Фармацевтически активные соединения, их получение, содержащие их композиции и их применение

Фармацевтически активные соединения, их получение, содержащие их композиции и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к смешанным соединениям металлов, обладающим фармацевтической активностью, прежде всего к их применению в качестве соединений, связывающих фосфаты. Изобретение относится также к способам получения указанных соединений, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к их применению в фармацевтике.

Предпосылки создания настоящего изобретения

При гемодиализе у пациентов с почечной недостаточностью концентрация фосфата в плазме крови может значительно повыситься, и при указанном состоянии, известном как гиперфосфатемия, наблюдается отложение фосфата кальция в мягких тканях. Уровень фосфата в плазме можно снизить благодаря пероральному введению неорганических и органических соединений, связывающих фосфаты. Один из наиболее распространенных способов лечения включает введение дозы геля гидроксида алюминия, который образует нерастворимый фосфат алюминия. Однако при этом наблюдается токсическое действие вследствие накопления алюминия, например снижение скорости продуцирования гемоглобина, нарушение природной репарации и продуцирования костной ткани и возможное нарушение неврологической/познавательной функции. В связи с этим предложены другие соединения алюминия, такие как микрокристаллический оксид/гидроксид алюминия (бемит) и некоторые гидротальциты, описанные в статье Ookubo и др. (Journal Pharmaceutical Sciences, 81(11), 1139-1140, (ноябрь, 1992)). Однако указанные соединения также характеризуются аналогичными недостатками.

Многие известные неорганические препараты для лечения гиперфосфатемии являются эффективными связывающими фосфаты соединениями только в ограниченном интервале рН, прежде всего в кислотной области рН приблизительно 3-5. Указанные соединения, эффективно связывающие фосфаты при рН 3, не обязательно проявляют эффективность при связывании фосфатов при более высоких рН, например >7, в нижних отделах кишечника, т.е. в двенадцатиперстной кишке и ниже, причем в таких отделах происходит по меньшей мере частичное связывание фосфата. Более того, прежде всего щелочные связывающие соединения основного характера могут изменить значение рН в желудке до более высоких значений, при которых снижается фосфат - связывающая активность.

Чтобы исключить указанные недостатки, связанные с применением алюминия, а также проблемы, связанные с эффективностью в ограниченном интервале рН, в заявке WO-A-99/15189 предлагается использовать смешанные соединения металлов, не содержащие алюминий и обладающие по меньшей мере 30 мас.% фосфатсвязывающей способностью в расчете на общую массу фосфата, в интервале рН 2-8.

Как правило, указанные смешанные соединения металлов содержат железо (III) и по меньшей мере один металл из группы, включающей магний, кальций, лантан и церий. Предпочтительно такие соединения также содержат по меньшей мере один анион, выбранный из группы, включающей гидроксил и карбонат, и необязательно дополнительно по меньшей мере один анион, выбранный из группы, включающей сульфат, нитрат, хлорид и оксид. Однако авторами неожиданно было установлено, что из соединений смешанных металлов, описанных в заявке WO-A-99/15189, при их применении высвобождаются некоторые входящие в их состав двухвалентные металлы в растворимой форме.

В заявке JP-A-2004-89760 описано повышение дефосфатирующей активности отдельных соединений смешанных металлов, которые используют для удаления фосфора из бытовых или промышленных сточных вод после термической обработки кристаллов указанных соединений общей формулы

где M^II означает по меньшей мере один двухвалентный металл, M^III означает по меньшей мере один трехвалентный металл, A^n- означает n-валентный анион, а х, у и m находятся в диапазоне 0<х≤0,67, 0<у≤1, 0≤m≤2.

Предполагается, что коэффициент селективности указанных соединений в отношении "фосфорсульфатных ионов", растворенных в воде, приблизительно составляет по меньшей мере 5.

Предпочтительный способ получения указанных термически обработанных соединений заключается в том, что используют смешанный водный раствор водорастворимой соли неорганической или органической кислоты и щелочного гидроксида, который добавляют по каплям к водному раствору, содержащему водорастворимое соединение двухвалентного металла и водорастворимое соединение трехвалентного металла или двухвалентного марганца, и проводят реакцию при температуре 0~90°С, при этом получают кристаллический осадок соединения гидроксида металла общей формулы, приведенной выше. Указанный осадок отделяют и подвергают термической обработке при 200-500°С.

