Препараты для лечения жировой ткани, кожной ткани и расстройств, и мышечной ткани

Препараты для лечения жировой ткани, кожной ткани и расстройств, и мышечной ткани

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА

Данная заявка устанавливает приоритет предварительной заявки на патент США №№60/852221, поданной 17 октября 2006 г.; 60/898009, поданной 29 января 2007 г., и 60/919011, поданной 13 апреля 2007 г., причем данные заявки включены сюда посредством ссылки во всей их полноте.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В современном обществе избыток жира в организме представляет собой серьезную проблему здравоохранения. Хронические состояния здоровья, стимулируемые избытком жира в организме, включают, например, сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет 2 типа. Кроме того, избыток жира в организме весьма отрицательно влияет на внешний вид и представление о самом себе.

Отложение запасов жира в организме может происходить неравномерно. Например, у некоторых людей жир может накапливаться преимущественно в брюшной полости, тогда как у других - преимущественно в подкожной ткани. Гендерные различия также могут быть очевидными, причем у женщин жир накапливается на бедрах и боковой части ягодиц, а у мужчин - в области талии. Жировые отложения у женщин могут накапливаться на бедрах, которые выглядят помятыми или напоминают кожуру апельсина, что приводит к состоянию, называемому целлюлитом. Целлюлит может быть связан с архитектурой кожи, которая делает возможным выпячивание подкожного жира, которое иногда называют жировыми бугорками. Другие факторы, которые могут быть связаны с целлюлитом, включают измененные и/или редуцированные перегородки соединительной ткани, сосудистые и лимфатические изменения, которые приводят к накоплению жидкости и воспалению. Жировая ткань также может накапливаться в виде волокнистого отложения жира, известного как липома. Утилизация жировых запасов может происходить неравномерно. Люди, которые потяряли значительную массу, все еще могут иметь регионарные очаги отложения жира, которые не поддаются уменьшению, если не достигается опасная для здоровья выраженная потеря массы. Физические упражнения могут влиять на подкожные жировые запасы по-разному, причем более глубокие ткани отвечают липолизом, а поверхностные запасы являются более устойчивыми. Целлюлит также все еще может присутствовать, несмотря на потерю массы, и липомы обычно не подвержены влиянию потери массы.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Жировая ткань представляет собой основную запасающую энергию ткань организма. Жировые клетки или адипоциты хранят эту энергию в виде триглицеридов. Триглицериды мобилизуются из жировых запасов для обеспечения организма энергией посредством гормональной индукции гидролиза триглицеридов. В этом процессе в кровь высвобождаются свободные или неэтерифицированные жирные кислоты и глицерин для использования другими тканями организма. Расщепление триглицеридов из жировых запасов называется липолизом. Также наблюдается рост новых адипоцитов, который называется липогенезом. Основными гормонами и нейромедиаторами, которые контролируют липолиз в организме, являются катехоламины. Жировая ткань имеет бета-1, 2 и 3 адренергические рецепторы и альфа-2 адренергические рецепторы. Связывание агонистов бета-адренергических рецепторов ("бета-адренергические агонисты") с бета-адренергическими ("бета") рецепторами в жировой ткани приводит к липолизу адипоцитов, тогда как связывание агонистов альфа-рецепторов ингибирует липолиз. Активация бета-адренергических рецепторов также ингибирует липогенез. У людей бета-2 рецептор часто является наиболее распространенным на поверхностях жировых клеток и представляет собой главный медиатор липолиза, стимулируемого бета-адренергическими рецепторами. Стимуляция липолиза бета-адренергическими агонистами опосредуется аденилатциклазой и повышенным образованием циклического аденозинмонофосфата (циклический АМФ, цАМФ).

Более длительное воздействие бета-адренергических агонистов на адипоциты приводит к десенсибилизации и понижающей регуляции рецептора и потере липолитической активности. Соответственно, здесь описаны композиции, препараты, способы и системы для обработки отложений в адипоцитах путем приведения целевого отложения жира в контакт с композицией, содержащей по меньшей мере один агонист бета-2-адренергического рецептора длительного действия и соединение, которое уменьшает десенсибилизацию ткани-мишени к агонисту бета-2-адренергического рецептора длительного действия, например по меньшей мере один глюкокортикостероид, антигистаминное средство или любую их комбинацию.

