общей формуле (1), R1, R2, R3, R4 и R5, каждый независимо, представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода.

Производное флаванона предпочтительно представляет собой фаррерол.

Фаррерол

Далее, в предпочтительном варианте осуществления, препарат для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению содержит экстракт Hypericum erectum, Guttiferae, содержащий от 10^-6 до 0,1% по массе производного флаванона и/или его соли.

В добавление, препарат для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению может быть применена для нормализации структуры кожи. В частности, она предпочтительно применяется для коррекции поврежденных пучков коллагеновых волокон дермы. Далее, препарат предпочтительно применяется для облегчения регенерации поврежденной области кожи и закрытия поврежденной области регенерированной тканью и излечение раны. Кроме того, ее также предпочтительно применять для усиления активности кератиноцитов для повышения способности фибробласта к продукции коллагена.

[2] Во-вторых, изобретение относится к применению производного флаванона, представленному общей формулой (1), и/или его соли, при приготовлении препарата для местного нанесения на кожу.

[3] В-третьих, изобретение относится к способу нормализации структуры кожи, предусматривающему введение в кожу препарата для местного нанесения на кожу, который содержит производное флаванона, представленное общей формулой (1), и/или его соль.

В вышеупомянутом втором и третьем аспектах изобретения, предпочтительные варианты производного флаванона и предпочтительное применение препарата для местного нанесения на кожу являются такими же, как и в первом аспекте изобретения.

[4] В-четвертых, изобретение относится к способу усиления действия кератиноцитов для увеличения способности фибробласта к продукции коллагена, где способ включает введение производного флаванона, представленного общей формулой (1), и/или его соли, в условиях совместного существования картиноцитов с фибробластами.

Предпочтительный вариант производного флаванона является таким же, как и в первом аспекте изобретения.

Введение может представлять собой чрескожное введение. Более конкретно, производное флаванона и/или его соль предпочтительно содержится в препарате для местного нанесения на кожу и затем наносится на кожу.

[5] В-пятых, изобретение относится к способу скрининга вещества, имеющему ранозаживляющее действие, где способ включает:

культивирование нормальных фибробластов животного в присутствии тестируемого вещества;

приготовление коллагенового геля путем добавления раствора коллагеновой среды к полученной культуре;

культивирование фибробластов в коллагеновом геле в присутствии тестируемого вещества;

образования поврежденной области в коллагеновом геле;

культивирование фибробластов в условиях совместного существования коллагенового геля, имеющего поврежденную область, с тестируемым веществом;

и наблюдения степени заполнения или восстановления поврежденной области в течение культивирования (в дальнейшем также обозначается как "способ скрининга по настоящему изобретению").

Далее, в способе скрининга по настоящему изобретению, тестируемое вещество, имеющее эффект ускорения заживления раны, может быть протестировано путем проведения сравнения между степенью заполнения или восстановления поврежденной области в присутствии тестируемого вещества и степенью заполнения или восстановления поврежденной области в отсутствие тестируемого вещества.

В особенности, когда степень заполнения или восстановления поврежденной области в присутствии тестируемого вещества является большей, чем степень заполнения или восстановления поврежденной области в отсутствие тестируемого вещества, можно считать, что тестируемое вещество имеет эффект ускорения заживления раны.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет собой диаграммы, иллюстрирующие результаты, полученные в Примере 1, в котором диаграмма 1 представляет зависимость между числом дней инкубации и числом клеток в отсутствие обработки гепарином, диаграмма 2 представляет зависимость между числом дней инкубации и числом клеток при наличии обработки 0,01%-гепарином.

Фиг. 2 представляет собой группу фотографий поведения фибробластов, наблюдаемом в модели заживления раны согласно Примеру 2.

Фиг. 3 представляет собой группу фотографий, характеризующих построение пучков коллагеновых волокон, наблюдаемое в Примере 3.

Фиг. 4 представляет собой группу фотографий состояния поврежденной области коллагенового геля, наблюдаемое в Примере 6.

Фиг. 5 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую результаты, полученные в эксперименте 1 Примера 9, в котором величины оптической плотности (450 нм) представлены в виде величины отклика на добавление растворов фаррерола соответствующих концентраций.

Фиг. 6 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую результаты, полученные в эксперименте 2 Примера 9, в котором скорости роста кератиноцитов представлены в виде величины отклика на добавление растворов фаррерола соответствующих концентраций.

Фиг. 7 представляет собой серию фотографий вида кератиноцитов, наблюдаемого в эксперименте 2 Примера 9.

