2420272 - Применение 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона при лечении болезни паркинсона

Применение 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона при лечении болезни паркинсона

Иллюстрации

Показать все

Предложено применение 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона при производстве лекарственного средства при лечении нейродегенеративного заболевания, болезни Паркинсона, а также фармацевтические композиции и наборы (варианты) того же назначения, включающие это соединение. Показано, что соединение ингибирует 4-гидроксипируват диоксигеназу, сокращает время восстановления от каталепсии и повышает доступность левадопы или повышает синтез дофамина, т.е. обеспечивает синергизм действия при лечении нейродегенеративного заболевания, болезни Паркинсона. 14 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 7 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится, в числе других, к применению ингибитора 4-гидроксифенилпирувата диоксигеназы (HPPD) при лечении нейродегенеративного заболевания. Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению ингибитора HPPD в количестве, эффективном для лечения болезни Паркинсона. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанный ингибитор HPPD представляет собой 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион (соединение 2).

Нейродегенеративные заболевания поражают миллионы людей по всему миру. В частности, болезнь Паркинсона становится все более распространенной из-за увеличения продолжительности жизни людей. Данное заболевание не очень хорошо изучено, хотя известно, что его ключевой особенностью является окислительное повреждение, приводящее к потере допаминэргических нейронов в области головного мозга «substantia nigra» и к последующему снижению допамина в полосатом теле. Как только уровни допамина в полосатом теле истощаются примерно на 80%, возникают симптомы болезни Паркинсона. Тяжесть указанных симптомов возрастает по мере потери все большего числа нейронов. Имеется множество публикаций, относящихся к описанию данного заболевания. Последние публикации содержат обзор материалов, касающихся лечения пациентов, страдающих от болезни Паркинсона.

Практически все виды симптоматического лечения данного заболевания относятся к повышению доставки допамина в головной мозг или к системному введению агонистов допамина. Сам по себе допамин не может проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), так что используют препарат на основе допамина, леводопа, непосредственный предшественник допамина, который может легко проходить через ГЭБ. Лечение с применением леводопы следует сочетать с другими препаратами (например, с карбидопой), которые ингибируют метаболизм леводопы в других частях организма: это позволяет снизить побочные эффекты лечения и удлинить период времени, в течение которого в плазме поддерживаются нужные концентрации леводопы. Используются также композиции леводопы с замедленным высвобождением, но кинетика леводопы все еще далека от оптимальной. После нескольких лет лечения леводопой, в ходе которых у пациента происходит потеря большего числе нейронов, эффективность леводопы снижается (клинически отмечаемая как «ослабление») и терапевтическая эффективность снижается или вовсе исчезает. У пациентов с симптомами болезни Паркинсона в результате перерыва в приеме препарата возникает потребность в новой дозе, но эта доза не может быть увеличена без развития побочных эффектов, в основном дискинезии. Указанные побочные эффекты, как считается, в значительной мере являются результатом быстрой кинетики леводопы и пульсирующей допаминэргической стимуляции, которая лежит в ее основе. Агонисты рецептора допамина доступны в данной области и находятся в разработке, но их эффективность ограничена. Такие агонисты следует, скорее всего, использовать в основном на ранних стадиях лечения или в качестве вспомогательных препаратов при лечении леводопой. Используются также или находятся в разработке другие виды вспомогательной терапии применительно к лечению леводопой.

Более поздние исследования возможностей лечения направлены на идентификацию способов выявления заболевания до того, как оно станет симптоматическим, и в таких случаях терапию проводят «нейропротекторами». Если такая терапия будет полностью эффективной, то позволит предотвратить дальнейшую потерю нейронов и остановить прогрессирование заболевания. Однако выявление заболевания на стадии, предшествующей появлению его симптомов, весьма затруднительно. В случае пациентов, у которых уже имеются симптомы, любое лечение нейропротекторами следует рассматривать как возможность доставки дополнительных ингредиентов, нежели как замену лекарственных препаратов, применяемых для лечения симптомов заболевания. Кроме того, используемые в настоящее время, нейропротекторы приводят в лучшем случае к некоторой задержке прогрессирования заболевания, а не к его остановке.

В этой связи было бы желательно иметь фармацевтический препарат, который мог бы постоянно повышать уровни допамина в головном мозге у пациентов с болезнью Паркинсона. И в таком случае лечение было бы более эффективным, чем системное введение леводопы или агонистов леводопы, и позволяло бы поддерживать эффективность дольше с меньшими побочными эффектами.