Высвобождение (трехвалентного) алюминия из комплекса MgAlLDH в ходе десорбции фосфата, а также термическая обработка соединения MgMnLDH описана в статье Tezuka S., Bull. Chem. Soc. Jpn., 77, 2101-2107 (2004).

Авторами установлено, что высвобождение двухвалентного металла, например магния, которое происходит при использовании соединений, описанных в заявке WO-A-99/15189, в фармацевтике, можно существенно снизить при термической обработке пригодного смешанного соединения металлов, например слоистого двойного гидроксида или соединения типа гидротальцита. Аналогичным образом можно снизить высвобождение других и двухвалентных металлов, если M^II не означает магний.

Термин «смешанное соединение металлов» означает единое соединение, содержащее два или более разного типа металлов. Единое соединение обычно не удается разделить на составляющие компоненты методами физического разделения, для этого требуется проведение химической реакции.

Термин "слоистый двойной гидроксид" (LDH), используемый в описании заявки, означает синтетические или природные слоистые гидроксиды, содержащие два вида катионов металлов, расположенных в основных слоях, а межслойные домены содержат анионы. Указанное многочисленное семейство соединений иногда называют также анионными глинами в отличие от более распространенных катионных глин, содержащих в межслойных доменах катионы. LDH принято называть также гидротальцитоподобными соединениями со ссылкой на одну из разновидностей соответствующего минерала на основе [Mg-Al] (см. "Layered Double Hydroxides: Present and Future", под ред. V.Rives, Nova Science (2001)).

Краткое описание сущности изобретения

В качестве первого объекта в настоящем изобретении предлагается субстанция, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства, включающего твердое смешанное соединение металлов формулы (I):

где M^II означает по меньшей мере один двухвалентный металл (т.е. металл, имеющий два положительных заряда), М означает по меньшей мере один трехвалентный металл (т.е. металл, имеющий три положительных заряда), A^n- означает по меньшей мере один n-валентный анион, 2+a=2b+Σcn, а равно числу молей М'''/(число молей М" + число молей М'''), a Σcn<0,9a.

В приведенной выше формуле (I) если А означает более одного аниона, то валентность (то есть заряд аниона n) каждого из них может изменяться.

В приведенной выше формуле (I) "Σcn" означает сумму количества молей каждого аниона в моле соединения формулы (I), умноженную на соответствующую валентность.

Величина z равна предпочтительно 2 или менее, более предпочтительно 1,8 или менее, наиболее предпочтительно 1,5 или менее. Величина z равна 1 или менее.

Величина а составляет прежде всего от 0,1 до 0,5, предпочтительно от 0,2 до 0,4.

Величина b составляет прежде всего 1,5 или менее, предпочтительно 1,2 или менее. Величина b предпочтительно составляет более 0,2, более предпочтительно более 0,4, наиболее предпочтительно более 0,6, наиболее предпочтительно более 0,9.

Если а≥0,3, предпочтительно Σcn<0,5а. Если а≤0,3 предпочтительно Σcn<0,7a.

Величина с для каждого аниона определяется необходимостью обеспечить нейтральность заряда соединения по формуле 2+a=2b+Σcn.

Субстанция согласно первому объекту настоящего изобретения предпочтительно включает более 30 мас.%, более предпочтительно более 50 мас.% соединения или соединений формулы (I), например вплоть до 95 мас.% или 90 мас.% вещества.

Способ получения соединений формулы (I) заключается в изменении некоторых структурных признаков исходного соединения. Формула (I) приведена только для описания его элементного состава и не включает все структурные особенности соединения.

Если соединение формулы (I) включает магний M^II и железо M^III в виде катионов и карбонат в качестве аниона, по данным рентгеноструктурного анализа величина угла 2θ составляет 34°. При более низких температурах (≤250°С) на рентгенограмме появляются пики, соответствующие слоистому двойному гидроксиду, тогда как при повышении температуры появляется пик оксида M^IIO, но указанные пики можно разрешить методом деконволюции.

