Новая фармацевтическая композиция для использования в качестве слабительного средства

Новая фармацевтическая композиция для использования в качестве слабительного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новой композиции, в частности фармацевтической композиции, для ее использования в качестве слабительного средства (также названного тождественно как "очистительное средство" или "послабляющее средство"), к способу ее получения и к применению данной композиции в качестве слабительного средства (т.е. очистительного или послабляющего средства).

Слабительные средства - также названные тождественно как "вызывающие послабление средства" или "очистительные средства" - существуют в различных формах, включающих многочисленные слабительные средства растительного происхождения.

Так, например, использование семян подорожника (plantaginic ovatae semen или semen plantaginis ovatae, также имеет тождественное название как индийский подорожник, индийский псиллиум, светлый псиллиум, исфагула или semen ispaghulae) и/или оболочек его семян (оболочки семян подорожника, plantaginis ovatae seminis integumentum)) для лекарственных средств с целью регуляции работы кишечника является известным фактом. Семя подорожника обладает значительной способностью к набуханию и оказывает физическое воздействие на чувствительные рецепторы стенок кишки. В известном способе (см. немецкий патент 1103520) семена тонко измельчают, превращают в пастообразную массу с водой и сушат в виде нитей, измельчают и, наконец, покрывают оболочкой.

Воздействие растения сенны (senna plant, Cassia senna L. (александрийский лист) и Cassia angustifolia Vahl (сенна узколистная)), особенно ее плодов (fructus sennae, также имеют тождественное название бобы сенны) (например, плоды александрийского листа = sennae fructus acutifoliae и/или плоды тинневельской сенны = sennae fructus angustifoliae) и оболочек ее плодов, а также листьев сенны (folia sennae) в качестве растительного слабительного средства также хорошо известно.

Слабительные средства, которые комбинируют в себе два описанных выше принципа действия для достижения лучшего общего эффекта, также известны, например слабительные средства, у которых физическое воздействие семян подорожника подтверждается фармакологически стимулирующим действием сеннозидов, содержащихся в плодах сенны.

Таким образом, смеси измельченных семян подорожника и плодов сенны в виде простой смеси, в которой ее составляющие присутствуют одновременно, ранее были описаны. Однако оптимальной текучести и суспендируемости в воде невозможно достичь с такими смесями, а эти характеристики желательны для перорального введения. Обработка таких смесей с получением порошков, готовых к введению, при этом является невозможной или невозможной непосредственно.

Для устранения упомянутых выше недостатков в патенте DE 3001357 C2 предложено слабительное средство в виде послабляющих гранул на основе плодов сенны, семян подорожника и, по необходимости, оболочек семян подорожника с увеличивающимся эффектом замедления высвобождения, где частицы сенны окружены или покрыты семенами подорожника, особенно клейкими веществами семян подорожника. Представленная в описании композиция является эффективным слабительным средством. Однако поскольку композиция представлена в виде гранул с размером частиц приблизительно от 1 мм до 3 мм, т.е. асимметричные агрегаты порошкообразных частиц, ее следует принимать с большим количеством воды. В противном случае, при несоответствующем пероральном приеме или введении, т.е. при пероральном приеме или введении с незначительными количествами воды, так что из гранул могут образовываться разбухшие комки и это может, в наихудших случаях, приводить к риску нарушения прохождения содержимого по пищеводу или даже по желудочно-кишечному тракту.

Слабительные средства, полученные на основе подорожников или индийских подорожников (псиллиум) или их составляющих и имеющиеся в продаже, часто не оказывают достаточного очистительного действия, и, после образования суспензии в воде, быстро начинающееся набухание массы подорожника не позволяет сохранить пригодные для питья качества в течение длительного времени, так что указанные средства следует принимать немедленно после приготовления водной суспензии. Это происходит вследствие того, что после приготовления суспензии в воде из указанных продуктов всего через несколько минут образуется гель, и на поверхности образуется плотный, не пригодный для питья агломерат. Кроме того, в большинстве продуктов очень быстро происходит разделение, по меньшей мере, на два слоя, которые больше не обеспечивают гомогенного распределения активных компонентов в смешанном продукте. Указанные продукты также следует принимать с большим количеством воды, поскольку, в противном случае, имеется риск возможного образования набухших агломератов, которые, в наихудших случаях, могут приводить к нарушению прохождения содержимого по пищеводу или даже по желудочно-кишечному тракту. Другими недостатками указанных продуктов также являются их пресный вкус и "искусственный" внешний вид.

