Соединения для лечения метаболических нарушений

Соединения для лечения метаболических нарушений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящее изобретение заявляет приоритет заявки U.S. Provisional Patent Application No. 60/734,803, поданной 9 ноября 2005 г., содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сахарный диабет является серьезной причиной заболеваемости и смертности. Хронически повышенный уровень глюкозы в крови приводит к изнуряющим осложнениям: нефропатии, обычно вызывающей необходимость диализа или трансплантации почки; периферийной невропатии; ретинопатии, приводящей к слепоте; изъязвлению ног и стоп, приводящему к ампутации; жировой инфильтрации печени, иногда развивающейся в цирроз; и восприимчивости к болезни коронарных артерий и инфаркту миокарда.

Существует два основных типа диабета. Тип I, или инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM), возникает из-за аутоиммунной деструкции производящих инсулин бета-клеток в панкреатических островках. Данное заболевание появляется обычно в детстве или в юности. Лечение в основном состоит из многократных ежедневных инъекций инсулина, совместно с частыми измерениями уровня глюкозы в крови для регулирования доз инсулина, так как избыточный инсулин может вызвать гипогликемию и последующую недостаточность мозговой и других функций.

Тип II, или инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), обычно развивается в зрелом возрасте. NIDDM связан с резистентностью тканей, использующих глюкозу, таких как жировая ткань, мышцы, и печени, к действию инсулина. Сначала панкреатические островковые бета-клетки компенсируют путем выделения избыточного инсулина. Последующий отказ островков приводит к декомпенсации и хронической гипергликемии. С другой стороны, умеренная островковая недостаточность может предшествовать или совпадать с периферийной резистентностью к инсулину. Существует несколько классов лекарственных средств, которые пригодны для лечения NIDDM: 1) релизеры инсулина, которые непосредственно стимулируют выделение инсулина, внося риск гипогликемии; 2) прандиальные релизеры инсулина, которые делают возможным глюкозоиндуцированную секрецию инсулина и которые необходимо принимать перед каждым приемом пищи; 3) бигуаниды, включая метформин, которые снижают печеночный глюконеогенез (который парадоксально повышен при диабете); 4) инсулин-сенситайзеры, например, тиазолидиндионовые производные розиглитазон и пиоглитазон, которые улучшают периферийную восприимчивость к инсулину, но которые вызывают побочные эффекты, такие как набор веса, водянка и иногда печеночная токсичность; 5) инъекции инсулина, которые часто необходимы на поздних стадиях NIDDM, когда островки отказывают при хронической гиперстимуляции.

Резистентность к инсулину может также возникать без явной гипергликемии и обычно связана с атеросклерозом, ожирением, гиперлипидемией и гипертонической болезнью. Данная группа нарушений составляет “метаболический синдром” или “синдром резистентности к инсулину”. Резистентность к инсулину также связана с жировой инфильтрацией печени, которая может развиться в хроническое воспаление (NASH; “неалкогольный стеатогепатит”), фиброз и цирроз. В совокупности, синдромы резистентности к инсулину, включающие диабет, но не ограниченные только им, лежат в основе многих серьезных причин заболеваемости и смерти людей в возрасте старше 40 лет.

Несмотря на существование таких лекарств, диабет остается важной и растущей проблемой общественного здоровья. Осложнения на поздних стадиях диабета потребляют большую часть ресурсов национального здравоохранения. Существует потребность в новых перорально активных терапевтических средствах, которые эффективно воздействуют на основные нарушения резистентности к инсулину и недостаточность островков с меньшими или более легкими побочными эффектами, чем существующие лекарства.

В настоящее время не существует безопасных и эффективных способов лечения жировой инфильтрации печени. Поэтому подобное лечение было бы ценно для лечения данного состояния.

WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics Corp.) и WO 04/073611 (Wellstat Therapeutics Corp.) описывают некоторые соединения, замещенные двумя водородами в крайнем положении кислоты, например 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)бутановую кислоту и 3-(2,6-диметилбензилокси)фенилуксусную кислоту. WO 04/091486 (Wellstat Therapeutics Corp.) описывает некоторые соединения, замещенные гидроксигруппой в крайнем положении кислоты, например 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-гидроксибутановую кислоту. Вышеупомянутые публикации не описывают каких-либо соединений в рамках приведенной ниже формулы I, в которой крайнее положение кислоты замещено алкилом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение представляет биологически активное средство, как описано ниже. Данное изобретение описывает применение описанного ниже биологически активного средства в производстве лекарства для лечения синдрома резистентности к инсулину, диабета, кахексии, гиперлипидемии, жировой инфильтрации печени, ожирения, атеросклероза или артериосклероза. Данное изобретение описывает способы лечения млекопитающего с синдромом резистентности к инсулину, диабетом, кахексией, гиперлипидемией, жировой инфильтрацией печени, ожирением, атеросклерозом или артериосклерозом, включающие введение млекопитающему эффективного количества описанного ниже биологически активного средства. Данное изобретение описывает фармацевтическую композицию, содержащую описанное ниже биологически активное средство и фармацевтически приемлемый носитель.

Биологически активное средство в соответствии с настоящим изобретением представляет собой соединение формулы I:

в которой n равно 1 или 2; один из m и x равен 0, а другой равен 0, 1, 2, 3 или 4; q равно 0 или 1; t равно 0 или 1; R² представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3; R³ представляет собой водород, галоген, алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3; один из R⁴ и R⁵ представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, а другой представляет собой водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3; A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила с числом атомов углерода от 1 до 2, перфторметила, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 2 и перфторметокси; или циклоалкил с числом атомов углерода в цикле от 3 до 6, где циклоалкил не замещен или один или два атомов углерода в цикле независимо монозамещены метилом или этилом; или 5- или 6-членный гетероароматический цикл с 1 или 2 гетероатомами в цикле, выбранными из N, S и O, и гетероароматический цикл ковалентно связан с оставшейся частью соединения формулы I через атом углерода данного цикла; и R¹ представляет собой водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода. Альтернативно, когда R¹ представляет собой водород, биологически активное средство может представлять собой фармацевтически пригодную соль соединения формулы I.

Описанные выше биологически активные средства демонстрируют активность в одном или более тестах на биологическую активность, описанных ниже, которые представляют собой признанные экспериментальные модели диабета и синдрома резистентности к инсулину человека на животном. Таким образом, такие средства могут быть пригодны в лечении диабета и синдрома резистентности к инсулину. Все протестированные иллюстративные соединения продемонстрировали активность по меньшей мере в одном из проведенных тестов на биологическую активность.

На чертеже показана кривая доза-эффект для соединения CW в тесте на трансактивацию PPARα у человека.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

При использовании в данном описании термин “алкил” означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью. Алкильная группа, идентифицированная как содержащая определенное количество атомов углерода, означает любую алкильную группу с указанным количеством атомов углерода. Например, алкил с тремя атомами углерода может представлять собой пропил или изопропил; и алкил с четырьмя атомами углерода может представлять собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или трет-бутил.

При использовании в данном описании термин “галоген” относится к одному или более фтору, хлору, брому и йоду.

При использовании в данном описании термин “перфтор”, как в перфторметиле или перфторметокси, означает, что рассматриваемая группа содержит атомы фтора вместо всех атомов водорода.

При использовании в данном описании “Ac” относится к группе CH₃C(O)-.

Некоторые химические соединения обозначаются в данном описании их химическим наименованием или двубуквенным кодом, указанным ниже. Соединения CW, CX и DP включены в рамках формулы I, приведенной выше.

CW 2-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-2-(R,S)метилуксусная кислота

CX 2-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-2-(R,S)этилуксусная кислота

DP 3-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-2-(R,S)метилпропановая кислота.

При использовании в данном описании промежуточный термин “содержащий” является неограниченным. Пункт формулы изобретения, использующий данный термин, может включать элементы в дополнение к описанным в таком пункте формулы изобретения элементам.

СОЕДИНЕНИЯ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Звездочка в изображенной выше формуле I обозначает хиральный центр. Данное изобретение описывает рацемат, (R)-энантиомер и (S)-энантиомер соединения формулы I, каждый из которых является активным. Смеси данных энантиомеров могут быть разделены с использованием ВЭЖХ, например, как описано в Chirality 11: 420-425 (1999).