Указанные предпочтительные количества субстанции и соединения по первому объекту изобретения можно использовать в других объектах изобретения, как указано в описании заявки.

Вторым объектом настоящего изобретения является субстанция для применения в качестве лекарственного средства, включающая твердое смешанное соединение металлов, полученное или получаемое при нагревании при температуре от 200°С до 600°С, предпочтительно от 225°С до 550°С, более предпочтительно от 250°С до 500°С, соединения формулы (II):

где M^II означает по меньшей мере один двухвалентный металл (то есть имеющий 2 положительных заряда), M^III означает по меньшей мере один трехвалентный металл (то есть имеющий три положительных заряда), А означает по меньшей мере один n-валентный анион, x=∑ny, х и m находятся в диапазоне 0<х≤0,5, 0≤m≤10.

Следует отметить, что формула (II) должна обеспечивать суммарный нейтральный заряд соединения. В формуле (I) и/или формуле (II) подклассы соединений каждой формулы могут включать, соответственно, соединения, в которых а или х меньше, чем любое из следующих значений, и соединения, в которых а или х больше или равно любому из следующих значений, причем указанные значения равны 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45. Один такой пример включает подклассы, в которых а более или равно 0,3 и, соответственно, менее 0,3. Величина х обычно составляет от 0,1 до 0,5, предпочтительно от 0,2 до 0,4.

В формуле (II) ∑ny равна сумме индексов при каждом анионе, умноженных на соответствующую валентность аниона.

При нагревании соединения формулы (II) при температуре от 200°С до 600°С, предпочтительно от 225°С до 550°С, более предпочтительно от 250°С до 500°С, предпочтительно происходит снижение количества металла М, переходящего в раствор, по меньшей мере на 50 мас.% по сравнению с потерей металла из ненагретого соединения формулы (II) в условиях, описанных более подробно ниже. Указанное преимущество относится к любому объекту настоящего изобретения формулы (II).

Нагревание прежде всего проводят в атмосфере при температуре от 200°С до 600°С, предпочтительно от 225°С до 550°С, более предпочтительно от 250°С до 500°С, в течение 1 мин или более, более предпочтительно в течение 5 мин или более, более предпочтительно в течение 1 ч или более. Соединение предпочтительно находится в нагретой атмосфере в течение 10 ч или менее, более предпочтительно в течение 5 ч или менее, наиболее предпочтительно в течение 3 ч или менее.

При указанном нагревании происходит прокаливание соединения формулы (II). Предполагается, что при прокаливании образуется субстанция по первому объекту настоящего изобретения. При этом величина а для соединения формулы (I) меньше или равна величине х для соответствующего необработанного соединения формулы (I).

Условия прокаливания ограничены по температуре и/или по времени, т.е. температура прокаливания не превышает 600°С в течение не более 3 ч, иначе снижается активность в отношении связывания фосфатов.

При прокаливании за пределами указанного диапазона происходит снижение величины ∑cn/a в формуле (I) до менее 0,03. Следовательно, предпочтительно, чтобы величина ∑cn/a составляла более 0,03, более предпочтительно более 0,05, наиболее предпочтительно более 0,09, наиболее предпочтительно более 0,10. При прокаливании за пределами указанного диапазона может также образоваться кристаллическая структура типа шпинеля, поэтому предпочтительно отсутствие структуры типа шпинеля по данным рентгеноструктурного анализа. Значение а для структуры типа шпинеля составляет 0,67, в связи с чем предпочтительно значение а для соединения формулы (I) составляет 0,66 или менее, предпочтительно 0,5 или менее, более предпочтительно 0,5 или менее.

Предпочтительно при прокаливании соединения формулы (II) получают субстанцию, обладающую фосфатсвязывающей способностью по меньшей мере на 10% выше по сравнению с соединением формулы (II), из которого при прокаливании получают субстанцию. Предпочтительные значения, описанные выше, также относятся к другому объекту настоящего изобретения, описанному ниже.