В одном аспекте здесь предложен способ уменьшения регионарного отложения жира у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта, страдающего от ожирения), включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения для уменьшения десенсибилизации бета-адренергических рецепторов. В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию с замедленным высвобождением вводят парентеральным, местным, внутримышечным, трансдермальным, трансваскулярным, подкожным путем введения или путем введения в глазницу. В некоторых воплощениях по меньшей мере одно соединение содержит глюкокортикостероид, антигистаминное средство или их комбинацию. В некоторых воплощениях по меньшей мере одно соединение содержит дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон, флутиказона пропионат, будесонид, кетотифен или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения содержит суспензию кристаллических микрочастиц по меньшей мере одного соединения. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения высвобождается в течение от примерно 12 часов до примерно 45 суток (например, от примерно 3 суток до примерно 10 суток). В некоторых воплощениях вышеупомянутая фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением дополнительно содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста, который является селективным в отношении бета-2-адренергического рецептора и приготовлен в виде суспензии кристаллических микрочастиц. В некоторых воплощениях начало высвобождения по меньшей мере одного бета-адренергического агониста отсрочено относительно начала высвобождения по меньшей мере одного соединения. В некоторых воплощениях субъекту, которого лечили упомянутой выше фармацевтической композицией с замедленным высвобождением, назначают или проводят процедуру липосакции. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением дополнительно содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста в солюбилизированной форме.

В некоторых воплощениях данный способ дополнительно включает введение, помимо по меньшей мере одного соединения для уменьшения десенсибилизации бета-адренергических рецепторов, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста, который является селективным в отношении бета-2-адренергического рецептора (например, сальметерола, формотерола, бамбутерола, эформотерола, изопротеренола, альбутерола, фенотерола или любой их комбинации). В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста вводят субъекту от примерно одних суток до примерно двух недель после введения по меньшей мере одного соединения. В некоторых воплощениях по меньшей мере одно соединение для уменьшения десенсибилизации бета-адренергических рецепторов вводят путем инъекции перед введением описанной выше композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста. В некоторых воплощениях композицию, содержащую терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста, вводят перорально. В некоторых воплощениях композицию, содержащую терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста, вводят в виде суспензии кристаллических микрочастиц.

В другом аспекте здесь предложен способ проведения липосакции, включающий проведение липосакции у субъекта, нуждающегося в этом, которому ввели фармацевтическую композицию с замедленным высвобождением, содержащую терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения для уменьшения десенсибилизации бета-адренергических рецепторов и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста, который является селективным в отношении бета-2-адренергического рецептора.

В другом аспекте здесь предложен способ уменьшения регионарного отложения жира у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества одного или более чем одного соединения, стимулирующего путь, ассоциированный с адренергическим рецептором (например, катехоламина, альфа-адренергического антагониста, форсколина, аминофиллина, их аналогов или любой их комбинации); и терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения для уменьшения десенсибилизации бета-адренергических рецепторов (например, в форме суспензии кристаллических микрочастиц). В некоторых воплощениях описанный выше способ дополнительно включает введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста, который является селективным в отношении бета-2-адренергического рецептора. В некоторых воплощениях вышеописанная композиция дополнительно содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения для уменьшения десенсибилизации бета-адренергических рецепторов. В некоторых воплощениях композицию, содержащую терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста, вводят примерно через одни сутки - две недели после по меньшей мере одного соединения. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество одного или более чем одного соединения, стимулирующего путь, ассоциированный с адренергическим рецептором, и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста, который является селективным в отношении бета-2-адренергического рецептора, вводят совместно.