В варианте осуществления средства, применения, способа или фармацевтической композиции, описанных выше в разделе Сущность изобретения, x равен 0 и m равно 0, 1, 2, 3 или 4. В более конкретном варианте осуществления m равно 0, 2 или 4. В другом варианте осуществления m равно 0 и x равен 0, 1, 2, 3 или 4. В более конкретном варианте осуществления x равен 0, 2 или 4.

В варианте осуществления средства, применения, способа или фармацевтической композиции, описанных выше в разделе Сущность изобретения, n равно 1; q равно 0; t равно 0; R³ представляет собой водород; и A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода, перфторметила, алкокси с 1 или 2 атомами углерода и перфторметокси. В более конкретном варианте осуществления A представляет 2,6-диметилфенил. Примеры таких соединений включают соединения CW, CX и DP.

В предпочтительном варианте осуществления биологически активного средства по данному изобретению, данное средство находится по существу в чистом виде (по меньшей мере 98%).

РЕАКЦИОННЫЕ СХЕМЫ

Биологически активные средства по настоящему изобретению можно получить в соответствии со следующими реакционными схемами.

Соединение формулы I, где m равно 0, x равен 0 или 1, q равно 0 или 1, t равно 0 или 1 и n равно 1 или 2, R² представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, один из R⁴ и R⁵ представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, а другой представляет собой водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3. R¹ представляет собой водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, т.е. соединения формулы:

где A такой же, как описано выше, можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 1.

В реакционной схеме, изображенной на схеме 1, A, t, n, m, q, x, R², R³, R⁴ и R⁵ такие же, как описано выше. R¹ представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 2. R⁷ представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 3 и Y¹ представляет собой галогенид.

Соединение формулы II алкилируют соединением формулы III по реакции стадии (a) с получением соединения формулы IV. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, тетрагидрофуран/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2 (1H)-пиримидинон, тетрагидрофуран/гексаметилфосфорамид и т.п. В общем, реакцию проводят в присутствии от 2 до 3 молярных эквивалентов основания с получением соединения формулы IV, где R⁴ представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3 и R⁵ представляет собой водород, или от 4 до 6 молярных эквивалентов основания с получением соединения формулы IV, где R⁴ и R⁵ представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3. Традиционным основанием для данной цели может быть гидрид натрия, гидрид калия, бис(триметилсилил)амид калия, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития и т.п. При осуществлении данной реакции обычно предпочитают использовать соли щелочных металлов гексаметилдисилана. Реакцию проводят при температурах от -78°C до 25°C. Обычно для реакции требуется от 6 до 72 час. Для очистки продукта можно применять традиционные методы, такие как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы IV представляет собой соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 2. Соединение формулы IV может быть преобразовано в свободную кислоту, т.е. соединение формулы I, где R¹ представляет собой H, посредством гидролиза сложного эфира. Любой традиционный способ гидролиза сложного эфира даст соединение формулы I, где R¹ представляет собой H.

Если A представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 гидроксильными группами, обычно предпочитают защитить гидроксильную группу соединения формулы II. Подходящая защитная группа может быть описана в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.

Защитную группу можно снять с использованием подходящих реагентов для снятия защитной группы, таких как описанные в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.

Соединение формулы I, где m равно числу от 1 до 4, x равен 0, q равно 0 или 1, t равно 0 или 1 и n равно 1 или 2, R² представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, один из R⁴ и R⁵ представляют собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, а другой представляет собой водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3. R¹ представляет собой водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, т.е. соединения формулы:

где A такой же, как описано выше, можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 2.

В реакционной схеме, изображенной на схеме 2, A, t, n, m, q, x, R², R³, R⁴ и R⁵ такие же, как описано выше. R¹ представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 2. Y¹ представляет собой галогенид.

Соединение формулы IV можно восстановить до соединения формулы V по реакции стадии (b). Реакцию проводят с применением традиционного восстановителя, например, гидрида щелочного металла, такого как алюмогидрид лития. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Для проведения реакции стадии (b) можно использовать любые из условий, традиционных для данной реакции восстановления.