Фиг. 8 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую результаты, полученные в эксперименте 3 Примера 9, в котором количество полученного проколлагена представлено в виде величины отклика на добавление растворов фаррерола соответствующих концентраций.

Фиг. 9 представляет собой серию фотографий состояния поврежденной области коллагенового геля, наблюдаемое в Примере 11.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

(A) Производное флаванона и его соль, применяемые в настоящем изобретении

Производное флаванона, которое может быть применено по настоящему изобретению, представляет собой любое из соединений, представленных общей формулой (1).

В общей формуле (1), R1, R2, R3, R4 и R5, каждый независимо, представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода.

По меньшей мере один из R1, R2 и R4 предпочтительно представляет собой атом водорода, и, в частности, все из трех заместителей предпочтительно представляют собой атомы водорода. Примеры алкильной группы включают в себя метильную группу, этильную группу, пропильную группу и бутильную группу. Из них, в частности, метильная группа является предпочтительной.

Далее, по меньшей мере один из R3 и R5 предпочтительно представляет собой алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, и в частности, оба из заместителей предпочтительно представляют собой алкильные группы, имеющие 1-4 атома углерода. Примеры алкильной группы включают в себя метильную группу, этильную группу, пропильную группу и бутильную группу. Из них, метильная группа является более предпочтительной. В частности, как R3, так и R5 предпочтительно представляют собой метильные группы.

Примеры таких производных флаванона включают в себя фаррерол, метилфаррерол и диметилфаррерол.

Производные флаванона могут быть синтезированы из известных соединений согласно JP 58-21678A. В добавление, они также присутствуют в растениях, таким образом, они могут быть также выделены и очищены из растительных экстрактов. Фаррерол, одно из соединений, представленное общей формулой (1), может быть выделен и очищен из экстракта растения Hypericum erectum, Guttiferae. Пример способа его получения будет описан ниже. Нет необходимости говорить, что, когда производное флаванона растительного происхождения, и/или его соль, содержится в препарате для местного нанесения на кожу, как описано далее, может быть также применен экстракт, содержащий заданную концентрацию производного флаванона, и/или его соли, достаточную для достижения желаемого эффекта.

Пример получения 1

10 л 80% Водного раствора этанола добавляли к 1 кг высушенной надземной части Hypericum erectum Thunberg (Guttiferae) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов при перемешивании. После охлаждения, нерастворимый остаток удаляли фильтрованием и затем концентрировали под уменьшенным давлением с последующей лиофильной сушкой. В результате получали 51 г аморфного вещества. Этот продукт диспергировали в воде, помещали в DIAION HP20, промывали потоком 5 л воды и 5 л 50% водного раствора этанола, в такой последовательности, и смывали 99% этанолом. Полученный элюат фракционировали. Затем фракции, полученные таким образом, далее подвергали тонкослойной хроматографии и HPLC для контроля их содержания, с целью совместного объединения фракций, включающих то же отдельное вещество. С другой стороны, фракции, включающие два или более компонента, очищали далее, подвергая их хроматографии повторно. Полученную фракцию, содержащую один компонент, исследовали на его действие в отношении реконструкции пучков коллагеновых волокон. Затем структуру отдельного компонента из фракции, обнаруживающей такое сильное действие, идентифицировали с применением ЯМР на протонах, элементного анализа, масс-анализа, и ¹³C-ЯМР. В результате, компонент представлял собой фаррерол с выходом 3,2 мг. В добавление, около 0,006% по массе фаррерола было включено в продукт, извлеченный растворителем, который получали из материала, экстрагированного 80% водным раствором этанола.

Предпочтительные примеры соли производного флаванона включают в себя, без ограничения, если они являются физиологически приемлемыми, соли щелочного металла, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочноземельного металла, такие как соль кальция и соль магния; соли органического амина, такие как аммониевая соль, соль триэтиламина, соль триэтаноламина и соль моноэтаноламина; соли основных аминокислот, такие как соль лизина и аргинат.

Вышеупомянутое производное флаванона и его соль имеют эффект ускорения способности фибробластов к реконструкции структуры пучков коллагеновых волокон дермы. Более конкретно, производное флаванона позволяет фибробластам мигрировать в любую область на одном уровне, где не присутствует коллагеновое волокно и одновременно увеличивает способность фибробласта к продукции коллагена как такового, таким образом корректируя пучки коллагеновых волокон в поврежденной области ткани. Далее, заживление раны может быть ускорено путем ускорения регенерации кожной ткани в поврежденной области кожи и усиления способности регенерирующей ткани закрывать поврежденную область.

