Соединения для лечения заболеваний, опосредованных липазой

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым соединениям - производным бензохинонов формулы (I):

где каждый R1 и R2 представляет собой O-С(O)фенил; где фенил замещен 1 заместителем, выбранным из галоида, нитро, C16алкила или С16алкокси, и к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, ингибирующей или снижающей активность панкреатической липазы на основе соединений формулы (I). 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям бензохинонов, которые воздействуют на активность ферментов семейства генов липазы. Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения, полученные из бензохинонов, способу получения их и их фармацевтически приемлемых солей, производных, изомеров, полиморфов, их сольватов, обладающих селективной активностью в отношении заболеваний и состояний, опосредованных генами семейства липазы.

Предшествующий уровень техники

Во многих развитых и развивающихся странах продолжает нарастать тенденция к принятию рациона, содержащего большое количество жира и низкие концентрации волокон, в сочетании с низкой интенсивностью работы и сидячим образом жизни. Такое избыточное потребление жира, сопровождающееся сниженным превращением жира в энергию ввиду сидячего образа жизни, может привести к накоплению жира в организме на различных уровнях, включая биологические жидкости, клетки и ткани. Следовательно, имеется постоянный рост популяции с повышенным риском метаболических расстройств, таких как избыточная масса тела или ожирение, которое прогрессирует в ассоциированные расстройства, подобные сахарному диабету, сердечно-сосудистым расстройствам, метаболическому синдрому и гипертонии.

В целом лечение первой линии для индивидуумов, страдающих такими метаболическими расстройствами, в частности избыточной массой тела или ожирением, включает принятие рациона с низким содержанием жира и регулярную физическую нагрузку. Однако соблюдение такого режима может быть недостаточным и по мере прогрессирования заболевания становится необходимым лечение лекарственными препаратами.

Соответственно были проведены исследования в направлении разработки препаратов, которые являются безопасными и эффективными для профилактики и лечения клинических проявлений, которые возникают вследствие накопления жира в биологических жидкостях, клетках и тканях. Таким образом, продолжает оставаться необходимость в уменьшении каким-либо образом всасывания и накопления жира в организме.

Один подход к снижению накопления жира заключается в снижении или ингибировании агентов, которые содействуют перевариванию и всасыванию жира на различных уровнях в организме. Ферменты, относящиеся к семейству генов липазы, играют центральную роль в метаболизме, всасывании и транспортировке липидов.

Печеночная липаза и липопротеидлипаза представляют собой белки, которые опосредуют связывание, захват, катаболизм и перестройку липопротеидов и фосфолипидов. Липопротеидлипаза и печеночная липаза функционируют, будучи связанными с поверхностью просвета, покрытой эндотелиальными клетками, соответственно в периферических тканях и печени. Оба фермента участвуют в обратном транспорте холестерина, который представляет собой движение холестерина из периферических тканей в печень или для выделения из организма, или для завершения метаболического цикла. Известно, что генетические дефекты и в печеночной липазе, и в липопротеидлипазе вызывают семейные расстройства метаболизма липопротеидов. Дефекты в метаболизме липопротеидов приводят к тяжелым метаболическим расстройствам, включая гиперхолестеринемию, гиперлипидемию и атеросклероз.

Ферменты семейства генов липазы участвуют в широком ряду метаболических путей в диапазоне от переваривания, всасывания липидов, захвата жирных кислот, транспортировки липопротеидов, а также при воспалении (Wong Howard et al., 2002, The lipase gene family, Journal of Lipid Research, Vol. 43: 993-999).

Панкреатическая липаза представляет собой один из ключевых ферментов в липидном метаболизме. Она синтезируется панкреатическими ацинарными клетками, где она секретируется в просвет кишечника, и содействует всасыванию в кишечнике длинноцепочечных триглицеридных жирных кислот (Verger, R. 1984, Pancreatic Lipases In Lipases. B. Borgstrum and H.L. Brockman, editors. Elsevier, New York. 83-150; Lowe, M.E. 1997, Molecular mechanisms of rat and human pancreatic triglyceride lipases. J. Nutr. 127: 549-557). Считают, что действие триацилглицеринлипаз является антиатерогенным, потому что эти ферменты снижают уровни триацилглицерина и содействуют образованию HDL (липопротеидов высокой плотности) (Olivecrona, G., and Olivecrona, T. (1995) Curr. Opin. Lipid. 6:291-305). Липопротеидлипаза представляет собой основной фермент, ответственный за распределение и утилизацию триглицеридов в организме. Липопротеидлипаза гидролизует триглицириды в IDL (липопротеидах промежуточной плотности) и HDL (липопротеидах высокой плотности) и ответственна за перестройку липопротеидов. Печеночная липаза также функционирует в качестве фосфолипазы и гидролизует фосфолипиды в HDL.

