Способ получения 2-(адамант-1-илокси)этанола

Способ получения 2-(адамант-1-илокси)этанола

Реферат

Изобретение относится к способу получения 2-(адамант-1-илокси)этанола, используемого для синтеза фармацевтических препаратов и обладающего противовирусной активностью.

Известен ряд способов синтеза подобных соединений.

В литературе описан способ синтеза 3-(адамант-1-илокси)пропан-1-ола из 1-бромадамантана и 1,3-пропиленгликоля в присутствии триэтиламина. (J. Org. Chem. 2001. V.66. №16. P.5405-5412).

Известен способ синтеза 2-(адамант-1-илокси)этанола из 1-бромадамантана или 1-йодадамантана и этиленгликоля в присутствии диглима при ультрафиолетовом облучении (254 нм) в течении 24 ч при 55°С (для бромадамантана) и 41°С (для йодадамантана) (J. Amer. Chem. Soc. 1976. V.98. №25. P.8135-8144).

Однако этот способ требует длительного ультрафиолетового облучения, что обусловливает высокие энергозатраты, и характеризуется крайне низкими выходами целевого продукта (7-9%), что ограничивает область применения и снижает экономическую эффективность указанного метода.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения 2-(адамант-1-илокси)этан-1-ола из 1-бромадамантана и этиленгликоля в присутствии триэтиламина (Synthesis of adamantyl compounds, Patent IE 32514 (B1), Lilly Ind. Ltd., 05.09.1973).

Способ, описанный в прототипе, состоит в том, что 1-бромадамантан нагревают с десятикратным мольным избытком гидроксиалкильного производного (в частности, этиленгликоля) в присутствии триэтиламина при температуре кипения реакционной смеси в течение 10 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и экстрагируют продукт реакции диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, разбавленной соляной кислотой, сушат сульфатом магния и диэтиловый эфир упаривают.

Указанный способ обладает целым рядом существенных недостатков:

1. Использование токсичного и дорогостоящего триэтиламина, который берется в большом избытке (5.6 мл на 0.02 моль 1-бромадамантана).

2. Длительность процесса (кипячение в течение 10 ч).

3. Потенциальная пожаро- и взрывоопасность способа, связанная с использованием в качестве экстрагента целевого продукта диэтилового эфира.

Технический результат - обеспечение безопасности производства за счет исключения использования токсичного триэтиламина, пожароопасного диэтилового эфира, упрощение и удешевление технологического процесса.

Технический результат достигается тем, что в способе получения 2-(адамант-1-илокси)этанола к раствору гидроксида калия в этиленгликоле добавляют 1-бромадамантан и реакцию ведут в течение 3 часов при 196-198°С, а выделение исходного продукта осуществляют путем нейтрализации реакционной смеси 10%-ным раствором соляной кислоты, экстракцией хлороформом и удалением растворителя в вакууме.

Отличительные признаки:

1. Добавление 1-бромадамантана к раствору гидроксида калия в этиленгликоле.

2. Уменьшение времени проведения реакции.

3. Экстракция 2-(адамант-1-илокси)этанола хлороформом.

Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:

обеспечивается безопасность процесса за счет использования в реакции гидроксида калия вместо токсичного триэтиламина;

упрощается технологический процесс за счет сокращения времени проведения реакции, исключения пожароопасных и экологически вредных операций. Это достигается путем использования в качестве основания гидроксида калия вместо триэтиламина с последующей нейтрализацией реакционной смеси соляной кислотой;

удешевление производства за счет использования гидроксида калия вместо триэтиламина.

Примеры выполнения способа.

Анализ был проведен на хромато-масс-спектрометре Finnigan Trace DCQ с использованием капиллярной колонки ВРХ-5 30×0.32 компании SGE при энергии ионизирующих электронов 70 эВ и на ИК-спектрометре Shimadzu FTIR-8400S.

Пример 1.

В колбу емкостью 1000 мл загружают 400 мл этиленгликоля и 3.13 г гидроксида калия и при перемешивании отгоняют 100 мл этиленгликоля. К полученному раствору добавляют 10 г 1-бромадамантана и реакцию проводят при температуре 196-198°С и перемешивании в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 500 мл воды и нейтрализуют добавлением 10%-ной соляной кислоты до рН=7, экстрагируют хлороформом (2×100 мл). Экстракт промывают водой (2×50 мл) и сушат сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют. Получают 8.90 г (97.5%) 2-(адамантант-1-илокси)этанола. ИК-спектр, см^-1: 3595, 3479, 2914, 2855, 1447, 1394, 1366, 1350, 1300, 1201, 1113, 1086, 1065, 1042, 971, 941, 886, 843. Масс-спектр, m/z (%): 196 (10) [M]⁺, 135 (100) Ad⁺, 121 (10), 107 (10), 95 (18), 93 (22), 91 (10), 79 (22), 77 (13). Найдено, %: С 73.52, Н 10.33, О 16.15, C₁₂H₂₀O₂, вычислено, %: С 73.43, Н 10.27, О 16.30.

Пример 2.

В колбу емкостью 1000 мл загружают 480 мл этиленгликоля и 3.76 г гидроксида калия и при перемешивании отгоняют 120 мл этиленгликоля. К полученному раствору добавляют 12 г 1-бромадамантана и реакцию проводят при температуре 196-198°С и перемешивании в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 600 мл воды и нейтрализуют добавлением 10%-ной соляной кислоты до рН=7, экстрагируют хлороформом (2×120 мл). Экстракт промывают водой (2×60 мл) и сушат сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют. Получают 10.4 г (95.0%) 2-(адамантант-1-илокси)этанола. ИК-спектр, см^-1: 3595, 3479, 2914, 2855. 1447, 1394, 1366, 1350, 1300, 1201, 1113, 1086, 1065, 1042, 971, 941, 886, 843. Масс-спектр, m/z (%): 196 (10) [М]⁺, 135 (100) Ad⁺, 121 (10), 107 (10), 95 (18), 93 (22), 91 (10), 79 (22). 77 (13). Найдено, %: С 73.52, Н 10.33, О 16.15, C₁₂H₂₀O₂, вычислено, %: С 73.43, Н 10.27, О 16.30.

Пример 3 (сравнительный).

50 мл этиленгликоля, 8.81 г 1-бромадамантана, 18 мл триэтиламина и 0.62 г 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду (250 мл), органическую часть экстрагировали хлороформом (100 мл). Экстракт промывали водой (3×100 мл). Сушили хлористым кальцием. Растворитель отгоняли. Выход 5.79 г (72.0%). ИК-спектр, см^-1: 3595, 3479, 2914, 2855, 1447, 1394, 1366, 1350, 1300, 1201, 1113, 1086. 1065, 1042, 971, 941, 886, 843. Масс-спектр, m/z (%): 196 (10) [М]⁺, 135 (100) Ad⁺, 121 (10), 107 (10), 95 (18), 93 (22), 91 (10), 79 (22), 77 (13). Найдено, %: С 73.52, Н 10.33, O 16.15, C₁₂H₂₀O₂, вычислено, %: С 73.43, Н 10.27, O 16.30.

Способ получения 2-(адамантан-1-илокси)этанола реакцией 1-бромадамантана с этиленгликолем, отличающийся тем, что к раствору гидроксида калия в этиленгликоле добавляют 1-бромадамантан и реакцию ведут в течение 3 ч при 196-198°С, а выделение исходного продукта осуществляют путем нейтрализации реакционной смеси 10%-ным раствором соляной кислоты, экстракцией хлороформом и удалением растворителя в вакууме.