Кроме того, DE 10346083 А1, который принадлежит заявителю, и параллельные документы, принадлежащие тому же семейству патентов, международная публикация WO 2005/027948 А1 и патент США 2005/0053676 А1 также раскрывают слабительное средство на основе порошкообразной композиции, которая, кроме семян подорожника (plantaginis ovatae semen) и/или оболочек семян подорожника и, по меньшей мере, одного антропроизводного соединения со слабительным эффектом, в частности, по меньшей мере, одного сеннозида, предпочтительно в виде антраноид- или сеннозидсодержащих растительных компонентов/частей, также содержит, по меньшей мере, один полисахарид, основанный на полигалактоманнане, или его производное, в частности гуаран (гуаровая камедь). Последний действует, во-первых, как состабилизатор в водной суспензии порошкообразной композиции и, во-вторых, объединяется, особенно из-за его способности к набуханию, синергически с другими компонентами композиции, способствуя ее очистительному действию, и дополнительно способствует обработке композиции согласно изобретению до получения тонкоизмельченных частиц порошка, которые можно непосредственно диспергировать в воде. Однако дополнительный компонент, а именно основанный на полигалактоманнане полисахарид или его производное, является необходимым в указанной выше композиции для достижения желаемых свойств. В некоторых случаях также возможно принимать относительно высокие дозировки. Кроме того, упомянутая выше композиция, являющаяся по своей природе порошком, ассоциирована с высоким содержанием пыли.

Патент США 511561 А, который также принадлежит заявителю, описывает слабительное средство в виде гранул, которые, кроме семян подорожника (plantaginis ovatae semen) и/или оболочек семян подорожника и плодов сенны, также содержат трагакант.

Таким образом, задачей, рассматриваемой настоящим изобретением, является предоставление композиции для ее использования в качестве слабительного средства, которое, по меньшей мере, в основном, лишено описываемых выше недостатков.

Другая задача настоящего изобретения заключается в предоставлении композиции, которую можно использовать в качестве слабительного средства и которая, с одной стороны, проявляет хороший очистительный эффект, и, в то же время, она обладает способностью легко и без осложнений вводиться, в частности, без ранее описанных проблем и рисков.

В ходе данной работы заявитель, к удивлению, обнаружил, что ранее описанная проблема может быть решена, во-первых, путем получения компонентов плодов сенны в виде сухого экстракта плодов сенны и, во-вторых, путем измельчения с включением оболочек семян подорожника и использования только семян подорожника самих по себе.

Таким образом, настоящее изобретение относится - согласно первому аспекту настоящего изобретения - к фармацевтической композиции, являющейся подходящей, в частности, для ее использования в качестве слабительного средства (очистительного средства), где композиция содержит в комбинации и в каждом случае в фармацевтически эффективных количествах

(A) сухой экстракт плодов сенны;

(B) семена подорожника (plantaginis ovatae semen).

Фармацевтическая композиция согласно изобретению, по сравнению с композициями предшествующего уровня техники, содержащими высушенные и измельченные плоды сенны, проявляет улучшенную фармакологическую и фармацевтическую активность благодаря включению в композицию сухого экстракта плодов сенны, с такими же дозированными количествами вследствие увеличения концентрации активного ингредиента в сухом экстракте плодов сенны (т.е. концентрации производных гидроксиантрацена, особенно сеннозидов).

В результате введения потребляемых количеств, являющихся уменьшенными по сравнению с количествами предшествующего уровня техники, предотвращается, по меньшей мере, в основном, риск образования набухших агломератов, которые могут привести, в наихудших случаях, к нарушению прохождения содержимого по пищеводу или даже по желудочно-кишечному тракту, даже при несоответствующем употреблении (особенно при введении с небольшими количествами жидкости или даже без каких-либо количеств жидкости).