Члены семейства липаз функционируют в метаболизме циркулирующих липопротеидов. Печеночная липаза играет роль в захвате холестерина HDL (Olivecrona, T. et al., 1993, Lipoprotein lipase and heratic lipase. Curr. Opin. Lipidol. 4: 187-196). Она синтезируется исключительно в печени, где она преимущественно обнаруживается (Hixenbaugh, E.A., et al., 1989, Hepatic lipase in the rat ovary. J. Biol. Chem. 264:4222-4230).

Третий член семейства генов липазы, липопротеидлипаза (LPL), распределена в разнообразных тканях при самих высоких концентрациях, встречающихся в жировой ткани и мышцах. Липаза связана с капиллярным эндотелием, где она функционирует для снабжения подлежащей ткани жирными кислотами, происходящими из богатой триглицеридами сердцевины циркулирующих хиломикронов и VLDL (липопротеидов очень низкой плотности) (Olivecrona, T. and G. Bengtsson-Olivecrona. 1993. Lipoprotein lipase and hepatic lipase. Curr. Opin. Lipidol. 4: 187-196). В этом процессе LPL трансформирует эти липопротеиды в остаток и частицы HDL. Все больше данных свидетельствуют о том, что LPL, продуцируемая макрофагами в сосудистой стенке, может стимулировать развитие атеросклероза содействием накоплению липидов внутри очага поражения. Было показано, что LPL участвует в патогенезе атеросклероза (Mead JR, et al. 1999, “Lipoprotein Lipase, a key role in atherosclerosis?” FEBS Lett., Nov 26, 462(1-2):1-6). Несколько групп также предположили, что и LPL, и печеночная липаза, как представляется, служат в качестве лигандов в метаболизме липопротеидов плазмы (Nykjaer, A., et al., 1993, The alpha 2-macroglobulin receptor/low density lipoprotein receptor-related protein binds lipoprotein lipase and beta-migrating very low density lipoprotein associated with the lipase. J. Biol. Chem. 268: 15048-15055; Krapp, A., S. et al., 1996. Hepatic lipase mediates the uptake of chylomicrons and VLDL into cells via the LDL receptor-related protein (LRP). J. Lipid Res. 37: 926-936). У трансгенных животных, экспрессирующих человеческую липопротеидлипазу или печеночную липазу, имеются сниженные уровни триглицеридов плазмы и повышенные уровни липопротеида высокой плотности (HDL) (Shimada, M., et al (1993) J. Biol. Chem. 268:17924-17929; Liu, M.-S., et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:11417-11424).

Позднее выявленным членом семейства генов липазы является эндотелиальная липаза. Хотя функция этой липазы в настоящее время не определена, считают, что она играет роль в метаболизме HDL (Jaye, M., et al., 1999, A novel endothelial-derived lipase that modulates HDL metabolism. Nat. Genet 21:424-428).

При все более признаваемой возможной роли липаз в пути жирового метаболизма препараты, которые ингибируют или снижают активность липаз на различных уровнях в организме, формируют переднюю линию лечения заболеваний, опосредованных накоплением жира на повышенных уровнях.

Ингибитор липазы, который продается в качестве препарата против ожирения, включает Orlistat (XENICAL®) и описан в патенте США №4598089. Заявка на Европейский патент ЕР №129748 относится к Orlistat и родственным соединениям и их применению при ингибировании панкреатической липазы и лечении гиперлипидемии и ожирения. Orlistat ингибирует только кишечные липазы, такие как желудочная, панкреатическая и карбоксилэфирная липазы, в частности панкреатическую липазу, в просвете кишечника и блокирует переваривание пищевого жира предотвращением взаимодействия липазы с ее липидной мишенью. Однако, как представляется, она не оказывает эффекта на липазы, отличные от кишечных липаз, такие как печеночная липаза или эндотелиальная липаза, которые также признаны играющими роли в катализе гидролиза липидов (Drent ML, van der Veen EA. Lipase inhibition: A novel concept in the treatment of obesity. Int J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1993; 17:241-244). Orlistat также имеет тенденцию вызывать высокую частоту возникновения неприятных (относительно безвредных) побочных эффектов, таких как диарея.