Пригодным способом определения степени прокаливания является определение в процентах потери воды, связанной с поверхностью кристаллов, при нагревании при 105°С. Для измерения указанной величины образец выдерживают в течение нескольких суток в определенных условиях окружающей среды (25°С, относительная влажность 20%), после достижения равновесной влажности образец взвешивают, затем нагревают при 105°С в течение 4 ч и повторно взвешивают для определения уменьшения массы, которое выражают в процентах. При нагревании до 105°С удаляется вода, связанная с поверхностью (то есть химически несвязанная вода или вода на поверхности кристаллов).

Обычно смешанные соединения металлов после прокаливания содержат менее 2 мас.%, предпочтительно менее 1,5 мас.%, более предпочтительно менее 1 мас.% по массе воды, связанной с поверхностью кристаллитов.

Для краткости субстанцию для применения в качестве лекарственного средства по первому или второму объектам настоящего изобретения далее по тексту принято называть "субстанцией по изобретению".

Указанные предпочтительные значения для субстанции и соединения по первому и второму объектам по настоящему изобретению относятся к другим объектам настоящего изобретения, как описано в тексте заявки.

Третьим объектом настоящего изобретения является применению в способе получения лекарственного средства, предназначенного для связывания фосфата в организме животных, нуждающихся в указанном лечении, предпочтительно в организме человека, предпочтительно для профилактики или лечения гиперфосфатемии, субстанции, включающей твердое смешанное соединение металлов формулы (I):

где M^II означает по меньшей мере один двухвалентный металл, M^III означает по меньшей мере один трехвалентный металл, A^n- означает по меньшей мере один n-валентный анион, 2+a=2b+∑cn, a=M'''/(M"+M'") и ∑cn<0,9a.

Лекарственное средство используют для лечения животных, предпочтительно человека.

Четвертым объектом настоящего изобретения является применение в способе получения лекарственного средства, предназначенного для связывания фосфата в организме животных, нуждающихся в указанном лечении, предпочтительно в организме человека, предпочтительно для профилактики или лечения гиперфосфатемии, субстанции полученной или получаемой при нагревании при температуре от 200°С до 600°С, предпочтительно от 225°С до 550°С, более предпочтительно от 250°С до 500°С, соединения формулы (II):

где M^II означает по меньшей мере один двухвалентный металл, M^III означает по меньшей мере один трехвалентный металл, A^n- означает по меньшей мере один n-валентный анион, x=Σny, х и m находятся в диапазоне 0<х≤0,5, 0≤m≤10. Величина х предпочтительно составляет от 0,1 до 0,5, более предпочтительно от 0,2 до 0,4.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения

Получение активных субстанций

Субстанции по изобретению предпочтительно получают при термической обработке пригодного исходного материала формулы (II), как указано выше. Для получения субстанции по настоящему изобретению необязательно можно использовать другие способы, такие как твердотельный синтез, твердофазные реакции или тонкодисперсное измельчение оксидов или гидроксидов одного или нескольких металлов с использованием гидротермального синтеза или синтеза при низкой температуре.

Субстанции по настоящему изобретению, полученные при термической обработке пригодного исходного материала формулы (II), как описано выше, получают из первого раствора растворимого в воде соединения металла M^II и растворимого в воде соединения металла M^III, причем анионы выбирают таким образом, чтобы не происходило образования осадка в первом растворе. Второй раствор также получают из растворимого в воде гидроксида (например, NaOH) и растворимой в воде соли аниона A^n- (причем катионы выбирают таким образом, чтобы не происходило образования осадка гидроксида металла или осадка аниона и металла из гидроксида). Затем два раствора смешивают и за счет совместного осаждения получают исходный материал, представляющий собой смешанное соединение металлов. Указанный исходный материал включает твердый кристаллический материал, обычно также содержащий небольшое количество твердого аморфного материала. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере небольшое количество полученного таким способом материала характеризовалось структурой слоистого двойного гидроксида и/или гидротальцита, обычно также содержащего небольшое количество аморфного и/или слабо кристаллизованного материала. После совместного осаждения материал отделяют фильтрованием или центрифугированием, промывают, а затем высушивают при нагревании.