В еще одном аспекте здесь предложена фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением (например, инъецируемый препарат), содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения для уменьшения десенсибилизации бета-адренергических рецепторов, где терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения содержит суспензию кристаллических микрочастиц по меньшей мере одного соединения. В некоторых воплощениях по меньшей мере одно соединение представляет собой глюкокортикостероид, антигистаминное средство или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях по меньшей мере одно соединение содержит дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон, флутиказона пропионат, будесонид, кетотифен или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением дополнительно содержит суспензию кристаллических микрочастиц по меньшей мере одного бета-адренергического агониста, который является селективным в отношении бета-2-адренергического рецептора (например, сальметерола, формотерола, бамбутерола, эформотерола, изопротеренола, альбутерола или фенотерола, или любой их комбинации). В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая суспензию кристаллических микрочастиц по меньшей мере одного бета-адренергического агониста, дополнительно содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста в солюбилизированной форме. В некоторых воплощениях скорость высвобождения по меньшей мере одного бета-адренергического агониста ниже, чем скорость высвобождения по меньшей мере одного соединения для уменьшения десенсибилизации бета-адренергических рецепторов. В некоторых воплощениях вышеописанная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, помимо содержания по меньшей мере одного соединения для уменьшения десенсибилизации бета-адренергических рецепторов и по меньшей мере одного бета-адренергического агониста, который является селективным в отношении бета-2-адренергического рецептора, дополнительно содержит терапевтически эффективное количество тиреоидного гормона (например, Т3 или Т4).

В другом аспекте здесь предложен способ увеличения мышечной массы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения для уменьшения десенсибилизации бета-адренергических рецепторов и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста.

В другом аспекте здесь предложен способ лечения состояния кожи у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения для уменьшения десенсибилизации бета-адренергических рецепторов и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста.

В еще одном аспекте здесь предложен способ лечения обструктивного апноэ во сне у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения для уменьшения десенсибилизации бета-адренергических рецепторов и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста.

В еще одном аспекте здесь предложен способ лечения косоглазия у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения для уменьшения десенсибилизации бета-адренергических рецепторов и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного бета-адренергического агониста.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

Все публикации и патентные заявки, упомянутые в данном описании изобретения, включены здесь посредством ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была конкретно и отдельно указана как включенная посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Новые признаки данного изобретения конкретно изложены в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание признаков и преимуществ настоящего изобретения будет получено посредством ссылки на следующее подробное описание, в котором изложены иллюстративные воплощения, в которых используются приниципы данного изобретения, и на сопровождающие графические материалы.

На фиг.1 представлена схематическая иллюстрация липолиза адипоцитов.

На фиг.2 представлена гистограмма, иллюстрирующая дозозависимую индукцию липолиза в культивируемых адипоцитах с помощью бета-2-агониста длительного действия формотерола после трехчасовой инкубации.

На фиг.3 представлена гистограмма, иллюстрирующая дозозависимую индукцию липолиза в культивируемых адипоцитах с помощью бета-2-агониста длительного действия сальметерола после трехчасовой инкубации.

На фиг.4 представлена гистограмма, иллюстрирующая дозозависимую индукцию липолиза в культивируемых адипоцитах с помощью глюкокортикостероида будесонида после короткого периода инкубации (три часа) и подавление липолиза после более длительных периодов инкубации (18 часов).

На фиг.5 представлена гистограмма, иллюстрирующая дозозависимое подавление липолиза в культивируемых адипоцитах бета-2-агонистом длительного действия сальметеролом, который давали один в течение 18 часов, и дозозависимую индукцию липолиза сальметеролом после 18 часов, когда его давали в комбинации с глюкокортикостероидом будесонидом.

На фиг.6 представлена гистограмма, иллюстрирующая среднее значение различий массы эпидидимального жирового тела у животного (левое жировое тело по сравнению с правым жировым телом) в жировых телах, в которые инъецировали раствор носителя (2% ПЭГ (полиэтиленгликоль)), один формотерол или формотерол плюс будесонид, в течение трехсуточного периода обработки.

На фиг.7 представлена гистограмма, иллюстрирующая дозозависимое уменьшение массы жирового тела для двух разных комбинаций доз бета-2-агониста формотерола и глюкокортикостероида будесонида в течение трехсуточного периода обработки (введение через сутки).

На фиг.8 представлена гистограмма, иллюстрирующая дозозависимое уменьшение массы эпидидимальных и паховых жировых тел бета-2-агонистом формотеролом в комбинации с фиксированной дозой глюкокортикостероида будесонида в течение трехсуточного периода обработки.

На фиг.9 представлена гистограмма, иллюстрирующая дозозависимое уменьшение массы эпидидимального жирового тела бета-2-агонистом формотеролом в комбинации с фиксированной дозой глюкокортикостероида метилпреднизолона в течение трехсуточного периода обработки.