Кроме того, фармацевтическая композиция согласно изобретению даже в отсутствие дополнительного (со)стабилизатора является стабильно суспендируемой или диспергируемой или растворимой в воде, и водная суспензия композиции согласно изобретению остается стабильной и, поэтому, пригодной для питья в течение длительного периода времени, т.е. суспензия не разделяется преждевременно на фазы и преждевременно не образуется гель. В результате размельчения с оболочками семян подорожника суспендируемость или диспергируемость дополнительно улучшается, и проблема и/или риск образования агломератов дополнительно снижается.

Для получения достаточной концентрации активного ингредиента сухой экстракт плодов сенны, используемый согласно изобретению, обычно включает производные гидроксиантрацена, содержание которых, основанное на массе сухого экстракта плодов сенны и определенное в пересчете на сеннозид В, составляет, по меньшей мере, 3% масс., в частности, по меньшей мере, 5% масс., предпочтительно, по меньшей мере, 7% масс., наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 8% масс. Тем не менее, в отдельных случаях или с учетом применения композиции может возникнуть необходимость отклониться от описанных выше концентраций производных гидроксиантрацена, особенно сеннозидов, без отклонения от объема настоящего изобретения.

Все указанные выше и описанные ниже массы в каждом случае основаны на сухой массе композиции согласно изобретению, если явно не указано иное.

Сухой экстракт плодов сенны, используемый согласно изобретению, обычно содержит производные гидроксиантрацена, особенно сеннозиды, и содержание, основанное на массе сухого экстракта плодов сенны и определенное в пересчете на сеннозид В, находится в интервале от 3 до 30% масс., в частности от 5 до 25% масс., предпочтительно от 7 до 20% масс., особенно предпочтительно от 8 до 15% масс., наиболее предпочтительно от 8 до 12% масс.

Отношение лекарственное средство/экстракт для используемого сухого экстракта плодов сенны варьируется в относительно широких диапазонах: обычно сухой экстракт плодов сенны, используемый согласно изобретению, имеет отношение лекарственное средство/экстракт, по меньшей мере, 2:1, в частности, по меньшей мере, 2,5:1, предпочтительно, по меньшей мере, 3:1. Отношение лекарственное средство/экстракт для используемого сухого экстракта плодов сенны обычно составляет интервал от 2:1 до 10:1, в частности от 2,5:1 до 8:1, предпочтительно от 3:1 до 6:1. Тем не менее, в отдельных случаях или с учетом применения может возникнуть необходимость отклониться от описанных выше величин без отклонения от объема настоящего изобретения.

Наиболее положительные результаты достигаются, когда сухой экстракт сенны основан на плодах растения александрийский лист и/или сенна тинневельская, также возможно использовать смеси двух упомянутых выше растений в любых отношениях концентраций компонентов. Сухой экстракт плодов сенны, используемый согласно изобретению, обычно получают экстрагированием плодов александрийского листа и/или сенны тинневельской. Детали способа экстрагирования будут представлены ниже, так что описания в данном месте не представляются необходимыми.

Сухой экстракт, используемый согласно изобретению, преимущественно разработан для его растворения в воде. Это облегчает введение, поскольку сухой экстракт плодов сенны переводится в раствор при перемешивании и остается стабильным.

Сухой экстракт плодов сенны, используемый согласно изобретению, обычно содержит смесь разных антропроизводных соединений, основанных на производных гидроксиантрацена, особенно на сеннозидах.

Указанные производные гидроксиантрацена, в частности сеннозиды, обычно выбирают из группы следующих соединений общей формулы (I):

где в общей формуле (I)

- радикал R¹ означает водород или группу -СО-CO₂H,

- радикал R² означает группу -CO₂H или группу -CH₂OH, но при условии, что когда R¹ означает группу -СО-СО₂Н, тогда R² означает группу -СО₂Н,

- атомы углерода, обозначенные знаком "*" в положениях 9 и 9' структуры антрона, представляют собой хиральные центры, и их смесей и/или диастереоизомеров, и/или производных указанных выше соединений.