Соединения, которые ингибируют активность печеночной липазы и/или эндотелиальной липазы, были раскрыты в заявке РСТ WO №2004094393 для лечения заболеваний, опосредованных печеночной и/или эндотелиальной липазой. Эти соединения в первую очередь направлены на увеличение уровней HDL ингибированием активности печеночной и/или эндотелиальной липазы и не предназначены для нацеливания на кишечные или другие липазы.

Поэтому желательна разработка новых соединений, которые можно использовать при снижении или ингибировании метаболизма, всасывания и накопления жира на различных уровнях, включая жидкости, клетки и ткани в организме, путем ингибирования или снижения активности всех членов представляющего интерес семейства генов липазы, а не именно конкретного типа липазы.

Также сообщалось, что растительный бензохинон эмбелин (2,5-дигидрокси-3-ундецил-1,4-бензохинон), полученный из высушенного плода Embrlia ribes, известен в качестве средства против фертильности, повышает активность липогенных ферментов, малат-дегидрогеназы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и гидроксиметилглутарил-СоА редуктазы, хотя по существу не воздействуя на активность липолитических ферментов (Gupta S. et al., Fitoterapia 60(4):331-338 (1989)). Эмбелин также используется в качестве средства против ленточных гельминтов как имеющий противоопухолевое, противовоспалительное и анальгетическое свойства (Chitra et al. Chemotherapy 40:109 (1994)) и в качестве проникающего в клетки не пептидного ингибитора Х-сцепленного ингибитора апоптоза (XIAP) (Nikolovska-Coleska et al. J. Med. Chem. 47:2430 (2004)).

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение предоставляет соединения формулы (I):

где каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С313 алкила, С120 галоидалкила, С213 алкенила, С213 алкинила, С46 циклоалкила, С46 циклоалкенила, С113 алкоксиалкила, С15 алкилциклоалкила, С15 алкилциклоалкенила, С113 алкиламина, С113 ариламина, С(О)С16 алкила, О-С(О)С16 алкила, гетероциклоалкила, арила, алкиларила, С(О)арила и О-С(О) арила; где каждая из указанных выше групп может необязательно иметь от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из водорода, галоида, нитро, амино, циано, изоциано, тио, С16 алкила, циклоалкила, арила, алкокси и арилокси групп. Однако в соответствии с настоящим изобретением R1 и R2 не представляют собой метил, метокси, этил, этокси, фенил и гидрокси.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их производным, включая без ограничения их полиморфы, изомеры и пролекарства, их геометрические или оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые сложные и простые эфиры, карбаматы таких соединений, все их сольваты и гидраты и все их соли.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет применение соединений формулы (I) при снижении или ингибировании метаболизма, всасывания и накопления жира на различных уровнях, включая жидкостный, клеточный и тканевой уровни в организме, путем ингибирования активности ферментов, относящихся к семейству генов липазы.

В другом варианте осуществления, изобретение предоставляет соединения формулы (II):

где каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из С313 алкила, С120 галоидалкила, С213 алкенила, С213 алкинила, С46 циклоалкила, С46 циклоалкенила, С113 алкоксиалкила, С15 алкилциклоалкила, С15 алкилциклоалкенила, С113 алкиламина, С113 ариламина, С(О)С16 алкила, гетероциклоалкила, арила, алкиларила и С(О)арила; где каждая из указанных выше групп может необязательно иметь от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из водорода, галоида, нитро, амино, циано, изоциано, тио, С16 алкила, циклоалкила, арила, алкокси и арилокси групп. Однако в соответствии с настоящим изобретением R1 и R2 не представляют собой метил, метокси, этил и фенил.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (II) и их производным, включая без ограничения их полиморфы, изомеры и пролекарства, их геометрические или оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, простые эфиры, карбаматы таких соединений, все их сольваты и гидраты и все их соли.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения формулы (II) при снижении или ингибировании метаболизма, всасывания и накопления жира на различных уровнях, включая жидкостный, клеточный и тканевой уровни в организме, путем ингибирования активности ферментов, относящихся к семейству генов липазы.

В другом варианте осуществления изобретение предоставляет соединения формулы (III):

где каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С113 алкила, С120 галоидалкила, С213 алкенила, С213 алкинила, С46 циклоалкила, С46 циклоалкенила, С113 алкоксиалкила, С113 алкиламина, С113 ариламина, С15 алкилциклоалкила, С15 алкилциклоалкенила, С(О)С16 алкила, гетероциклоалкила, арила, алкиларила и С(О)арила; где каждая из указанных выше групп может необязательно иметь от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из водорода, галоида, нитро, амино, циано, изоциано, тио, С16 алкила, циклоалкила, арила, алкокси и арилокси групп.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (III) и их производным, включая без ограничения их полиморфы, изомеры и пролекарства, их геометрические или оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, простые эфиры, карбаматы таких соединений, все их сольваты и гидраты и все их соли.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет применение соединений формулы (III) при снижении или ингибировании метаболизма, всасывания и накопления жира на различных уровнях, включая жидкостный, клеточный и тканевой уровни в организме, путем ингибирования активности ферментов, относящихся к семейству генов липазы.