Материал промывают для удаления водорастворимых солей, являющихся побочными продуктами реакции осаждения. Если твердый осадок содержит значительное количество указанных растворимых солей, то при последующем нагревании растворимые соли могут включатся в полученное твердое вещество, что отрицательно сказывается на фосфатсвязывающих свойствах материала. Материал предпочтительно промывают таким образом, чтобы остаточное содержание водорастворимых солей (имеющих растворимость в воде 1 г/л или более) после высушивания, как описано ниже, составляло менее 15 мас.%, предпочтительно менее 10 мас.%, наиболее предпочтительно менее 5 мас.% от массы твердого смешанного соединения металлов.

После фильтрования или центрифугирования и промывания, высушивание предпочтительно проводят при низкой температуре (до 120°С), например, в печи, в распылительной сушилке или в сушилке с псевдосжиженным слоем.

Перед термической обработкой сухого материала слишком крупные частицы необязательно удаляют за счет размола и/или просеивания и/или при использовании любого другого пригодного способа, например, для получения материала, предназначенного для термической обработки, содержащего частицы диаметром практически не более 100 мкм. Предпочтительно, по данным ситового анализа, менее 10 мас.% частиц характеризуется диаметром более 106 мкм, более предпочтительно менее 5 мас.%. Наиболее предпочтительно материал не содержит частицы диаметром более 106 мкм. Затем полученный сухой материал подвергают необходимой термической обработке, предпочтительно при температуре от 200°С или предпочтительно от 225°С до 550°С, более предпочтительно от 250°С до 500°С, например, в сушильном шкафу, в печи для обжига барабанного типа или в сушилке с псевдоожиженым слоем.

Влажный осадок необязательно непосредственно нагревают при температуре более 200°С и не используют низкотемпературную сушку (например, до 120°С) и измельчение.

Таким образом, пятым объектом настоящего изобретения является способ получения субстанции для применения в качестве лекарственного средства, причем способ заключается в том, что субстанцию, включающую соединение формулы (II):

где M^II означает по меньшей мере один двухвалентный металл, M^III означает по меньшей мере один трехвалентный металл, A^n- означает по меньшей мере один n-валентный анион, x=∑ny, х и m находятся в диапазоне 0<х≤0,5, 0≤m≤10, причем значения х предпочтительно находятся в диапазоне от 0,1 до 0,5, более предпочтительно от 0,2 до 0,4, нагревают при температуре от 200°С до 600°С, предпочтительно от 225°С до 550°С, более предпочтительно от 250°С до 500°С.

Предпочтительно, при нагревании происходит снижение потери металла M^II в составе термически обработанного соединения (за счет перехода в раствор) по меньшей мере на 50 мас.% по сравнению с потерей в составе необработанного соединения по данным определения потерь металла M^II методом, описанным ниже.

Субстанции по изобретению содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I), но при использовании способа, описанного выше для получения исходного материала, в субстанции могут присутствовать также другие материалы, например в промежуточном продукте соединение формулы (II), а в конечном продукте, например, соединения одного металла (в отличие от смешанных соединений), которые также образуются при совместной осаждении.

Твердые смешанные соединения металлов

В формуле (I) и формуле (II) M^II предпочтительно выбирают из группы, включающей Mg, Zn, Fe (II), Cu (II) и Ni (II), прежде всего предпочтителен Mg. М предпочтительно выбирают из группы, включающей Mn (III), Fe (III), La (III) и Се (III), прежде всего предпочтителен Fe (III), прежде всего в случае, если M^II означает Mg. M^II и M^III означают различные металлы или означают один и тот же металл, но с различной валентностью. Например, M^II может означать Fe (II), а M^III может означать Fe (III). Однако более предпочтительно M^II и M^III означают разные металлы. M (III) может также означать Al (III) в тех случаях, когда накопление алюминия и токсические осложнения являются несущественными.

A^n- предпочтительно включает по меньшей мере один анион, выбранный из группы, включающей карбонат, гидрокарбонат, сульфат, нитрат, галогенид и гидроксид, прежде всего предпочтителен карбонат.

Любая субстанция по изобретению предпочтительно практически не содержит или совсем не содержит алюминия.