В этой связи настоящее изобретение относится к поиску, в частности, фармацевтического препарата для применения при лечении болезни Паркинсона, так чтобы указанный фармацевтический препарат преодолевал указанные выше проблемы и/или снижал их выраженность.

Соответственно, настоящее изобретение относится, в числе других, к композициям и способам их применения для ингибирования 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы у животных, с тем, чтобы достигалось повышение синтеза леводопы и/или допамина.

Соответственно, настоящее изобретение относится к применению 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона (соединение 2) или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания.

Настоящее изобретение также относится к указанному выше применению, где указанное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.

Следует иметь в виду, что 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион может существовать в виде одной или нескольких таутомерных форм, одна из которых, как было показано, описывается формулой (II) (т.е. представляет собой соединение 2), где указанные формы в результате реакций кето-енольной таутомерии легко переходят друг в друга.

(Соединение 2)

Следует понимать, что настоящее изобретение включает применение 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона в любой такой таутомерной форме или в виде их смеси.

2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион является кислотной формой и легко образует соли с большим числом оснований.

В особенности пригодные соли 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона, подходящие для их применения в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению включают, например, фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания, например соли щелочного металла (такого как калий или натрий), щелочноземельного металла (такого как кальций или магний) и соли аммония, а также соли, образуемые с органическим основаниями, дающими физиологически приемлемые катионы (такие как соли, образуемые с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином и морфолином).

2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион может быть получен в рамках традиционных процедур органической химии, которые уже известны для целей получения структурно аналогичных материалов.

Таким образом, например, 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион может быть легко получен в ходе реакции 2-нитро-4-трифторметилбензоилхлорида с циклогексан-1,3-дионом в присутствии циангидрина ацетона и подходящего основания, такого как триэтиламин.

Исходный 2-нитро-4-трифторметилбензоилхлорид может быть получен из соответствующей бензойной кислоты, например, в ходе реакции с тионилхлоридом или оксалилхлоридом, как описано в соответствующем руководстве (Reagents for Organic Synthesis (J Wiley and Sons, 1967; editors: Fieser L.F. and Fieser M.; vol. 1, pp.767-769)), и в основном используется без специальной очистки.

Аналогично, 2-нитро-4-трифторметилбензойная кислота может быть получена, например, по способу, описанному Хаупштеном с соавт. (Haupstein et al. in J. Amer. Chem Soc., 1954, 76, 1051) или в соответствии с одной из методик, известных специалистам в данной области.

Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает соединение 2 или его фармацевтически приемлемую соль и включает другое соединение, которое также способно ингибировать 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу (HPPD) у животных.

Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает агонист допамина.

Настоящее изобретение также относится к описанному выше применению, где указанное лекарственное средство включает леводопу и ингибитор декарбоксилазы.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается набор, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество агониста допамина и средство для их доставки в организм животного.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается набор, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество леводопы и средство для их доставки в организм животного.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается набор, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество леводопы и ингибитора декарбоксилазы и средство для их доставки в организм животного.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается набор, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество ингибитора катехол-О-метилтрансферазы и средство для их доставки в организм животного.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается набор, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество ингибитора моноаминооксидазы и средство для их доставки в организм животного.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается набор, включающий фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество другого соединения, которое также способно ингибировать HPPD у животных и средство для их доставки в организм животного.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение 2 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически эффективное количество другого соединения, которое также способно ингибировать HPPD у животных, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество агониста допамина, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество леводопы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество леводопы и ингибитора декарбоксилазы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество ингибитора катехол-О-метилтрансферазы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество ингибитора моноаминоксидазы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество ингибитора декарбоксилазы, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество нейропротектора, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество антагониста рецептора аденозина (А2), необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически эффективное количество истрадефиллина, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Настоящее изобретение также относится к описанной выше фармацевтической композиции, которая имеет форму, приемлемую для орального или парентерального введения.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанная композиция имеет приятную на вкус форму, которая подходит для орального введения, выбранную из группы, состоящей из: таблеток, леденцов, твердых капсул, водных суспензий, масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков, диспергируемых гранул, сиропов и т.п.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная композиция имеет вид, подходящий для парентерального введения.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения и/или профилактики нейродегенеративного заболевания, включающий введение животному фармацевтически эффективного количества соединения 2 или описанной выше композиции.

Настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, где указанное заболевание подвергается лечению.

Настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, где указанное животное представляет собой человека.

Настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, где указанное нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения, способного ингибировать 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу (HPPD) у животного, при производстве лекарственного средства для применения при лечении и/или профилактике нейродегенеративного заболевания.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению предшественника соединения при получении лекарственного средства для применения при лечении и/или профилактике нейродегенеративного заболевания. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.

Ингибиторы HPPD, применимые в контексте настоящего изобретения, включают соединения формулы I (термин формула I используется взаимозаменяемо с термином соединение I):

(Соединение 1))

где:

Т означает Т₁

где:

G означает С, и когда G означает N, то только один из Е и R₂может присутствовать;

D означает водород или R₃;

Е означает водород или R₄; или

D и Е вместе обозначают С₂-С₃алкилен, который может быть моно- или полизамещен радикалом R₆;

А означает С₁-С₂алкилен, который может быть моно- или полизамещен радикалом R₅; или А может дополнительно обозначать карбонил, кислород или -N-R₇-, когда D и Е отличаются от С₂-С₃алкилена;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆, каждый, независимо от других, означает С₁-С₄алкил, фенил, С₁-С₄алкокси, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, гидроксикарбонил или С₁-С₄алкоксикарбонил;

или R₂ и R₄ вместе образуют С₂-С₄ алкиленовую цепь, которая может содержать атом кислорода и/или карбонил и/или атом серы, при условии, что указанные атомы кислорода и серы разделяются, по меньшей мере, одной метиленовой группой;

R₇ означает С₁-С₄алкил, алкоксикарбонил или С₁-С₄алкилкарбонил;

R₀₃₆ означает гидроксигруппу, О^-М⁺, где М⁺ означает катион щелочного металла или катион аммония, галоген, С₁-С₁₂алкилсульфонилокси, амино, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₁₂алкилсульфинил, С₁-С₁₂алкилсульфонил, С₁-С₁₂галогеналкилтио, С₁-С₁₂галогеналкилсульфинил, С₁-С₁₂галогеналкилсульфонил, С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкилсульфонил, С₃-С₁₂алкенилтио, С₃-С₁₂алкенилсульфинил, С₃-С₁₂алкенилсульфонил, С₃-С₁₂алкинилтио, С₃-С₁₂алкенилсульфинил, С₃-С₁₂алкенилсульфонил, С₁-С₄алкоксикарбонил-С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкоксикарбонил-С₁-С₄алкилсульфинил, С₁-С₄алкоксикарбонил-С₁-С₄алкилсульфонил, (С₁-С₄алкокси)₂P(O)O, С₁-С₄алкил-(С₁-С₄алкокси)P(O)O, Н(С₁-С₄алкокси)P(O)O, R₀₃₇R₀₃₈N, R₀₃₉R₀₄₀NNН, R₀₄₁R₀₄₂NC(O)O-, R₀₄₃R₀₄₄NC(O)NH-, С₁-С₁₈алкилкарбонилокси, С₂-С₁₈алкенилкарбонилокси, С₂-С₁₈алкинилкарбонилокси, С₃-С₆циклоалкилкарбонилокси, С₁-С₁₂алкоксикарбонилокси, С₁-С₁₂алкилтиокарбонилокси или С₁-С₁₂алкилтиокарбамоил, где алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть замещены галогеном, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилсульфинилом, С₁-С₆алкилсульфонилом или цианогруппой; или

R₀₃₆ означает фенокси, фенилтио, фенилсульфинил, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, фенилсульфонилокси, бензоилокси или бензоил-С₁-С₆алкокси, где фенильные группы, в свою очередь, могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена, нитро, циано, С₁-С₄алкилом, С₁-С₄галогеналкилом, С₁-С₄алкокси и/или С₁-С₄галогеналкокси,

или R₀₃₆ означает группу Het₀₇-тио, Het₀₈-сульфинил, Het₀₉-сульфонил, Het₀₁₀-(СО)О или Het₀₁₁-N(R₀₄₇); где