В варианте, который является предпочтительным согласно изобретению, производные гидроксиантрацена, в частности сеннозиды, выбирают из группы следующих соединений общей формулы (I) и их смесей:

Соединение	R1	R2	9-9'
(I А)	-Н	-CO2H	R*,R* (трео)
(I В)	-H	-СО2Н	R*,S* (эритро)
(I С)	-Н	-CH2OH	R*,R* (трео)
(I D)	-H	-CH2OH	R*,S* (эритро)
(I Е)	-СО-CO2H	-CO2H	R*,R* (трео)
(I F)	-СО-CO2H	-CO2H	R*,S* (эритро)

Для достижения хорошего фармацевтического или фармакологического эффекта фармацевтической композиции согласно изобретению подходящим является содержание сухого экстракта плодов сенны в количествах, составляющих, по меньшей мере, 1% масс., в частности, по меньшей мере, 2% масс., предпочтительно, по меньшей мере, 3% масс., особенно предпочтительно, по меньшей мере, 4% масс., наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 5% масс. на основе массы композиции. Фармацевтическая композиция согласно изобретению обычно содержит сухой экстракт плодов сенны в количествах от 1 до 15% масс., в частности от 2 до 10% масс., предпочтительно от 3 до 8% масс., особенно предпочтительно от 4 до 7% масс., наиболее предпочтительно от 4,5 до 6,5% масс. на основе массы композиции. Тем не менее, в отдельных случаях или с учетом применения композиции может возникнуть необходимость отклониться от описанных выше количеств без отклонения от объема настоящего изобретения.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению обычно имеет тотальное содержание производных гидроксиантрацена, в частности сеннозидов, по меньшей мере, 0,1% масс., в частности, по меньшей мере, 0,2% масс., предпочтительно, по меньшей мере, 0,3% масс., особенно предпочтительно, по меньшей мере, 0,4% масс., наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 0,5% масс. на основе массы композиции и, в частности, содержание определено в пересчете на сеннозид В. Тотальное содержание производных гидроксиантрацена, в частности сеннозидов, в композиции согласно изобретению на основе композиции и, в частности, определенное в пересчете на сеннозид В, обычно составляет от 0,1 до 2% масс., в частности от 0,2 до 1% масс., предпочтительно от 0,3 до 0,8% масс., особенно предпочтительно от 0,4 до 0,7% масс. Тем не менее, в отдельных случаях или с учетом применения композиции может возникнуть необходимость отклониться от описанных выше количеств без отклонения от объема настоящего изобретения.

Что касается семян подорожника в качестве компонента в композиции согласно изобретению, их содержание для достижения достаточной активности должно составлять, по меньшей мере, 20% масс., в частности, по меньшей мере, 30% масс., предпочтительно, по меньшей мере, 40% масс., особенно предпочтительно, по меньшей мере, 50% масс., наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 60% масс., на основе массы композиции. Содержание семян подорожника в композиции согласно изобретению обычно составляет интервал от 20 до 90% масс., в частности от 30 до 90% масс., предпочтительно от 40 до 85% масс., особенно предпочтительно от 50 до 80% масс., наиболее предпочтительно от 65 до 75% масс. Однако в отдельных случаях или с учетом применения композиции может возникнуть необходимость отклониться от описанных выше количеств без отклонения от объема настоящего изобретения.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению преимущественно представлена в виде гранул. С такой формой композиции связан ряд достоинств. Форма гранул облегчает введение несколькими путями: во-первых, облегчается дозирование (например, форма гранул делает возможным дозировку в виде чайной ложки), и, во-вторых, форма гранулы повышает, с одной стороны, устойчивость композиции при хранении, и, с другой стороны, ее суспендируемость или растворимость в воде для соответствующего введения (т.е. установлено, что компоненты семена псиллиума лучше переходят в суспензию, в то время как другие составляющие, особенно сухой экстракт плодов сенны и, по необходимости, другие ингредиенты, такие как, например, гранулообразующие средства, переходят в раствор). Возможно, что таким путем удается повысить стабильность приготовленной суспензии или раствора. Кроме того, форма гранулы гарантирует, что композиция согласно изобретению свободна от пыли, что облегчает ее применение и снижает до минимума риск (например, вдыхание при несоответствующем использовании), связанный с этим.

Квалифицированный специалист не мог ожидать, что композиция согласно изобретению может быть в действительности получена в виде гранул, поскольку соответственные попытки с измельченными составляющими плодов сенны и компонентами псиллиума привели к образованию агломератов и преждевременному набуханию. Только посредством использования сухого экстракта плодов сенны возможно приготовить композицию согласно изобретению в виде гранул, которые не были заранее прогнозируемы.