Определение фосфатсвязывающей способности

Специфичный метод определения фосфатсвязывающей способности более подробно описан ниже в разделе Примеры. Однако в общем случае, в том числе в описании заявки, если не указано иное, любая ссылка на фосфатсвязывающую способность в процентах означает, что эта величина определена указанным способом. Субстанцию по изобретению (0,4 г) добавляют в 10 мл 40 мМ раствора натрий-фосфатного буферного раствора с определенным значением рН. Предпочтительно, любое значение фосфатсвязывающей способности в процентах, указанное в данной заявке, определяют при рН от 3 до 7, более предпочтительно от 2 до 8. Образцы гомогенизируют и осторожно встряхивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем образец центрифугируют в течение 5 мин при 3000 об/мин, супернатант отделяют фильтрованием через фильтры фирмы Millipore с размером пор 0,22 мкм. В супернатанте измеряют содержание растворимого фосфата. Затем рассчитывают содержание фосфата, связанного с фосфатсвязывающим веществом, в процентах относительно необработанного исходного раствора фосфата.

Композиции

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая включает в качестве активного ингредиента по меньшей мере одну субстанцию по изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

Таким образом, шестым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая субстанцию по первому объекту изобретения, то есть твердое смешанное соединение металлов формулы (I):

где M^II означает по меньшей мере один двухвалентный металл, M^III означает по меньшей мере один трехвалентный металл, A^n- означает по меньшей мере один n-валентный анион, 2+а=2b+∑cn, а равно числу молей М'"/(число молей М"+число молей М'") и ∑cn<0,9a.

Седьмым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая субстанцию по второму объекту изобретения, то есть твердое смешанное соединение металлов, которое получают при нагревании при температуре от 200°С до 600°С, предпочтительно от 225°С до 550°С, более предпочтительно от 250°С до 600°С, соединения формулы (II):

где M^II означает по меньшей мере один двухвалентный металл, M^III означает по меньшей мере один трехвалентный металл, А^n- означает по меньшей мере один n-валентный анион, х=∑ny, а х и m находятся в диапазоне 0<х≤0,5, 0≤m≤10. Значения х предпочтительно находятся в диапазоне от 0,1 до 0,5, более предпочтительно от 0,2 до 0,4.

Предлагается также способ получения фармацевтической композиции, указанной выше, который заключается в том, что по меньшей мере одну субстанцию по изобретению смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с любыми другими ингредиентами, включая побочные продукты, образующиеся при получении активного ингредиента.

Фармацевтически приемлемым носителем является любой материал, с которым смешивают субстанцию по изобретению для облегчения введения. Можно использовать твердый или жидкий носитель, включая материал, который в нормальных условиях является газообразным, но под давлением образует жидкость, и любой носитель, который обычно используют при получении фармацевтических композиций. Предпочтительно, композиции по изобретению содержат от 0,5 мас.% до 95 мас.% активного ингредиента. Термин фармацевтически приемлемый носитель включает разбавители, эксципиенты и адъюванты.

Другим объектом изобретения является способ связывания избытка фосфата в организме животных, прежде всего человека. Прежде всего указанный объект относится к способу профилактики или лечения гиперфосфатемии у животных, прежде всего человека. Способ включает стадию введения субстанции по изобретению, предпочтительно пероральным способом.

Еще одним объектом изобретения является применение субстанции по изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для связывания фосфата у животных, предпочтительно человека, нуждающегося в указанном лечении, предпочтительно для профилактики или лечения гиперфосфатемии в организме животных, предпочтительно человека.

Субстанции по изобретению можно включать в фармацевтическую композицию в любой пригодной форме, но прежде всего в форме, пригодной для перорального введения, например в твердой стандартной лекарственной форме, такой как таблетки, капсулы, или в жидкой форме, такой как жидкие суспензии, прежде всего водные суспензии. Однако можно использовать также лекарственные формы для экстракорпорального или внутривенного введения. Пригодные составы можно получать известным методом с использованием стандартных твердых носителей, таких, например, как лактоза, крахмал или тальк, или жидких носителей, таких, например, как вода, жирные масла или вазелиновые масла. Другие пригодные носители включают материалы, полученные из животных или растительных белков, такие как желатины, декстрины и белки из семян сои, пшеницы и других растений, смолы, такие как аравийская камедь, гуар, агар и ксантан, полисахариды, альгинаты, карбоксиметилцеллюлозы, каррагинаны, декстраны, пектины, синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, комплексы полипептид/белок или полисахарид, такие как комплексы желатин/аравийская камедь; сахара, такие как маннит, декстроза, галактоза и трегалоза, циклические сахара, такие как циклодекстрин, неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия и силикаты алюминия; аминокислоты, включающие от 2 до 12 атомов углерода, такие как глицин, L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин и L-фенилаланин.