Настоящее изобретение, кроме того, предоставляет способ получения соединений формул (I), (II) и (III) и их производных.

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие любое из соединений по настоящему изобретению, включая их полиморфы, пролекарства, изомеры или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, простые эфиры и оксимы, которые можно применять при снижении или ингибировании активности ферментов семейства генов липазы, участвующих в метаболизме, всасывании и накоплении липидов в организме на различных уровнях, включая уровень биологических жидкостей, клеточный и тканевой уровни, для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний, опосредованных ферментами семейства генов липазы, включая без ограничения избыточную массу тела и ожирение, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, панкреатит, гипергликемию, атеросклероз, метаболические синдромы, другие сердечно-сосудистые заболевания и другие метаболические расстройства.

Настоящее изобретение в еще одном аспекте также предоставляет применение соединений формул (I), (II) и (III) и их производных для получения средств по уходу за кожей, волосами или для косметических целей.

Настоящее изобретение в еще одном аспекте также предоставляет применение соединений формул (I), (II) и (III) и их производных для предотвращения или лечения клеточного и тканевого повреждения, вызванного микробными патогенами, секретирующими липазы.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаративным формам, содержащим любое из самих соединений формул (I), (II) и (III) и их производных или в сочетании с подходящим фармацевтически приемлемым эксципиентом. Такие препаративные формы можно применять при снижении или ингибировании активности ферментов семейства генов липазы, участвующих в метаболизме, всасывании и накоплении липидов в организме на различных уровнях, включая уровень биологических жидкостей, клеточный и тканевой уровни, для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний, опосредованных ферментами семейства генов липазы, таких как избыточная масса тела и ожирение, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, панкреатит, сахарный диабет, атеросклероз, другие сердечно-сосудистые заболевания, метаболические синдромы и метаболические расстройства.

Настоящее изобретение также предоставляет способ получения лекарственных препаратов, содержащих соединения формул (I), (II) и (III) и их производные в терапевтически эффективном количестве или отдельно, или в комбинации с фармацевтически приемлемым адъювантом. Соединения формул (I), (II) и (III) и их производные можно, кроме того, комбинировать с другими активными ингредиентами.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения заболеваний, опосредованных ферментами семейства генов липазы, введением в терапевтически эффективном количестве любого из соединений формул (I), (II) и (III) и их производных человеку или животному.

Настоящее изобретение и другие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения станут еще более очевидными в следующем подробном описании изобретения и сопровождающих вариантов осуществления.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предоставляет новые способы и композиции для применения при снижении или ингибировании активности ферментов семейства генов липазы для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний и состояний, опосредованных ферментами семейства генов липазы, у индивидуума.

Определения

Пока нет других уточнений, следующие определения изложены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для настоящего описания изобретения.

Термин «ферменты семейства генов липазы», используемый в настоящем описании, включает без ограничения печеночную липазу, кишечные липазы, включая желудочную липазу, панкреатическую липазу и карбоксилэфирную липазу, эндотелиальную липазу, фосфолипазу и другие родственные липазы.

Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемое» относится к веществу, включая носитель, разбавитель, носитель-эксципиент или композицию, являющиеся химически и/или токсикологически совместимыми с другими ингредиентами, составляющими препаративную форму, которые не вредны для их реципиента.

Термин «алкил», применяемый для обозначения его как такового или его как части другого заместителя, пока нет других определений, означает прямо- или разветвленно-цепочечный одновалентный углеводородный радикал, такой как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третичный бутил, втор-бутил, н-пентил и н-гексил.

Термин «алкенил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает прямо- или разветвленно-цепочечную одновалентную углеводородную группу, имеющую указанный диапазон количества атомов углерода, и такие группы, как винил, пропенил, кротонил, изопентенил и различные изомеры бутенила.

Термин «алкинил», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает прямую или разветвленную ациклическую углеродную цепь, которая содержит углеводородную группу с межуглеродной тройной связью, имеющую указанные диапазоны количества атомов углерода и группы.