Если фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представлена в виде гранул, она обычно включает в дополнение (С), по меньшей мере, один гранулообразующий компонент. Гранулообразующее средство - также тождественно названное как дополнительное средство для грануляции, гранулирующее средство и т.д. - служит до некоторой степени в качестве связующего материала или, фактически, в качестве "адгезива" для ингредиентов, подвергаемых гранулированию. Относительно этого детали будут представлены ниже в рамках описания способа получения согласно изобретению, так что дальнейшие указания здесь не представляются необходимыми.

Количество гранулообразующего средства, используемого в фармацевтической композиции согласно изобретению, может изменяться в широких пределах. В случае гранул фармацевтическая композиция согласно изобретению обычно содержит гранулообразующее средство(а) в количествах от 3 до 30% масс., в частности от 4 до 25% масс., предпочтительно от 5 до 20% масс., особенно предпочтительно от 6 до 15% масс., наиболее предпочтительно от 7 до 10% масс. на основе массы композиции. Тем не менее, в отдельных случаях или с учетом применения композиции может возникнуть необходимость или будет полезно изменить описанные выше количества без отклонения от объема настоящего изобретения.

Гранулообразующие материалы, подходящие для этой цели, известны как таковые специалисту в данной области. Например, гранулообразующий материал, используемый согласно изобретению, может быть выбран из группы производных крахмала (например, продукты деградации крахмала, особенно декстрины и мальтодекстрины, предпочтительно мальтодекстрины), целлюлозы и производных целлюлозы (например, этилцеллюлоза), поли(мет)акриловых кислот и поли(мет)акрилатов (например, Eudragit^® или карбомеры, такие как, например, Carbopol^®), желатина, поливинилпирролидона (PVP), полиалкиленгликолей (например, полиэтиленгликоль, такой как, например, Movicol^®), декстрозы (D-глюкоза), лактозы, мальтозы и заменителей сахара (например, фруктоза и сахарные спирты, такие как, например, маннит, ксилит, сорбит (D-глюкит), изомальтит (изомальт), мальтит и лактит) и их смесей.

Особенно предпочтительными гранулообразующими материалами являются производные крахмала, особенно продукты деградации крахмала, такие как, в частности, декстрины и мальтодекстрины, более предпочтительно мальтодекстрины. Для дальнейших подробностей относительно декстринов и мальтодекстринов ссылку можно сделать, в частности, на публикации Römpp Chemie-Lexikon, 10^th edition, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, Volume 2, 1997, page 928, entry: "Maltodextrine" и на Römpp Lexikon Lebensmittelchemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, 9^th edition, 1995, page 213, entry: "Dextrin" и page 518, entry: "Maltodextrine", и на литературу, относящуюся к каждому отдельному случаю, соответствующий контекст которой включен в описание посредством ссылки.

Гранулообразующий материал, используемый согласно изобретению, преимущественно должен быть водорастворимым или, по меньшей мере, диспергируемым в воде, предпочтительно водорастворимым, с одной стороны, для того, чтобы его можно было распылять в виде раствора при грануляции, и, с другой стороны, чтобы он растворялся в жидкости для питья при пероральном введении с водой.

Гранулообразующими средствами, которые были утверждены как особенно подходящие, являются мальтодекстрины. Мальтодекстрины являются подходящими как наиболее стабильные связующие вещества для формирования гранул и обеспечивают хорошие адгезионные и связывающие свойства индивидуальных ингредиентов и дополнительно являются подходящими в приготовлении и введении, поскольку они способствуют, в частности, очень хорошей и быстрой растворимости или суспендируемости в соответствующей питьевой жидкости, особенно также в холодном состоянии.

Как установлено выше и будет описано ниже в рамках способа получения согласно изобретению, в случае, когда композиция согласно изобретению изготовлена в виде гранул, гранулы преимущественно получают путем гранулирования в псевдоожиженном слое.