Композиция может также включать вспомогательные компоненты, такие как дезинтегрирующие агенты для таблеток, солюбилизаторы, консерванты, антиоксиданты, ПАВ, загустители, красители, ароматизаторы, агенты для регуляции рН, подсластители или агенты, маскирующие вкус. Пригодные красители включают красный, черный и желтый оксиды железа и красители FD&C, такие как FD&C синий №2 и FD&C красный №40, выпускаемые фирмой Ellis&Everard. Пригодные ароматизирующие агенты включают ароматизаторы со вкусом мяты, малины, лакрицы, апельсина, лимона, грейпфрута, карамели, ванили, вишни и винограда и их комбинации. Пригодные агенты для регуляции рН включают гидрокарбонат натрия, лимонную кислоту, винную кислоту, хлористоводородную кислоту и малеиновую кислоту. Пригодные подсластители включают аспартам, ацесульфам К и тауматин. Пригодные маскирующие агенты включают гидрокарбонат натрия, ионообменные смолы, соединения циклодекстрина, адсорбаты или микроинкапсулированные активные вещества.

Для получения требуемых результатов при лечении и профилактике гиперфосфатемии субстанцию по изобретению в качестве активного соединения предпочтительно вводят в дозе от 0,1 до 500 мг, более предпочтительно от 1 до 200 мг/кг массы тела, один раз в сутки. Тем не менее, при необходимости указанное количество может изменяться в зависимости от массы тела пациента, способа введения, вида животного и его индивидуальной реакции на лекарственный препарат, типа композиции или времени или интервалов, через которое вводят лекарственное средство. В особых случаях достаточной является доза ниже указанного минимального значения, в других случаях можно использовать дозы, превышающие максимальную указанную дозу. При использовании высоких доз рекомендуется разделить дозу на несколько более низких однократных доз. В конечном счете, дозу определяет лечащий врач. Обычно предпочтительным является введение незадолго перед едой, например в течение часа перед едой, или предпочтительно во время еды.

Типичная однократная твердая стандартная лекарственная форма для введения взрослому человеку включает от 1 мг до 1 г, предпочтительно от 10 мг до 800 мг субстанции по изобретению.

Твердая стандартная лекарственная форма может также включать добавку, регулирующую скорость высвобождения активного соединения. Например, субстанция по изобретению удерживается внутри гидрофобного полимерного матрикса и постепенно высвобождается из матрикса при контакте с жидкостями организма. В другом варианте субстанция по изобретению удерживается внутри гидрофильного матрикса, который постепенно или быстро растворяется в присутствии биологических жидкостей организма. Таблетка может включать два или более слоев с разными скоростями высвобождения. Используют гидрофильные, гидрофобные слои или слой из смеси гидрофильного и гидрофобного материалов. Соседние слои в многослойной таблетке разделены нерастворимым барьерным слоем или гидрофильным разделяющим слоем. Нерастворимый барьерный слой формируют из материалов, используемых для получения нерастворимой оболочки. Гидрофильный разделяющий слой получают из материала, более растворимого по сравнению с другими слоями ядра таблетки, и таким образом при растворении разделяющего слоя становятся доступными высвобождающие слои ядра таблетки.

Пригодные полимеры, регулирующие скорость высвобождения, включают полиметакрилаты, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полимер акриловой кислоты, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, каррагенан, ацетат целлюлозы, зеин и т.п.