Соединение формулы V можно превратить в соединение формулы VI заменой гидроксильной группы галогенной группой, при этом галоген предпочтительно является бромом или хлором. Подходящие галогенирующие реагенты включают, но не ограничены только ими, оксалил хлорид, тионил хлорид, бром, трибромид фосфора, тетрабромид углерода и т.п. Для проведения реакции стадии (c) можно использовать любые условия, традиционные для данных реакций галогенирования.

Соединение формулы VI можно превратить в соединение формулы VII посредством взаимодействия соединения VI с цианидом щелочного металла, например, цианидом меди, натрия или калия. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, этанол, диметилсульфоксид и т.п. Для проведения реакции стадии (d) можно использовать любые из условий, традиционно применяемых для получения нитрила.

Соединение формулы VII можно превратить в соединение формулы VIII по реакции стадии (e) с помощью кислотного или щелочного гидролиза. При осуществлении данной реакции обычно предпочитают использовать основный гидролиз, например, водным гидроксидом натрия. Для проведения реакции стадии (e) можно использовать любые из условий, традиционно используемых в гидролизе нитрила. Для очистки продукта можно применять традиционные методы, такие как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы VIII представляет собой соединение формулы I, где m равно 1 и R¹ представляет собой H.

Соединение формулы VIII можно превратить в соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, посредством этерификации соединения формулы VIII метанолом или этанолом. Реакцию можно проводить или с использованием катализаторов, например, H₂SO₄, TsOH и тому подобных, или с использованием дегидратирующих средств, например, дициклогексилкарбодиимида и тому подобных. Для проведения данной реакции можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в данных реакциях этерификации.

Соединение формулы VI можно вводить в реакцию с диэтилмалонатом при использовании подходящего основания, например, гидрида натрия, для получения соединения формулы IX. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п. Для проведения реакции стадии (f) можно использовать любые из условий, традиционно используемых в таких реакциях алкилирования.

Соединение формулы IX можно гидролизовать и декарбоксилировать при использовании гидроксида натрия в подходящем растворителе, таком как этанол-вода, для получения соединения формулы X. Для проведения реакции стадии (g) можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в таких реакциях. Для очистки продукта можно применять традиционные методы, такие как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы X представляет собой соединение формулы I, где m равно 2 и R¹ представляет собой H.

Соединение формулы X можно превратить в соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, посредством этерификации соединения формулы X метанолом или этанолом. Реакцию можно проводить или с использованием катализаторов, например, H₂SO₄, TsOH и тому подобных, или с использованием дегидратирующих средств, например, дициклогексилкарбодиимида и тому подобных. Для проведения данной реакции можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в данных реакциях этерификации.

Соединение формулы X можно восстановить до соединения формулы XI по реакции стадии (h). Данную реакцию можно проводить таким же способом, как описано в данном описании ранее для реакции стадии (b).

Соединение формулы XI можно превратить в соединение формулы XII по реакции стадии (i) таким же способом, как описано в данном описании ранее при описании реакции стадии (c).

Соединение формулы XII можно превратить в соединение формулы XIII по реакции стадии (j) таким же способом, как описано в данном описании ранее при описании реакции стадии (d).

Соединение формулы XIII можно превратить в соединение формулы XIV по реакции стадии (k) таким же способом, как описано в данном описании ранее при описании реакции стадии (e). Для очистки продукта можно применять традиционные методы, такие как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы XIV представляет собой соединение формулы I, где m равно 3 и R¹ представляет собой H.

Соединение формулы XIV можно превратить в соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, посредством этерификации соединения формулы XIV метанолом или этанолом. Реакцию можно проводить или с использованием катализаторов, например, H₂SO₄, TsOH и тому подобных, или с использованием дегидратирующих средств, например, дициклогексилкарбодиимида и тому подобных. Для проведения данной реакции можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в данных реакциях этерификации.

Соединение формулы XII можно превратить в соединение формулы XV по реакции стадии (l) таким же способом, как описано в данном описании ранее при описании реакции стадии (f).