На фиг.10 представлена гистограмма, иллюстрирующая уменьшение массы жирового тела, уменьшение среднего диаметра жировых клеток и уменьшение числа жировых клеток после введения препарата. Уменьшение числа клеток в основном заметно после 2 недель обработки и согласуется с необходимостью дополнительного времени обработки для того, чтобы эти эффекты стали измеримыми. Эти результаты согласуются с механизмом действия данного препарата. Q3D = инъекция на каждые третьи сутки в течение 2 недель. QOD = инъекция через сутки в течение 1 недели.

На фиг.11 представлена гистограмма, иллюстрирующая потерю жира, ожидаемую для дозировки, эквивалентной человеческой (спроецированные значения на основе данных, полученных на грызунах). Ожидается, что ежесуточная дозировка, эквивалентная человеческой, например, посредством препарата с замедленным высвобождением, дает более чем двухкратное уменьшение массы жира под влиянием QOD дозы. Q3D = инъекция на каждые третьи сутки в течение 2 недель. QOD = инъекция через сутки в течение 1 недели.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВОПЛОЩЕНИЯ

Катехоламины являются основными регуляторами жировой ткани через адренергические рецепторы. Жировая ткань имеет бета-1, 2 и 3 адренергические рецепторы и альфа-2 адренергические рецепторы. Связывание бета-адренергических агонистов с бета-адренергическими рецепторами в жировой ткани может приводить к липолизу адипоцитов, тогда как связывание агонистов альфа-рецепторов может ингибировать липолиз. Активация бета-адренергических рецепторов также может ингибировать липогенез. У человека бета-2 рецептор часто является наиболее распространенным на поверхностях жировых клеток и представляет собой основной медиатор липолиза, стимулируемого бета-адренергическими рецепторами. Стимуляция липолиза бета-адренергическими агонистами опосредуется аденилатциклазой и повышенным образованием циклического аденозинмонофосфата (циклический АМФ, цАМФ). Альфа-2 рецепторы уменьшают липолиз в зрелых жировых клетках. Альфа-2 адренергические рецепторы могут участвовать в пролиферации преадипоцитов. Глюкокортикостероиды увеличивают ответы (например, липолиз) на стимуляцию катехоламинами. Это действие, вероятно, обусловлено повышающей регуляцией бета-адренергических рецепторов и других компонентов, включенных во вторичные внутриклеточные мессенджеры.

Здесь предложены фармацевтические композиции, препараты, способы и системы для осуществления редукционной терапии регионарного жира, жировой ткани и адипоцитов посредством модуляции адренергической системы. Как использовано здесь, термин "модуляция" обычно используется в его общем смысле и более конкретно относится к агонизму адренергических рецепторов, антагонизму адренергических рецепторов и/или изменениям в сигнальных путях, ассоциированных с рецептором. Один пример изменения в сигнальных путях, ассоциированных с рецептором, включает увеличение циклического АМФ, например, как схематически проиллюстрировано на фиг.1. В некоторых воплощениях "модуляция" относится к повышающей регуляции рецепторов или увеличению числа адренергических рецепторов, снижению дезактивации или секвестрации рецепторов, изменениям активности рецепторов (например, увеличению активности) и/или изменениям аффинности рецепторов.

Не желая быть связанными теорией, считают, что в некоторых воплощениях способов, описанных здесь, пролонгированная модуляция адренергических рецепторов в жировой ткани приводит к комбинации пролонгированного липолиза, уменьшенного содержания липидов в адипоцитах, уменьшенного размера клеток-адипоцитов, уменьшенной массы жировой ткани или отложения жира и/или улучшенного внешнего вида. Кроме того, не желая быть связанными теорией, также считают, что пролонгированная адренергическая модуляция приводит к пролонгированному ингибированию пролиферации жировых клеток (липогенеза). Соответственно, в некоторых воплощениях в описанных здесь способах предложено селективное уменьшение регионарных и/или подкожных отложений жировой ткани и адипоцитов, включая целлюлит, посредством пролонгированной адренергической модуляции. В некоторых воплощениях описанные здесь композиции являются полезными для лечения целлюлитного отложения жира и/или липом. В некоторых воплощениях субъекта, подлежащего лечению, диагностируют как страдающего ожирением, например, имеющего более 25% жира в организме (мужчины) или более 30% жира в организме (женщины).