Пригодные материалы, которые набухают с высокой скоростью при контактировании с водными жидкостями, включают полимерные материалы, такие как натриевая соль сшитой карбоксиметилцеллюлозы, сшитая гидроксипропилцеллюлоза, высокомолекулярная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметиламид, калиевая соль сополимера метакрилатдивинилбензола, полиметилметакрилат, сшитый поливинилпирролидон и высокомолекулярные поливиниловые спирты. Твердые стандартные лекарственные формы, включающие субстанцию по изобретению, упаковывают в один контейнер или получают в виде блистеров различного типа или т.п., например, с рекомендациями пациенту, где указаны дни недели для введения соответствующих доз.

Таким образом, объектами настоящего изобретения являются:

1. Соединение для применения в качестве лекарственного средства, причем соединение характеризуется формулой (I):

где M^II означает по меньшей мере один двухвалентный металл,

M^III означает по меньшей мере один трехвалентный металл,

A^n- означает по меньшей мере один n-валентный анион,

2+a=2b+∑cn и ∑cn<0,9а.

1а. Соединение для применения в качестве лекарственного средства, причем соединение характеризуется формулой (I):

где M^II означает по меньшей мере один двухвалентный металл,

M^III означает по меньшей мере один трехвалентный металл,

A^n- означает по меньшей мере один n-валентный анион,

2+a=2b+∑cn и ∑cn<0,9a,

z равно 2 или менее, более предпочтительно 1,8 или менее, наиболее предпочтительно 1,5 или менее.

1b. Соединение для применения в качестве лекарственного средства, причем соединение характеризуется формулой (I):

где M^II означает по меньшей мере один двухвалентный металл,

M^III означает по меньшей мере один трехвалентный металл,

A^n- означает по меньшей мере один n-валентный анион,

а равно от 0,1 до 0,5, предпочтительно от 0,2 до 0,4,

b равно 1,5 или менее, предпочтительно 1,2 или менее,

величина с для каждого аниона определяется необходимостью обеспечить нейтральность заряда соединения по формуле 2+a=2b+∑cn,

z равно 2 или менее, более предпочтительно 1,8 или менее, наиболее предпочтительно 1,5 или менее.

2. Соединение по п.п.1, 1a или 1b, в котором в формуле (I) а>0,3.

3. Соединение по п.п.1, 1a или 1b, в котором в формуле (I) а<0,3.

4. Соединение по п.2, в котором в формуле (I) 0,03а<∑cn<0,5а.

5. Соединение по п.3, в котором в формуле (I) 03a<∑cn<0,7a.

6. Соединение по любому предшествующему п., содержащее менее 2 мас.%, предпочтительно менее 1,5 мас.%, более предпочтительно менее 1 мас.% воды, связанной с поверхностью кристалла.

7. Соединение для применения в качестве лекарственного средства, причем соединение получают нагреванием исходного материала, включающего структуру многослойного двойного гидроксида, при температуре от 200°С до 600°С, предпочтительно от 250°С до 500°С.

7а. Соединение для применения в качестве лекарственного средства, причем соединение получают нагреванием исходного материала, включающего структуру многослойного двойного гидроксида, при температуре от 200°С до 600°С, предпочтительно от 250°С до 500°С.

8. Соединение по п.7 или 7а, причем исходный материал включает соединение формулы (II):

где M^II означает по меньшей мере один двухвалентный металл,

M^III означает по меньшей мере один трехвалентный металл,

A^n- означает по меньшей мере один n-валентный анион,

0<x≤0,5,

0<у≤1 и

0<m≤10

и где предпочтительно x=∑yn.

9. Соединение по п.8, причем в формуле (II) х>0,3.

10. Соединение по п.8, причем в формуле (II) х<0,3.

11. Соединение по любому из п.п.7-10, причем субстанция обладает на 10% более высокой фосфатсвязывающей способностью по сравнению с соединением формулы (II), из которого ее получают.

12. Применение соединения в способе получения лекарственного средства для связывания фосфата, причем соединение характеризуется формулой (I):

Где M^II означает по меньшей мере один двухвалентный металл,

M^III означает по меньшей мере один трехвалентный металл,

A^n- означает по меньшей мере один n-валентный анион,

2+a=2b+∑cn и ∑cn<0,9a.

12а. Применение соединения в способе получения лекарственного средства для связывания фосфата, причем соединение характеризуется формулой