Het₀₇, Het₀₈, Het₀₉, Het₀₁₀ и Het₀₁₁, каждый, независимо от других, означает пяти- десятичленную моноциклическую или аннелированную бициклическую кольцевую систему, которая может быть ароматической или частично насыщенной и может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и каждая кольцевая система может содержать не более двух атомов кислорода и не более двух атомов серы, и где указанная кольцевая система может быть замещена С₁-С₆алкилом, С₁-С₆галогеналкилом, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилсульфинилом, С₁-С₆алкилсульфонилом, ди(С₁-С₄алкил)аминосульфонилом, ди(С₁-С₄алкил)амино, галогеном, циано, нитро или фенилом, и где заместители на атоме азота в гетероциклическом кольце отличны от галогена;

R₀₃₇, R₀₃₈, R₀₃₉, R₀₄₀, R₀₄₁, R₀₄₂, R₀₄₃, R₀₄₄ и R₀₄₇, каждый, независимо от других, означает водород или С₁-С₄алкил; или

R₀₃₇ и R₀₃₈ вместе или с R₀₃₉ и R₀₄₀вместе или R₀₄₁ и R₀₄₂ вместе или R₀₄₃ и R₀₄₄ вместе обозначают пирролидино, пиперидино, морфолино или тиоморфолино, которые могут быть моно- или полизамещены метильными группами;

или Т означает Т₂

где

R₃₄ означает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄галогеналкил, С₃-С₆циклоалкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил или бензил, при этом возможно, что фенильная группа может быть замещена одной или несколькими группами: С₁-С₆алкилом, С₁-С₆галогеналкилом, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галогеналкокси, галогеном, циано, гидрокси и/или нитро;

R₃₅ означает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄галогеналкил, C₃-C₆циклоалкил, C₃-C₄алкенил, C₃-C₄алкинил или бензил, где фенильная группа может быть замещена в одном или нескольких положениях C₁-C₆алкилом, C₁-C₆галогеналкилом, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогеном, цианогруппой, гидроксигруппой и/или нитрогруппой;

R₃₆ означает гидроксигруппу, O_-M₊, где M⁺ означает катион щелочного металла или катион аммония, галоген, C₁-C₁₂алкилсульфонилокси, аминогруппу, C₁-C₄алкилтио, C₁-C₁₂алкилсульфинил, C₁-C₁₂алкилсульфонил, C₁-C₁₂галогеналкилтио, C₁-C₁₂галогеналкилсульфинил, C₁-C₁₂ галогеналкилсульфонил, C₁-₆алкокси-C₁-C₆алкилтио, C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкилсульфинил, C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкилсульфонил, C₃-C₁₂алкенилтио, C₃-C₁₂алкенилсульфинил, C₃-C₁₂алкенилсульфонил, C₃-C₁₂алкинилтио, C₃-C₁₂алкинилсульфинил, C₃-C₁₂алкинилсульфонил, C₁-C₄алкоксикарбонил-C₁-C₄алкилтио, C₁-C₄алкоксикарбонил-C₁-C₄алкинилсульфинил, C₁-C₄алкоксикарбонил-C₁-C₄алкинилсульфонил, (C₁-C₄алкокси)₂P(O)O, C₁-C₄алкил-(C₁-C₄алкокси)P(O)O, H(C₁-C₄алкокси)P(O)O, R₃₇R₃₈N, R₃₉R₄₀NNH, R₄₁R₄₂NC(O)O-, R₄₃R₄₄NC(O)NH-, C₁-C₁₈алкилкарбонилокси, C₂-C₁₈алкенилкарбонилокси, C₂-C₁₈алкинилкарбонилокси, C₃-C₆циклоалкилкарбонилокси, C₁-C₁₂алкоксикарбонилокси, C₁-C₁₂алкилтиокарбонилокси или C₁-C₁₂алкилтиокарбамоил, где алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть замещены галогеном, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкилтио, C₁-C₆алкилсульфинилом, C₁-C₆алкилсульфонилом или цианогруппой; или

R₃₆ означает фенокси, фенилтио, фенилсульфинил, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, фенилсульфонилокси, бензилокси или бензоил-C₁-C₆алкокси, где фенильная группа может быть, в свою очередь, замещена в одном или нескольких положениях галогеном, нитрогруппой, цианогруппой, C₁-C₄алкилом, C₁-C₄галогеналкилом, C₁-C₄алкокси и/или C₁-C₄галогеналкокси,

или R₃₆ означает группу Het₇-тио, Het₈-сульфинил, Het₉-сульфонил, Het₁₀-(CO)O или Het₁₁-N(R₄₇); где