Кроме описанных выше активных и других ингредиентов, композиция согласно изобретению может также содержать, по меньшей мере, одну добавку, по меньшей мере, один другой ингредиент и/или одно другое добавленное вещество. Другое добавленное вещество может быть выбрано, в частности, из группы красителей, таких как природные или идентичные природным красители, вкусовых добавок, усиливающих вкусовые качества средств и ароматизаторов, подсластителей, подкисляющих средств, консервантов, стабилизаторов и состабилизаторов, электролитов, минералов и минеральных веществ, витаминов, наполнителей, повышающих текучесть средств и технологических добавок, и из смесей указанных выше соединений.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению, в частности, в виде гранул преимущественно имеет определенный размер частиц и/или определенное распределение частиц по размерам. Размеры частиц могут быть определены способами, известными сами по себе, например ситовым анализом, гранулометрией, дифракцией света, микроскопией и т.д. Следующие данные по размеру частиц и по распределению частиц по размерам относятся к величинам, полученным в результате ситового анализа согласно Ph. Eur. (Pharmacopoea Europea), 5^th edition, Principal Volume 2005, page 298, section 2.9.12 "Sieve analysis" (ISBN No. 3-7692-3638-6).

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, в частности в виде гранул, обычно, по меньшей мере, в основном, свободна от пыли. Данное обстоятельство является благоприятным не только для способов получения, но и в отношении использования, поскольку при перемешивании композиции согласно изобретению не образуются агломераты в питьевой жидкости, и, кроме того, вдыхание исключается даже при несоответствующем введении, и преждевременное набухание семян подорожника не имеет место при хранении.

Обычно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, в частности, в виде гранул имеет средний размер частиц в диапазоне от 50 до 400 мкм, в частности от 50 до 300 мкм, предпочтительно от 75 до 275 мкм. С одной стороны, это обстоятельство освобождает получение композиции от проблем, и, с другой стороны, приводит к достижению достаточной устойчивости при хранении и хорошей перемешиваемости во вводимой жидкости.

В предпочтительном варианте основная массовая доля фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению (в частности, в виде гранул) более чем 55% масс., в частности более чем 60% масс. или предпочтительно более чем 65% масс., особенно предпочтительно более чем 70% масс., наиболее предпочтительно более чем 75% масс. частиц композиции имеют размер частиц в диапазоне от 50 до 1000 мкм, предпочтительно с максимумом распределения, в частности при размерах частиц в диапазоне от 65 до 500 мкм, предпочтительно от 125 до 450 мкм.

В варианте осуществления изобретения, который является особенно предпочтительным согласно изобретению, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, в частности, в виде гранул имеет следующее распределение частиц по размерам:

- более чем 99% масс., предпочтительно 100% масс. частиц композиции с размером меньше чем 2000 мкм; и/или

- более чем 94% масс., в частности более чем 95% масс., предпочтительно более чем 96% масс. частиц композиции с размером меньше чем 1000 мкм; и/или

- более чем 50% масс., в частности, более чем 55% масс., предпочтительно более чем 60% масс., особенно предпочтительно более чем 65% масс., наиболее предпочтительно более чем 70% масс. частиц композиции с размером меньше чем 500 мкм; и/или

- менее чем 10% масс., в частности менее чем 5% масс., предпочтительно менее чем 4% масс, особенно предпочтительно менее чем 3% масс., наиболее предпочтительно менее чем 1% масс. частиц композиции с размером меньше чем 63 мкм;

где указанные выше данные по массе частиц в каждом случае основаны на сухой массе композиции.

В варианте осуществления изобретения, который является наиболее предпочтительным согласно изобретению, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, в частности, в виде гранул имеет следующее распределение частиц по размерам (спектр сит согласно ситовому анализу):

- размер частиц >2000 мкм:

менее чем 1% масс., в частности 0% масс.;

- 2000 мкм ≤ размеры частиц >1000 мкм:

от 0,5 до 10% масс., в частности от 1 до 10% масс., предпочтительно от 1 до 6% масс.;

- 1000 мкм ≤ размеры частиц >500 мкм:

от 15 до 45% масс., в частности от 20 до 40% масс., предпочтительно от 25 до 40% масс.;

- 500 мкм ≤ размеры частиц >250 мкм:

от 35 до 60% масс., в частности от 40 до 55% масс., предпочтительно от 40 до 50% масс.;

- 250 мкм ≤ размеры частиц >125 мкм:

от 5 до 30% масс., в частности от 10 до 25% масс., предпочтительно от 10 до 20% масс.;

- 125 мкм ≤ размеры частиц >63 мкм:

от 0,5 до 5% масс., в частности от 0,5 до 4% масс., предпочтительно от 1 до 3% масс.;

- 63 мкм ≤ размеры частиц >45 мкм:

от 0 до 3% масс., в частности от 0 до 1% масс., предпочтительно 0% масс.;

где указанные выше данные по массе частиц в каждом случае основаны на сухой массе композиции и при условии, что общая величина процента по массе составляет 100% масс. (т.е. массовые доли частиц с индивидуальными диапазонами размера частиц должны быть объединены таким образом, что общая масса составляет 100%).

Кроме того, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению преимущественно имеет объемную плотность в диапазоне от 250 до 650 г/л, в частности от 300 до 600 г/л, предпочтительно от 350 до 550 г/л, особенно предпочтительно от 400 до 500 г/л. Благодаря указанным величинам объемной плотности фармацевтическую композицию согласно изобретению, преимущественно в виде гранул, возможно удовлетворительно дозировать, в частности чайной ложкой.

Таким образом, в контексте настоящего изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, в частности, в виде гранул, которая лишена или у которой, по меньшей мере, уменьшены в эффективном способе недостатки предыдущего уровня техники, указанные вначале.

Использование сухого экстракта плодов сенны, при сравнении с предшествующим уровнем техники, позволяет достигнуть более высокого содержания производных гидроксиантрацена, в частности содержания сеннозидов, для такого же дозированного количества, что дает преимущество в том, что меньшие количества композиции требуются для введения, чем количества предшествующего уровня техники, для достижения сравнимого эффекта, и такое уменьшение количества является желательным не только с физиологической точки зрения, но также снижает риск осложнений при несоответствующем использовании (например, никакого риска агломерации, если взять со слишком маленьким количеством жидкости, и т.д.). Использование сухого экстракта плодов сенны также имеет ряд преимуществ для способов получения и применения: использование сухого экстракта плодов сенны существенно облегчает получение полной композиции; сухой экстракт плодов сенны, в частности, может быть лучше подвергнут грануляции и может быть более устойчивым при хранении, чем высушенные и измельченные плоды сенны. Другим преимуществом использования сухого экстракта плодов сенны, в частности в контексте композиции согласно изобретению в виде гранул, является улучшенная растворимость или суспендируемость при пероральном употреблении; в частности, фармацевтическая композиция может быть превращена в стабильную суспензию или раствор, консистенция которого существенно не изменяется в течение нескольких часов, и вследствие этого композиция может оставаться готовой к употреблению в течение нескольких часов. Таким образом, сухой экстракт плодов сенны, используемый согласно изобретению, является водорастворимым. Вследствие отсутствия пыли в композиции согласно изобретению создаются преимущества для способа получения и использования композиции.

Из сказанного выше следует, что в контексте настоящего изобретения имеется возможность предоставить фармацевтическую композицию, которая заметно улучшена по сравнению с предыдущим уровнем техники.

Настоящее изобретение относится - согласно второму аспекту настоящего изобретения - к способу получения вышеописанной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В способе получения согласно изобретению предварительно определенные активные и/или другие ингредиенты композиции согласно изобретению, в частности (А) сухой экстракт плодов сенны и (В) семена подорожника (plantago ovatae semen) и, по необходимости, другие компоненты композиции, как было определено предварительно, подвергают грануляции, предпочтительно в псевдоожиженном слое, в присутствии (С), по меньшей мере, одного предварительно определенного гранулообразующего средства, по необходимости после предварительного доведения размеров частиц, в частности, путем тонкого измельчения. Относительно соразмерных количеств и концентраций индивидуальных активных и/или других ингредиентов можно сделать ссылку на предыдущие утверждения относительно композиции согласно изобретению, которые применяют соответственно в связи со способом получения согласно изобретению, так что ненужные повторения являются излишними. Грануляцию обычно осуществляют в присутствии гранулирующей жидкости, обычно воды; как известно специалисту в данной области, гранулирующая жидкость вводится с определенной скоростью распыления, как будет описано ниже.