Соединение формулы XV можно превратить в соединение формулы XVI по реакции стадии (m) таким же способом, как описано в данном описании ранее при описании реакции стадии (g). Для очистки продукта можно применять традиционные методы, такие как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы XVI представляет собой соединение формулы I, где m равно 4 и R¹ представляет собой H.

Соединение формулы XVI можно превратить в соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, посредством этерификации соединения формулы XVI метанолом или этанолом. Реакцию можно проводить или с использованием катализаторов, например, H₂SO₄, TsOH и тому подобных, или с использованием дегидратирующих средств, например, дициклогексилкарбодиимида и тому подобных. Для проведения данной реакции можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в данных реакциях этерификации.

Если A представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 гидроксильными группами, обычно предпочитают защитить гидроксильную группу соединения формулы IV. Подходящая защитная группа может быть описана в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.

Защитную группу можно снять с использованием подходящих реагентов для снятия защитной группы, таких как описанные в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.

Соединение формулы I, где x равен числу от 2 до 4, m равно 0, q равно 0 или 1, t равно 0 или 1, и n равно 1 или 2, R² представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, один из R⁴ и R⁵ представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, а другой представляет собой водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3. R¹ представляет собой водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, т.е. соединения формулы:

где A такой же, как описано выше, можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 3.

В реакционной схеме, изображенной на схеме 3, A, t, n, m, q, x, R², R³, R⁴ и R⁵ такие же, как описано выше. Y представляет собой галогенид или уходящую группу, p равно числу от 2 до 4, s равно числу от 1 до 3, u равно числу от 1 до 3 и Y¹ представляет собой галогенид. R¹ представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 2.

Соединение формулы XVII превращают в соединение формулы XIX по реакции стадии (n) конденсацией по Мицунобу XVII с XVIII с использованием трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата или диизопропилазодикарбоксилата. Реакцию проводят в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране. Для проведения реакции стадии (n) можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в реакциях Мицунобу.

Соединение формулы XIX можно также получить этерификацией или алкилированием соединения формулы XVII соединением формулы XX или соединением формулы XXI по реакции стадии (o) с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин, пиридин и т.п. В соединении формулы XXI, Y включают, но не ограничены только ими, мезилокси, тозилокси, хлор, бром, йод и т.п. Для проведения реакции стадии (o) можно использовать любые традиционные условия алкилирования гидроксильной группы галогенидом или уходящей группой. Реакция стадии (o) предпочтительна по сравнению со стадией (n), если соединение формулы XXI легкодоступно.

Соединение формулы XIX превращают в соединение формулы XXIII по реакции стадии (p) с использованием реакции Виттига путем обработки соединения формулы XIX соединением формулы XXII. Для проведения реакции стадии (p) можно использовать любой традиционный способ взаимодействия альдегида с триарилфосфин гидрогалогенидом. Для проведения реакции стадии (p) можно использовать любые из условий, традиционно применяемых для реакции Виттига. Продукт можно выделить и очистить такими способами, как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы XXIII превращают в соединение формулы XXIV по реакции стадии (q) путем гидрирования. Реакцию проводят с использованием хлортрис(трифенилфосфин)родия (катализатор Уилкинсона). Реакцию проводят в подходящем растворителе, например, абсолютном этаноле и тому подобных. Для проведения реакции стадии (q) можно применять любые из условий, традиционных для данных реакций. Продукт можно выделить и очистить такими способами, как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы XXIV алкилируют соединением формулы III по реакции стадии (r) с получением соединения формулы XXV. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, тетрагидрофуран/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2 (1H)-пиримидинон, тетрагидрофуран/гексаметилфосфорамид и т.п. В общем, реакцию проводят в присутствии от 2 до 3 молярных эквивалентов основания с получением соединения формулы XXV, где R⁴ представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3 и R⁵ представляет собой водород, или от 4 до 6 молярных эквивалентов основания с получением соединения формулы XXV, где R⁴ и R⁵ представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3. Традиционное основание для данной цели может представлять собой гидрид натрия, гидрид калия, бис(триметилсилил)амид калия, бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития и т.п. При проведении данной реакции обычно предпочтительно использование солей щелочных металлов гексаметилдисилана. Реакцию проводят при температурах от -78°C до 25°C. Обычно для реакции требуется от 6 до 72 час. Для очистки продукта можно применять традиционные методы, такие как экстракция, упаривание, хроматография и перекристаллизация.