Het₇, Het₈, Het₉, Het₁₀ и Het₁₁, каждый, означает, независимо от других, пяти- или десятичленную моноциклическую или аннелированную бициклическую кольцевую систему, которая может быть ароматической или частично насыщенной и может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и где каждая кольцевая система может содержать не более двух атомов кислорода и не более двух атомов серы, и где сама кольцевая система может быть замещена C₁-C₆алкилом, C₁-C₆галогеналкилом, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, C₁-C₆алкилтио, C₁-C₆алкилсульфинилом, C₁-C₆алкилсульфонилом, ди(C₁-C₄алкил)аминосульфонилом, ди(C₁-C₄алкил)аминогруппой, галогеном, цианогруппой, нитрогруппой или фенилом, и где заместители на атоме азота в гетероциклическом кольце отличны от галогена;

R₃₇, R₃₈, R₃₉, R₄₀, R₄₁, R₄₂, R₄₃, R₄₄и R₄₇, каждый, независимо от других, означает водород или C₁-C₆алкил; или

R₃₇ и R₃₈ вместе или R₃₉ и R₄₀ вместе или R₄₁ или R₄₂ вместе или R₄₃ и R₄₄ вместе обозначают пирролидино, пиперидино, морфолино или тиоморфолино, которые могут быть моно- или полизамещенными метильными группами;

или T означает T₃

где

R₄₉ означает C₁-C₄алкил, C₁-C₄галогеналкил, C₃-C₆циклоалкил или галогензамещенный C₃-C₆циклоалкил;

Z₀₁ означает химическую связь с S, SO или SO₂; или -CO₂-;

R₅₀означает водород или C₁-C₃алкилен, который может быть замещен следующими заместителями: галоген, гидроксигруппа, C₁-C₆алкокси, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₃-C₆циклоалкил, C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкокси, (3-оксетанил)-окси, C₁-C₆алкил-замещенный (3-оксетанил)-окси, бензилтио, бензилсульфинил, бензилсульфонил, фенил, фенокси, фенилтио, фенилсульфинил или фенилсульфонил, где фенил- и бензилсодержащие группы могут быть, в свою очередь, замещены, одним или несколькими, C₁-C₆алкилом, C₁-C₆галогеналкилом, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогеном, циано, гидрокси и/или нитро группами;

или R₅₀ означает фенил, где фенилсодержащая группа, в свою очередь, может быть замещена, одним или несколькими, C₁-C₆алкилом, C₁-C₆галогеналкилом, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогеном, циано, гидрокси и/или нитрогруппами,

или R₅₀ означает C₃-C₆циклоалкил, C₁-C₆алкокси- или C₁-C₆алкил-замещенный C₃-C₆циклоалкил, 3-оксетанил или C₁-C₆алкил-замещенный 3-оксетанил;

или T означает T₄

где

R₀₄₅ означает C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₆циклоалкил или галоген-замещенный C₃-C₆циклоалкил;

и их фармацевтически приемлемые соли, изомеры и энантиомеры.

Соединения формулы I включают также соли, которые такие соединения могут образовывать с аминами, основаниями щелочного и щелочноземельного металла или четвертичными аммониевыми основаниями. В числе гидроксидов щелочного и щелочноземельного металла, как солеобразующих форм, следует отметить гидроксиды лития, натрия, калия, магния и кальция, и особенно гидроксиды натрия и калия.

Примеры аминов, подходящих для образования аммониевой соли, включают аммиак, а также первичные, вторичные и третичные C₁-C₁₈алкиламины, C₁-C₄гидроксиалкиламины и C₂-C₄алкоксиалкиламины, например метиламин, этиламин, н-пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, н-амиламин, изоамиламин, гексиламин, гептиламин, октиламин, нониламин, дециламин, пентадециламин, гексадециламин, гептадециламин, октадециламин, метилэтиламин, метилизопропиламин, метилгексиламин, метилнониламин, метилпентадециламин, метилоктадециламин, этилбутиламин, этилгептиламин, этилоктиламин, гексилгептиламин, гексилоктиламин, диметиламин, диэтиламин, ди-н-пропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, ди-н-амиламин, диизоамиламин, дигексиламин, дигептиламин, диоктиламин, этаноламин, н-пропаноламин, изопропаноламин, N,N-диэтаноламин, N-этилпропаноламин, N-бутилэтаноламин, аллиламин, н-бутенил-2-амин, н-пентенил-2-амин, 2,3-диметилбутенил-2-амин, дибутенил-2-амин, н-гексенил-2-амин, пропилендиамин, триметиламин, триэтиламин, три-н-пропиламин, триизопропиламин, три-н-бутиламин, триизобутиламин, три-втор-бутиламин, три-н-амиламин, метоксиэтиламин и этоксиэтиламин; гетероциклические амины, например пиридин, хинолин, изохинолин, морфолин, пиперидин, пирролидин, индолин, хинуклидин и азепин; первичные ариламины, например, анилины, метоксианилины, этоксианилины, o-, м- и п-толуидины, фенилендиамины, бензидины, нафталинамины и о-, м- и п-хлоранилин; и в особенности, триэтиламин, изопропиламин и диизопропиламин.