В различных воплощениях один или более чем один селективный агонист бета-2-адренергического рецептора длительного действия вводят отдельно или в комбинации с одним или более чем одним соединением, которое уменьшает десенсибилизацию ткани-мишени к агонисту(ам) бета-адренергического рецептора, например, с глюкокортикостероидами или кетотифеном, или их аналогами. Термин "десенсибилизация" включает как кратковременную десенсибилизацию (тахифилаксию), так и долговременную десенсибилизацию, а также десенсибилизацию на протяжении других периодов времени. Агонисты бета-2-адренергического рецептора также называются здесь "бета-2-агонистами" и "агонистами бета-2 рецептора". Если не указано иначе, то ссылки на агонисты бета-2-адренергического рецептора также включают их аналоги, физиологически приемлемые соли и/или сольваты. В некоторых воплощениях композиция содержит селективный бета-2-агонист длительного действия и глюкокортикостероид в соотношении от примерно 100:1 до примерно 1:100.

Как обсуждалось выше, считают, что липолитическая активность и ингибирование пролиферации адипоцитов опосредованы модуляцией адренергических рецепторов в жировой ткани и/или на адипоцитах. В некоторых воплощениях редукционная терапия усиливается посредством пролонгированного воздействия или пролонгированной активности одного или более чем одного агониста адренергического рецептора и/или соединения, стимулирующего сигнальный путь, ассоциированный с рецептором, например катехоламинов, бета-адренергических агонистов, альфа-антагонистов, форсколина, аминофиллина, их аналогов или их комбинаций.

В некоторых воплощениях предложена пролонгированная адренергическая модуляция посредством применения фармацевтических композиций, содержащих один или более чем один по существу селективный агонист бета-2 рецептора длительного действия. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция с пролонгированной активностью содержит один или более чем один подходящий селективный бета-2-агонист длительного действия, например сальметерол 1, формотерол 2, бамбутерол 3, их физиологически приемлемые соли или сольваты, или их комбинации.

Пролонгированная адренергическая модуляция не наблюдается с типичными адренергическими композициями, поскольку адренергическое соединение обычно быстро удаляется из жировой ткани через кровь и/или лимфу, отчасти благодаря их гидрофильности. Кроме того, длительное воздействие адренергических агентов на жировую ткань, в частности агонистов бета-адренергических рецепторов, приводит к десенсибилизации рецепторов посредством фосфорилирования и секвестрации рецепторов. Эти эффекты ограничивают способность адренергически модулирующей композиции лечить жировую ткань и приводят к тахифилаксии, состоянию, при котором организм демонстрирует быстро уменьшающийся ответ на агонист после введения первоначальных доз относительно желаемого липолитического и антилипогенного эффекта. Соответственно, эффект лечения является кратковременным.

Бета-2-агонисты кратковременного действия часто приводят к тахифилаксии, как обсуждалось выше. Однако поскольку предпочтительные воплощения селективных бета-2-агонистов длительного действия имеют по существу селективную к бета-2 рецептору активность и высокую липофильность, активности бета-2-агонистов длительного действия сохраняются в жировой ткани в течение более длительных периодов времени по сравнению с бета-2-агонистами кратковременного действия. Активность частичного антагониста бета-2 рецептора, которая наблюдается при применении сальметерола, предотвращает некоторую десенсибилизацию, которая происходит при непрерывном воздействии полных адренергических агонистов на адипоциты. Кроме того, сальметерол может не полностью активировать аррестиновый сигнальный путь, который приводит к интернализации и деградации рецепторов и к долговременной понижающей регуляции рецептора. По сравнению с бета-2-агонистами кратковременного действия липолиз также происходит в течение более длительного периода времени после введения, поскольку селективные бета-2-агонисты длительного действия имеют более продолжительные периоды полувыведения. Комбинация более продолжительных периодов полувыведения и активностей уменьшает необходимую частоту введения фармацевтических композиций. Следовательно, в некоторых воплощениях не требуется ежесуточное введение композиции или ее введение более чем один раз в сутки. Кроме того, в предпочтительных воплощениях селективных бета-2-агонистов длительного действия также продемонстрирована большая селективность в отношении бета-2 рецепторов, что обеспечивает по существу аналогичные терапевтические эффекты соединения с бета-2-агонистами кратковременного действия при более низкой дозировке. Кроме того, более селективная бета-2 активность может ограничивать побочное эффекты на сердце, которые часто индуцируются стимуляцией бета-1 рецепторов в сердце.