(B) Препарат для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению

Характерным признаком препарата для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению является наличие производного флаванона и/или его соли. Например, препарат может содержать производное флаванона и/или его соль в виде растительного экстракта. Производное флаванона может предпочтительно представлять собой фаррерол. Предпочтительно, препарат для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению может включать в себя экстракт Hypericum erectum, содержащий фаррерол.

Как описано выше, производное флаванона и его соль имеют эффект коррекции структуры пучков коллагеновых волокон дермы. Таким образом, препарат для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению может быть применен для нормализации структуры кожи. Фраза "нормализация структуры кожи" здесь относится к меньшей степени нарушения структур эпидермиса, дермы и подкожного жира, которые образуют кожу. Более конкретно, например, он включает в себя коррекцию поврежденной структуры пучков коллагеновых волокон дермы. Фраза "коррекция поврежденной структуры пучков коллагеновых волокон дермы" здесь относится к построению структуры пучков коллагеновых волокон дермы в области, где структура пучков коллагеновых волокон дермы является нарушенной. Фраза "структура пучков коллагеновых волокон дермы является нарушенной" обозначает, что структура пучков коллагеновых волокон не может быть сохранена в нормальном виде. Например, она включает в себя следующее: пучок коллагеновых волокон становится тонким и слабым, количество коллагеновых волокон становится небольшим, коллагеновые волокна разрываются или пучков коллагеновых волокон не хватает. Далее, фраза "нормализация структуры кожи" также включает в себя регенерацию поврежденной области кожи. Она также включает в себя восстановление поврежденной области и ускорение закрытия поврежденной области регенерированной тканью, что способно предотвращать попадание инфекции через поврежденную область и восстанавливать защитный механизм и дыхательную функцию кожи. Здесь фраза "дефект кожи" обозначает поврежденное состояние структуры кожи, где, например, образовались шероховатость кожи, морщины и рана. Препарат для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению является особенно пригодным для заживления раны. Далее, фраза "нормализация структуры кожи" также подразумевает, что активность кератиноцитов к повышению способности фибробласта к продукции коллагена усилена.

Препарат для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению может применяться без любого специфического ограничения до тех пор, пока наружно наносится на кожу. Примеры препарата для местного нанесения включают в себя косметические средства, содержащие псевдо-лекарства, кожные препараты для наружного применения и наружно наносимые дерматологические составы. Из них, особенно предпочтительно наносить косметические средства и кожные препараты для наружного применения. Например, косметические средства являются предпочтительными для улучшения состояния морщин и небольшой шероховатости кожи. В частности, косметические средства предпочтительно применять для восстановления пучков коллагеновых волокон дермы при расстройстве, вызванном старением под действием света, и для регенерации структуры пучков коллагеновых волокон дермы, поврежденных ранением, или при сильном повреждении действием света. В противоположность этому, кожные препараты для наружного применения предпочтительны для создания улучшения при сильной шероховатости кожи и для заживления раны.

Дозированная форма препарата для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению не ограничена специально и может быть любой из дозированных форм, которая может быть выбрана из традиционных препаратов для местного нанесения на кожу в зависимости от предполагаемого применения. Предпочтительные примеры дозированных форм косметических средств включают в себя дозированную форму, обычно применяемую для основного ухода за кожей, такую как лосьон, молочко, эссенция, крем и тампон. В добавление, предпочтительные примеры дозированных форм препаратов для местного нанесения на кожу включают в себя мазь, лосьон, крем, молочко и эссенцию.

Содержание производного флаванона и/или его соли в препарате для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению, которое может быть установлено в зависимости от нанесения, цели и способа введения препарата для местного нанесения на кожу, предпочтительно составляет 1×10^-6% по массе и, более предпочтительно, 1×10^-4% по массе в качестве нижнего предела. Верхний предел предпочтительно составляет 1% по массе и, более предпочтительно, 0,1% по массе.

Далее, особенно в случае препаратов для местного нанесения на кожу, применяемых для заживления раны, содержание производного флаванона и/или его соли может составлять предпочтительно от 1×10^-6 М и, более предпочтительно, 1×10^-4 М в качестве нижнего предела и предпочтительно 1 М и, более предпочтительно, 0,1 М в качестве верхнего предела.