Поскольку соединения формулы I, где T означает T₁, находятся, предпочтительно, в енолизированных или солевых формах, соединения формулы I включают также енолизированные формы соединений формулы Ia, Ib, Ic и Id, где M означает водород, или ион металла, или ион аммония.

Поскольку соединения формулы I могут также содержать асимметрические атомы углерода, например, в случае атома углерода, несущего R₁, D и A, все стереоизомерные формы также включаются в данное определение.

Органический заместитель Q может быть инертным заместителем любой желательной структуры, при условии, что соединения формулы I сохраняют свое действие в качестве ингибиторов HPPD у животных. Анализ указанных соединений на наличие такого рода активности может быть проведен с применением приведенных в настоящем описании соответствующих методов.

Q означает предпочтительно моно- или полизамещенные фенил, пиридил или гетероарильные группы, и в особенности, 2-бензоил, 2-изоникотиноил и производные 2-никотиноила, где характер замещения указанных групп может быть свободно выбран, при условии, что соединения формулы I сохраняют свое действие в качестве ингибиторов HPPD у животных.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения указанные ингибиторы HPPD представляют собой соединений формулы I,

где

Q означает Q₁

где

A₁ или A₂ независимо выбирают из метина, C(Ra₁) или N(O)_p; (где, предпочтительно, по меньшей мере один из A₁ или A₂ означает метин)

p равно 0 или 1;

Ra₁ означает водород, C₁-C₆алкил, гидроксигруппу, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, C₃-C₆алкенилокси, C₃-C₆галогеналкенилокси, C₃-C₆алкинилокси, C₁-C₄aлкилкарбонилокси, C₁-C₄алкилсульфонилокси, тозилокси, C₁-C₄алкилтио, C₁-C₄алкилсульфинил, C₁-C₄алкилсульфонил, C₁-C₄алкиламино, ди-C₁-C₄алкиламино, C₁-C₄алкоксикарбонил, C₁-C₄галогеналкил, формил, цианогруппу, галоген, фенил или фенокси; где фенил, в свою очередь, может быть замещен C₁-C₃алкилом, C₁-C₃галогеналкилом, C₁-C₃алкокси, C₁-C₃галогеналкокси, цианогруппой или нитрогруппой;

или Ra₁ означает трехчленную - десятичленную моноциклическую кольцевую систему или, вместе с Ra₂ или Ra₅, аннелированную моно- или бициклическую кольцевую систему, которая может содержать атомы кислорода, серы, SO, SO₂, NRa₆, карбонил и/или группу =NORa₇, где указанная кольцевая система, если она не восстановлена, соединена связью с атомом азота в заместителе A₁, непосредственно или с помощью C₁-C₄алкилена, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂O-, -CH₂N(C₁-C₄алкил)-, -CH₂S-, -CH₂SO- или -CH₂SO₂- группы, и где указанная кольцевая система может содержать не более двух атомов кислорода и не более двух атомов серы, и сама кольцевая система может быть моно-, ди- или тризамещенной C₁-C₆алкилом, C₁-C₆галогеналкилом, C₂-C₆алкенилом, C₂-C₆галогеналкенилом, C₂-C₆алкинилом, C₂-C₆галогеналкинилом, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, C₃-C₆алкенилокси, C₃-C₆алкинилокси, C₁-C₆алкилтио, C₁-C₆галогеналкилтио, C₃-C₆алкенилтио, C₃-C₆галогеналкенилтио, C₃-C₆алкинилтио, C₁-C₄алкокси-C₁-C₂алкилтио, C₁-C₄алкилкарбонил-C₁-C₂алкилтио, C₁-C₄алкоксикарбонил-C₁-C₂алкилтио, циано-C₁-C₄алкилтио, C₁-C₆алкилсульфинилом, C₁-C₆галогеналкилсульфинилом, C₁-C₆алкилсульфонилом, C₁-C₆галогеналкилсульфонилом, аминосульфонилом, C₁-C₂алкиламиносульфонилом, ди(C₁-C₂алкил)аминосульфонилом, ди(C₁-C₄алкил)амино, галогеном, циано, нитро, фенилом и/или бензилтио, где фенил и бензилтио, в свою очередь, могут быть замещены на фенильном кольце C₁-C₃алкилом, C₁-C₃галогеналкилом, C₁-C₃алкокси, C₁-C₃галогеналкокси, галогеном, циано или нитро, и заместители атома азота в гетероциклическом кольце отличны от галогена;