Соединение формулы XXV представляет собой соединение формулы I, где R¹ представляет собой алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 2. Соединение формулы XXV можно превратить в свободную кислоту, т.е. соединение формулы I, где R¹ представляет собой H, посредством гидролиза сложного эфира. Любой традиционный способ гидролиза сложного эфира даст соединение формулы I, где R¹ представляет собой H.

Если A представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 гидроксильными группами, обычно предпочитают защитить гидроксильную группу соединения формулы XVIII, соединения формулы XX и соединения формулы XXI. Подходящая защитная группа может быть описана в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.

Защитную группу можно снять с использованием подходящих реагентов для снятия защитной группы, таких как описанные в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.

Соединение формулы II, где m равно 0, x равен 0, q равно 0, t равно 0 или 1 и n равно 1 или 2, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, и R¹ представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, т.е. соединения формулы:

где A такой же, как описано выше, можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 4.

В реакционной схеме, изображенной на схеме 4, A, t, n, m, q, x, R¹ и R³ такие же, как описано выше. Y представляет собой галогенид или уходящую группу.

Соединение формулы XXVI превращают в соединение формулы II по реакции стадии (s) посредством конденсации по Мицунобу XXVI с XVIII с использованием трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата или диизопропилазодикарбоксилата. Реакцию проводят в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране. Для проведения реакции стадии (s) можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в реакциях Мицунобу.

Соединение формулы II также можно получить путем этерификации или алкилирования соединения формулы XXVI соединением формулы XXI по реакции стадии (s). В соединении формулы XXI Y включают, но не ограничены только ими, мезилокси, тозилокси, хлор, бром, йод и т.п. Для проведения реакции стадии (s) можно использовать любой традиционный способ этерификации гидроксильной группы с помощью взаимодействия с галогенидом или уходящей группой.

Соединение формулы II, где m равно 0, x равен 0, q равно 1, t равно 0 или 1 и n равно 1 или 2, R² представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, R³ представляет собой водород, соль, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, и R¹ представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, т.е. соединения формулы:

где A такой же, как описано выше, можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 5.

В реакционной схеме, изображенной на схеме 5, A, t, m, n, q, x, R¹, R² и R³ такие же, как описано выше. Y¹ представляет собой галогенид.

Соединение формулы XXVII можно промезилировать с получением соединения формулы XXVIII по реакции стадии (t). Для проведения реакции стадии (t) можно использовать любые из условий, традиционно применяемых в реакциях мезилирования гидроксильной группы. Соединение формулы XXVIII затем нагревают с соединением формулы XXIX с получением соединения формулы XXX. Для проведения реакции стадии (u) можно использовать любые из условий, традиционно применяемых при получении аминоспиртов.

В соединении формулы XXX спирт может быть замещен хлором или бромом посредством взаимодействия соединения формулы XXX с оксалил хлоридом, тионил хлоридом, бромом, трибромидом фосфора и тому подобными с получением соединения формулы XX. Для проведения реакции стадии (v) можно использовать любой традиционный способ замещения спирта хлором или бромом.

Соединение формулы XX можно вводить в реакцию с соединением формулы XXVI по реакции стадии (w) в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин, пиридин и т.п. Реакцию проводят в традиционном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п., с получением соответствующего соединения формулы II. Для проведения реакции стадии (w) можно использовать любой традиционный способ этерификации гидроксильной группы хлором или бромом в присутствии основания (при этом предпочтительное основание представляет собой карбонат калия).

Если A представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 гидроксильными группами, обычно предпочитают защитить гидроксильную группу. Подходящая защитная группа может быть описана в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.

Защитную группу можно снять с использованием подходящих реагентов для снятия защитной группы, таких как описанные в Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene.

Соединение формулы XXVI, где m равно 0, x равен 0, R³ представляет собой водород, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 3 или алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, и R¹ представляет собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 2, т.е. соединения формулы:

можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 6.