Как обсуждалось выше, липолиз и/или ингибирование липогенеза и накопления липидов стимулируются бета-1, 2 или 3 подтипами рецептора. Таким образом, агонисты к одному, двум и/или ко всем трем рецепторам способны стимулировать липолиз и/или ингибировать липогенез. Считают, что у людей активность бета-2 рецепторов является более важной для стимуляции липолиза, особенно в присутствии противовоспалительного стероида или глюкокортикостероида.

Селективные бета-2-агонисты длительного действия, например сальметерол 1 (±2-(гидроксиметил)-4-[1-гидрокси-2-[6-(4-фенилбутокси)гексиламино]этил]фенол, CAS рег. №94749-08-3) и формотерол 2 (±N-[2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[1-(4-метоксифенил)пропан-2-иламино]этил]-фенил]метанамид, CAS рег. №73573-87-2), являются предпочтительными в некоторых воплощениях. В некоторых воплощениях данные композиции содержат один или более чем один селективный бета-2-агонист длительного действия в виде физиологически приемлемых солей или сольватов, например, сальметерола ксинафоат и/или формотерола фумарат. Во многих случаях соли и/или сольваты бета-2-агонистов будут иметь желаемую активность. Если не указано иначе, ссылки на активный ингредиент, например на сальметерол 1, формотерол 2, изопротеренол 4, альбутерол 5, фенотерол и форсколин, включают сами соединения, а также их физиологически приемлемые аналоги, соли и/или сольваты, или их комбинации.

Некоторые предпочтительные бета-адренергические агонисты длительного действия демонстрируют высокую собственную аденилатциклазную активность, которая увеличивает синтез цАМФ. Например, некоторые воплощения включают формотерол 2 в качестве бета-2 селективного агониста длительного действия, который демонстрирует некоторую комбинацию более высокой активности, уменьшенных системных эффектов, высокой собственной активации аденилатциклазы и/или увеличения циклического АМФ, медиатора липолиза.

В некоторых предпочтительных воплощениях формотерол 2 присутствует в виде его физиологически приемлемой соли и/или сольвата. Подходящие физиологически приемлемые соли формотерола 2 включают, например, соли присоединения кислоты, полученные из неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2-гидроксибензоат, 4-гидроксибензоат, 4-хлорбензоат, пара-толуолсульфонат, метансульфонат, аскорбат, салицилат, ацетат, сукцинат, лактат, глутарат, глюконат, трикарбаллилат, гидроксинафталинкарбоксилат, олеат, их комбинации и тому подобное. Предпочтительные воплощения содержат формотерол 2 в виде его фумаратной соли и/или в виде дигидрата. Подходящая концентрация формотерола 2 в ткани для лечения жировой ткани составляет от примерно 1 пМ до примерно 100 мкМ, например, от примерно 0,01 мкМ до примерно 50 мкМ, от 0,5 мкМ до примерно 50 мкМ, от примерно 2,0 мкМ до примерно 50 мкМ, от примерно 5 мкМ до примерно 50 мкМ, от примерно 10 мкМ до примерно 50 мкМ, от примерно 20 мкМ до примерно 75 мкМ, или любую другую концентрацию формотерола в ткани от примерно 0,1 нМ до примерно 100 мкМ.

В некоторых воплощениях в описанных здесь композициях и способах используют сальметерол. Сальметерол 1 демонстрирует частичную агонистическую активность, которая, как считают, уменьшает десенсибилизацию рецептора и может ограничивать аррестиновый сингнальный путь, приводя к меньшей понижающей регуляции рецептора. В некоторых воплощениях сальметерол 1 присутствует в виде его физиологически приемлемой соли и/или сольвата. Подходящие физиологически приемлемые соли сальметерола 1 включают, но не ограничиваются этим, соли присоединения кислоты, полученные из неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, малеат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2-гидроксибензоат, 4-гидроксибензоат, 4-хлорбензоат, пара-толуолсульфонат, метансульфонат, аскорбат, салицилат, ацетат, фумарат, сукцинат, лактат, глутарат, глюконат, трикарбаллилат, гидроксинафталинкарбоксилат, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилат, 3-гидрокси-2-нафталинкарбоксилат, олеат, их комбинациями и тому подобным. В некоторых воплощениях сальметерол 1 предложен в виде 1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилатной соли (гидроксинафтоата).