или Ra₁ означает группу -X₅-X₇ или группу -X₆-X₅-X₇; где

X₆ означает C₁-C₆алкиленовую, C₃-C₆алкениленовую или C₃-C₆алкиниленовую цепочку, которая может быть моно- или полизамещенной галогеном и/или X₈, где ненасыщенные связи не связывают непосредственно с заместителем X₅;

X₈ означает гидроксигруппу, C₁-C₆алкокси, C₃-C₆циклоалкилокси, C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкокси-C₁-C₆алкокси или C₁-C₂алкилсульфонилокси;

X₅ означает кислород, -O(CO)-, -(CO)O-, -O(CO)O-, -N(C₁-C₄алкил)-O-, -O-N(C₁-C₄алкил)-, тиогруппу, сульфинил, сульфонил, -SO₂N(C₁-C₄алкил)-, -N(C₁-C₄алкокси)SO₂-, -N(C₁-C₄алкил)SO₂-, -N(C₁-C₂алкокси-C₁-C₂алкил)SO₂- или -N(C₁-C₄алкил)-;

Ra₆ означает водород, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкилтио-C₁-C₄карбонил, C₁-C₄алкилсульфинил-C₁-C₄карбонил, C₁-C₄алкилсульфонил-C₁-C₄карбонил, C₁-C₄алкоксикарбонил, C₁-C₄алкилкарбонил, фенилкарбонил или фенил, где фенильные группы, в свою очередь, могут быть замещены C₁-C₄алкилом, C₁-C₄галогеналкилом, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄галогеналкокси, C₁-C₄алкилкарбонилом, C₁-C₄алкоксикарбонилом, C₁-C₄алкиламино, ди-C₁-C₄алкиламино, C₁-C₄алкил-S-, C₁-C₄алкил-SO-, C₁-C₄алкил-SO₂, C₁-C₄алкил-S(O)₂O, C₁-C₄галогеналкил-S-, C₁-C₄ галогеналкил-SO, C₁-C₄галогеналкил-SO₂, C₁-C₄галогеналкил-S(O)₂O, C₁-C₄алкил-S(O)₂NH, C₁-C₄алкил-S(O)₂N(C₁-C₄алкил), галогеном, нитрогруппой или цианогруппой;

Ra₇ означает C₁-C₄алкил;

Ra₂ означает водород, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆галогеналкенил, винил, замещенный C₁-C₂алкоксикарбонилом или фенилом, C₂-C₆алкинил, C₂-C₆галогеналкинил, этинил, замещенный триметилсилилом, гидрокси, C₁-C₂алкокси, C₁-C₂алкоксикарбонилом или фенилом, C₃-C₆алленил, C₃-C₆циклоалкил, галогензамещенный C₃-C₆циклоалкил, C₁-C₆алкокси, C₃-C₆алкенилокси, C₃-C₆алкинилокси, C₁-C₆галогеналкокси, C₃-C₆галогеналкенилокси, циано-C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкокси-C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкилтио-C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкилсульфинил-C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкильсульфонил-C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкоксикарбонил-C₁-C₄алкокси, C₁-C₆алкилтио, C₁-C₆алкилсульфинил, C₁-C₆алкилсульфонил, C₁-C₆галогеналкилтио, C₁-C₆галогеналкилсульфинил, C₁-C₆галогеналкилсул

Применение 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона при лечении болезни паркинсона

Патент 2420272