Далее, когда растительный экстракт, содержащий производное флаванона и/или его соль, содержится в препарате для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению, предпочтительно применение экстракта с увеличенной концентрацией производного флаванона и/или его соли путем очистки производного флаванона и/или соли. Препарат для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению не включает препарат для местного нанесения на кожу, применяемый для коррекции пучков коллагеновых волокон дермы, содержащий неочищенный экстракт Hypericum erectum и не содержащий дополнительного производного флаванона, и/или его соли, отличного от производного, изначально включенного в экстракт. Растительный экстракт, который может быть применен в препарате для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению, может предпочтительно представлять собой экстракт с увеличенной концентрацией фаррерола, полученный путем очистки растительного экстракта Hypericum erectum. Концентрация производного флаванона и/или его соли в растительном экстракте составляет от 10^-6 до 0,1% по массе и, более предпочтительно, от 10^-5 до 0,01% по массе. В случае применения такого растительного экстракта, содержание растительного экстракта в препарате для местного нанесения на кожу предпочтительно составляет от 0,001 до 10% по массе и, более предпочтительно, от 0,01 до 1% по массе. Здесь содержание растительного экстракта является синонимичным его содержанию в продукте, выделяемым растворителем.

Препарат для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению может содержать необязательные компоненты, применяемые обычно в препарате для местного нанесения на кожу, также как существенные компоненты. Предпочтительные примеры такого необязательного компонента включают в себя: масла/воски, такие как масло австралийского ореха, масло авокадо, зерновое масло, оливковое масло, рапсовое масло, кунжутное масло, касторовое масло, подсолнечное масло, хлопковое масло, масло жожоба, кокосовое масло, пальмовое масло, жидкий ланолин, восстановленное кокосовое масло, восстановленное масло, растительный воск, отвержденное касторовое масло, пчелиный воск, канделильский воск, карнаубский воск, воск туи, животный воск, восстановленный животный воск, отвержденный ланолин и воск жожоба; углеводороды, такие как жидкий парафин, сквалан, пристан, озокерит, парафин, церезин, вазелин и микрокристаллический воск; высшие жирные кислоты, такие как олеиновую кислоту, изостеариновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, бегеновуб кислоту и ундециленовую кислоту; высшие спирты, такие как цетиловый спирт, стеариловый спирт, изостеариловый спирт, бегеновый спирт, октилдодеканол, миристиловый спирт, ицетостеариловый спирт; синтетические эфирные масла, такие как цетилизооктаноат, изопропилмиристат, гексилдецилизостеарат, диизопропиладипат, ди-2-этилгексилсебацинат, цетиллактат, диизостеарилмалат, этиленгликоль-ди-2-этилгексаноат, неопентилгликольдикарат, ди-2-гептилундеканоат глицерина, три-2-этилгексаноат глицерина, три-2-этилгексаноат триметилолпропана, триметилолпропантриизостеарат и пентаэритрол тетра-2-этилгексаноат; кремниевое масло, такое как цепные полисилоксаны, такие как диметилполисилоксан, метилфенилполисилоксан и дифенилполисилоксан; циклические полисилоксаны, такие как октаметилциклотетрасилоксан, декаметилциклопентасилоксан и додекаметилциклогексансилоксан; модифицированные полисилоксаны, такие как амино-модифицированный полисилоксан, полиэфирный модифицированный полисилоксан, алкил-модифицированный полисилоксан и модифицированный фтором полисилоксан; анионные поверхностно-активные вещества, такие как жирнокислотные мыла (такие как лаурат натрия и пальмитат натрия), лаурилсульфат калия и алкилсульфатный эфир триэтаноламина; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид стеарил триметиламмония, хлорид бензалкония и оксид лауриламина; амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как основанные на имидазолине амфотерные поверхностно-активные вещества (такие как динатриевая соль 1-карбоксиэтилокси-2-кокоил-2-имидазолинийгидроксида), основанные на бетаине поверхностно-активные вещества (такие как алкильный бетаин, амидный бетаин и сульфобетаин), и ацилметилтаурин; неионные поверхностно-активные вещества, такие как жирнокислотные эфиры сорбита (такие как моностеарат сорбита и сесквиолеат сорбита), жирнокислотные эфиры глицерина (такие как моностеарат глицерина), пропиленгликолевые жирнокислотные эфиры (такие как моностеарат пропиленгликоля), производные отвержденное касторовое масло, алкиловый