В некоторых воплощениях подходящая концентрация сальметерола 1 в ткани для лечения жировой ткани варьирует от примерно 1 пМ до примерно 100 мкМ, предпочтительно от примерно 1,0 нМ до примерно 1 мкМ, например от примерно 10 нМ до примерно 1 мкМ, от примерно 40 нМ до примерно 3 мкМ, от примерно 0,1 мкМ до примерно 1 мкМ, или представляет собой любую другую концентрацию сальметерола в ткани от примерно 1,0 нМ до примерно 10 мкМ.

В некоторых воплощениях селективный бета-2-агонист длительного действия, подлежащий введению, представляет собой формотерол, и терапевтически эффективное количество формотерола составляет от примерно 0,001 мкг/сутки до примерно 100 мкг/сутки, например от примерно 0,001 мкг/сутки до примерно 50 мкг/сутки, от 0,01 мкг/сутки до примерно 1,0 мкг/сутки, от примерно 0,1 мкг/сутки до примерно 10 мкг/сутки, от примерно 1 мкг/сутки до примерно 20 мкг/сутки, от примерно 5 мкг/сутки до примерно 40 мкг/сутки, от примерно 25 мкг/сутки до примерно 75 мкг/сутки, от примерно 50 мкг/сутки до примерно 100 мкг/сутки формотерола, или любую другую дозу формотерола от примерно 0,001 мкг/сутки до примерно 100 мкг/сутки.

В некоторых воплощениях селективный бета-2-агонист длительного действия, подлежащий введению, представляет собой сальметерол, и терапевтически эффективное количество сальметерола, подлежащее введению, составляет от примерно 0,01 мкг/сутки до примерно 1000 мкг/сутки, например от примерно 0,1 мкг/сутки до примерно 100 мкг/сутки, от примерно 1 мкг/сутки до примерно 100 мкг/сутки, от примерно 10 мкг/сутки до примерно 100 мкг/сутки, от примерно 50 мкг/сутки до примерно 100 мкг/сутки, или любую другую дозу сальметерола от примерно 0,01 мкг/сутки до примерно 1000 мкг/сутки.

Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" относится к достаточному количеству вводимого агента (например, бета-2-агониста длительного действия) или соединения, которое будет в некоторой степени ослаблять один или более симптомов заболевания или состояния, которое лечат. Результатом может быть уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтических применений представляет собой количество композиции, содержащей соединение, как здесь раскрыто, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания без нежелательных вредных побочных эффектов. Подходящее "эффективное количество" в каждом отдельном случае можно определить с использованием таких методов, как исследование увеличения дозы. Термин "терапевтически эффективное количество" включает, например, профилактически эффективное количество. "Эффективное количество" соединения, раскрытого здесь, такого как селективный бета-2-агонист, используемого отдельно или в комбинации с другими соединениями (например, с соединением для уменьшения десенсибилизации бета-2-адренергического рецептора) представляет собой количество, эффективное для достижения желаемого фармакологического эффекта или терапевтического улучшения без нежелательных побочных эффектов. Понятно, что "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" может варьировать от субъекта к субъекту вследствие варьирования метаболизма бета-2-агонистов и соединений, используемых в комбинации с бета-2-агонистами (например, глюкокортикостероидов), возраста, массы, общего состояния субъекта, состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, и решения практикующего врача.

Используемый здесь термин "совместно вводимые" относится к введению двух или более терапевтических агентов в одном препарате или в отдельных препаратах или к путям введения в любом порядке с целью лечения одного и того же состояния здоровья (например, липомы) у одного и того же субъекта.

Некоторые воплощения включают оптически чистые изомеры бета-адренергического(их) агониста(ов), которые улучшают липолиз и ингибирование липогенеза и уменьшают потенциальные побочные эффекты. В некоторых воплощениях эти оптически чистые изомеры позволяют получать препараты, содержащие большие нагрузки активного ингредиента, например, путем устранения одного или более чем одного изомера, не оказывающего физиологического эффекта, с меньшим физиологическим эффектом, с отрицательным эффектом и/или с невыясненным физиологическим эффектом. Удаление нежелательных связей из рацемической смеси позволяет выделить активный изомер, или эутомер, обеспечивая таким образом большую нагрузку эутомера в данном препарате пу