Процедура грануляции обычно такова, что вначале приготовляют порошкообразную смесь активного и других ингредиентов композиции согласно изобретению, что является благоприятным обстоятельством для коррекции размеров частиц соответственно для последующей грануляции. Преимущественно размеры частиц в исходной порошкообразной смеси доводят до ниже 200 мкм, предпочтительно ниже 150 мкм. Затем порошкообразную смесь гранулируют, предпочтительно грануляцию осуществляют в псевдоожиженном слое, обычно сжижение происходит со скоростью впускаемого воздуха, в частности, со скоростью впускаемого воздуха, зависимой от типа аппарата, составляющей приблизительно от 200 до 300 м³/ч, и, после достижения подходящей температуры впускаемого воздуха, начинают грануляцию с распыления в грануляторе с увлажнением, особенно водой или водяным паром. В сущности, для всех активных и/или других ингредиентов композиции согласно изобретению возможно внесение в исходной смеси в виде порошка. Альтернативно, также возможно - и это является предпочтительным согласно изобретению - внести только часть активного и других ингредиентов, обычно, по меньшей мере, сухого экстракта плодов сенны и измельченных семян подорожника, в смеси в виде порошка, но также возможно растворить другие компоненты или ингредиенты, особенно такие, которые растворимы в воде, в гранулирующей жидкости и объединить их с другими составляющими с получением соответствующих гранул только в течение процесса грануляции.

Таким образом, для осуществления эффективной грануляции грануляцию выполняют в присутствии, по меньшей мере, одного предварительно установленного гранулообразующего средства, т.е. обычно гранулообразующее средство уже присутствует в исходной смеси в виде порошка, или иначе - в способе, который является предпочтительным согласно изобретению - растворено в гранулирующей жидкости, которую подвергают внесению.

Обычно грануляцию осуществляют с подходящей скоростью распыления (мл/мин), например со средней установленной скоростью от 10 до 100 мл гранулирующей жидкости в минуту, и/или в течение времени грануляции, составляющем в сумме от 30 до 300 минут, и/или при температуре грануляции в интервале от 30 до 150°С, в частности от 30 до 100°С (например, температуры также зависят от типа аппарата, в котором уместны другие температуры, в частности выше представленных температур).

Путем регулирования или контролирования предварительно описанных условий грануляции и путем гранулометрии первоначальных частиц возможно проконтролировать в эффективном способе размеры частиц и распределение частиц по размерам конечного продукта или гранул и скорректировать желаемые параметры, как определено выше.

Для дополнительных сведений о способах грануляции, в частности способа в псевдоожиженном слое, можно, в общем, сослаться на специальную литературу, например, Römpp Chemie-Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, 10^th edition, например, статьи: "Granulate", "Prillen" и "Wirbelschichtverfahren" и литературу, цитированную в описании.

Полной неожиданностью было для исследователей, что композиция согласно изобретению может быть превращена в способе, представленном выше, в гранулы, поскольку, в принципе, ожидалось, что семена подорожника будут образовывать агломераты и преждевременно набухать. Удивительно, однако, упомянутые выше явления не происходят в описанных условиях грануляции, и гранулы могут быть получены эффективным способом.

На фиг.6 представлено схематическое изображение способа согласно изобретению в типичном варианте осуществления изобретения, как описано выше, и способ также будет представлен ниже в примерах осуществления изобретения.

Сухой экстракт плодов сенны - аналогично названный как сухой экстракт бобов сенны - используемый согласно изобретению, обычно получают путем переноса измельченных подходящим образом бобов сенны или плодов сенны на основе плодов александрийского листа и/или плодов тинневельской сенны (либо один вид в каждом случае, либо смесь в любом отношении компонентов) в перколяторы, которые заполнены холодной водой, соединены в батареи, и путем восходящей перколяции (экстракции). Далее перколят (экстракт) собирают в контейнер для разбавленного экстракта и затем нагревают путем непродолжительного нагревания. Осажденные твердые частицы удаляют в сепараторе. Разбавленный экстракт концентрируют с помощью вакуумного выпарного аппарата с падающей пленкой жидкости. Затем концентрированный экстракт подвергают ультрапастеризации в системе для ультрапастеризации. Затем распыляемый раствор смеш