эфир глицерина, POE-жирнокислотные эфиры сорбита (такие как POE-моноолеат сорбита и моностеарат полиоксиэтиленсорбита), POE-жирнокислотные эфиры сорбита (такие как POE-сорбит монолаурат), POE жирнокислотные эфиры глицерина (такие как POE-моноизостеарат глицерина), POE-жирнокислотные эфиры (такие как моноолеат полиэтиленгликоля и POE-дистеарат), POE-алкильные простые эфиры (такие как POE2-октилдодецильный простой эфир), POE-алкилфенильные простые эфиры (такие как POE-нонилфенильный простой эфир), плюроновые типы, POE/POP-алкильные простые эфиры (такие как POE/POP2-децилтетрадецильный простой эфир), тетроновые типы, POE-касторовое масло/производные отвержденного касторового масла (такие как POE-касторовое масло и POE-отвержденное касторовое масло), жирнокислотный эфир сахарозы и алкилгликозиды; полиосновные спирты, такие как полиэтиленгликоль, глицерин, 1,3-бутиленгликоль, эритрит, сорбит, ксилит, маннит, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, диглицерин, изопернгликоль, 1,2-пентандиол, 2,4-гександиол, 1,2-гександиол и 1,2-октандиол; увлажняющие компоненты, такие как пирролидонкарбоксилат натрия, лактат и лактат натрия; тонкодисперсные включения, такие как слюда, тальк, каолин, синтетическая слюда, карбонат кальция, карбонат магния, кремниевый ангидрид (оксид кремния), оксид алюминия и сульфат бария, чьи поверхности могут быть обработаны; неорганические пигменты, такие как красный оксид железа, желтый оксид железа, черный оксид железа, оксид кобальта, ультрамарин синий, железный синий, оксид титана и оксид цинка, чьи поверхности могут быть обработаны; перламутровые реагенты, такие как слюдяной титан, фольга чешуи рыбы и оксохлорид висмута, чьи поверхности могут быть обработаны; органические красители, такие как Красный №202, Красный №228, Красный №226, Желтый №4, Голубой №404, Желтый №5, Красный №505, Красный №230, Красный №223, Оранжевый №201, Красный №213, Желтый №204, Желтый №203, Голубой №1, Зеленый №201, Пурпурный №201 и Красный №204, которые могут быть лакированы; органические тонкодисперсные включения, такие как полиэтиленовый порошок, полиметил метакрилат, порошок нейлона, и органополисилоксановый эластомер; основанный на пара-аминобензоате абсорбент ультрафиолетового света; основанный на антранилате абсорбент ультрафиолетового света; основанный на салицилате абсорбент ультрафиолетового света; основанный на циннамате абсорбент ультрафиолетового света; основанный на бензофеноне абсорбент ультрафиолетового света; основанный на сахаре абсорбент ультрафиолетового света; абсорбенты ультрафиолетового света, такие как 2-(2'-гидрокси-5'-трет-октилфенил)бензотриазол, и 4-метокси-4'-трет-бутилдибензоилметан; низшие спирты, такие как этанол и изопропанол; витамины, такие как витамин A или их производные; витамины типа B, такие как гидрохлорид витамина B₆, трипальмитат витамина B₆, диоктаноат витамина B₆, витамин B₂ или его производные, витамин B₁₂, и витамин B₁₅ или его производные; витамины Е-типа, такие как α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол, и ацетат витамина E, типы витамина D, витамина H, пантотеновую кислоту, пантетеин, и пирролохинолинхинон; и антибактериальные агенты, такие как феноксиэтанол.

Из них, необязательный компонент, содержащийся в кожных препаратах для местного нанесения для ускорения заживления раны, особенно предпочтительно представляет собой любой из компонентов, эффективных для регенерации кожной ткани, поврежденной раной. Более конкретно, может быть особенно предпочтителен оптический компонент, антибиотик для предотвращения микробной инфекции, такой как пенициллин, фрадиомицин, тетрациклин, или их соль, стерилизатор, такой как акринол или изодин, или подобные. Альтернативно, подавитель рубцевания, такой как траниласт, также является предпочтительным. Содержание любого из этих компонентов, эффективное для регенерации кожной ткани, предпочтительно составляет от 0,1 до 10% по массе.

Препарат для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению может быть получен путем переработки производного флаванона и/или его соли и оптического компонента традиционным способом.

В добавление, употребление препарата для местного нанесения на кожу по настоящему изобретению может быть модифицировано в зависимости от применения, дозированных форм, места нанесения, симптома и так далее.

(C) Способ усиления действия кератиноцитов для увеличения способности фибробласта к продукции коллагена

Характерным признаком способа усиления действия кератиноцитов к увеличению способности фибробластов к продукции коллагена по настоя