В реакционной схеме, изображенной на схеме 6, R¹ и R³ такие же, как описано выше. Y¹ представляет собой галогенид.

Соединение формулы XXXI можно восстановить до соединения формулы XXXII по реакции стадии (x). Реакцию проводят с использованием традиционного восстановителя, например, гидрида щелочного металла, такого как алюмогидрид лития. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран и т.п. Для проведения реакции стадии (x) можно использовать любые из условий, традиционных для данных реакций восстановления.

Соединение формулы XXXII можно превратить в соединение формулы XXXIII путем замещения гидроксильной группы галогенной группой, при этом галоген предпочтительно является бромом или хлором. Подходящие галогенирующие реагенты включают, но не ограничены только ими, оксалил хлорид, тионил хлорид, бром, трибромид фосфора, тетрабромметан и т.п. Для проведения реакции стадии (y) можно использовать любые условия, традиционные для данных реакций галогенирования.

Соединение формулы XXXIII можно превратить в соединение формулы XXXIV реакцией XXXIII с цианидом металла, например, цианидом меди, натрия или калия. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, этанол, диметилсульфоксид и т.п. Любые из условий, традиционно применяемых для получения нитрила, можно использовать для проведения реакции стадии (z).

Соединение формулы XXXIV можно превратить в соединение формулы XXXV по реакции стадии (a') с помощью кислотного или щелочного гидролиза. При осуществлении данной реакции обычно предпочтительно использовать щелочной гидролиз, например, водным гидроксидом натрия. Любые из условий, традиционно применяемых для гидролиза нитрилов, можно использовать для проведения реакции стадии (a').

Соединение формулы XXXV можно превратить в соединение формулы XXVI путем этерификации соединения формулы XXXV метанолом или этанолом. Реакцию можно проводить с применением катализаторов, например, H₂SO₄, TsOH и тому подобных, или с применением дегидратирующих средств, например, дициклогексилкарбодиимида и тому подобных. Для проведения реакции стадии (b') можно использовать любые из условий, традиционных для таких реакций этерификации.

Соединение формулы XVIII, где t равно 0 или 1, n равно 1 или 2, т.е. соединения формулы:

A-(CH₂)_t+n-OH

и соединение формулы XXI, где t равно 0 или 1, n равно 1 или 2, т.е. соединения формулы:

A-(CH₂)_t+n-Y

можно получить по реакционной схеме, изображенной на схеме 7.

В реакционной схеме, изображенной на схеме 7, A такой же, как описано выше. Y представляет собой уходящую группу.

Соединение формулы XXXVI можно восстановить до соединения формулы XXXVII по реакции стадии (c'). Реакцию проводят с использованием традиционного восстановителя, например, гидрида щелочного металла, такого как алюмогидрид лития. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Любые из условий, традиционных для таких реакций восстановления, можно использовать для проведения реакции стадии (c').

Соединение формулы XXXVII представляет собой соединение формулы XVIII, где t равно 0 и n равно 1.

Соединение формулы XXXVII можно превратить в соединение формулы XXXVIII с помощью замены гидроксильной группы галогенной группой, при этом галоген предпочтительно представляет собой бром или хлор. Подходящие галогенирующие реагенты включают, но не ограничены только ими, оксалил хлорид, тионил хлорид, бром, трибромид фосфора, тетрабромметан и т.п. Любые условия, традиционные для данных реакций галогенирования, можно использовать для проведения реакции стадии (d').

Соединение формулы XXXVIII представляет собой соединение формулы XXI, где t равно 0 и n равно 1.

Соединение формулы XXXVIII можно превратить в соединение формулы XXXIX путем взаимодействия XXXVIII с цианидом металла, например, цианидом меди, натрия или калия. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как этанол, диметилсульфоксид и N,N-диметилформамид и т.п. Любые из условий, традиционно используемых при получении нитрилов, можно использовать для проведения реакции стадии (e').

Соединение формулы XXXIX можно превратить в соединение формулы XL по реакции стадии (f') с помощью кислотного или щелочного гидролиза. При проведении данной реакции обычно предпочтительно использовать щелочной гидролиз, например, водным гидроксидом натрия. Любые из условий, традиционно используемых при гидролизе нитрилов, можно использо