Термин «циклоалкил» означает циклический, или моноциклический, или полициклический алкильный радикал, имеющий, по меньшей мере, 3 атома углерода, а обычно от 3 до 7 атомов углерода. Примерами являются: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин «алкокси» отдельно или в комбинации обозначает группу формулы алкил-О-, в которой термин «алкил» имеет ранее указанное значение, такое как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 2° бутокси и 3° бутокси или 2-метоксиэтокси.

Термин «С15 алкилциклоалкил» означает, что любая из С15 алкильная группа замещена циклоалкильной группой и составленная группа прикреплена к ядру на алкильном конце.

Термин «С16 гетероциклоалкил» означает гетероциклоалкильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, предпочтительно 3-5 атомов углерода, и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O и/или S, который может быть прикреплен через гетероатом или атом углерода.

Термин «арил» означает ароматическую углеводородную группу, имеющую одиночную (например, фенильную) или конденсированную кольцевую систему (например, нафталин, антрацен, фенантрен и т.д.). Типичная арильная группа представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо, имеющее 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, такое как фенил, нафтил, тетрагидронафтил или индил, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, циано, С14 алкила, С24 алкенила, С24 алкинила, С14 алкокси, С14 алкокси, С14 диалкиламино, причем алкильные части имеют такое же значение, как определено ранее. Предпочтительной ароматической углеводородной группой является фенил.

Термин «С39 гетероарил» означает замещенную или незамещенную ароматическую группу, имеющую 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, по меньшей мере, включая один гетероатом, выбранный из N, O и/или S, подобную имидазолилу, тиадиазолилиу, пиридилу, (бензо)тиенилу, (бензо)фурилу, хинолилу, тетрагидрохинолилу, хиноксалилу или индолилу. Заместители на гетероарильной группе могут быть выбраны из группы заместителей, перечисленных для арильной группы. Гетероарильная группа может быть прикреплена через атом углерода или, если возможно, гетероатом.

Термин «С610 арилокси» означает арильную группу, содержащую 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, как определено выше, прикрепленную к атому кислорода. С39 гетероарилокси группы представляют собой аналоги С610 арилокси групп, по меньшей мере, содержащих один гетероатом, выбранный из N, O или S.

Термин «галоид» означает фтор-, хлор-, бром- или йод-.

Термин «амино», отдельно или в комбинации, обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, связанную через атом азота со вторичной аминогруппой, несущей алкильный или циклоалкильный заместитель, и третичную аминогруппу, несущую 2 одинаковых или различных алкильных или циклоалкильных заместителя, или 2 заместителя азота вместе образуют кольцо, такое как, например, -NH2, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, пирролидин-1-ил или пиперидино и т.д., предпочтительно амино, диметиламино и диэтиламино, особенно предпочтительно первичную амино.

Термин «циано», отдельно или в комбинации, обозначает -CN группу.

Термин «нитро», отдельно или в комбинации, обозначает -NO2 группу.

Термин «гетероциклическая группа» относится к радикалам или группам, полученным из моноциклических или полициклических насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных гетероциклических ядер, имеющих 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 кольцевых атомов и содержащих 1, 2-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы.

Термин «заместитель» представляет собой «не вносящие помехи» заместители. Под термином «не вносящая помехи» подразумевается, что группа является подходящей химически и достаточно устойчивой для занятия предназначенного положения и выполнения предназначенной или предполагаемой роли. Таким образом, неподходящие группы исключены из определения «не вносящие помехи».

Кроме того, соединения формулы (I) и их производные могут быть меченными изотопом (например, 3H, 14C, 35S, 125I и т.д.).

«Пролекарство» относится к соединениям, способным превращаться в соединения по настоящему изобретению взаимодействиями фермента, желудочного сока или им подобного в физиологических условиях in vivo, в частности соединения, способные превращаться в соединения по настоящему изобретению после ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или им подобного, или соединения, способные превращаться в соединения по настоящему изобретению после гидролиза или ему подобного желудочным соком или ему подобным.

«Полиморф» относится к соединению, которое встречается в двух или более формах.

Фраза «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, которое лечит или предотвращает определенное заболевание, состояние; или ослабляет, облегчает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства; или предотвращает или задерживает начало одного или более симптомов описанного в настоящем описании заболевания, состояния или расстройства.

Использование терминов C1-Cn используется для обозначения каждого из C1, C2, C3 … Cn. Таким образом, C1-C20 включает C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18 C19 и C20. C1-C13 включает каждый из C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13. C2-C13 включает каждый из C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13 и т.д.

Для специалистов в данной области будет очевидно, что любые модификации и материалов, и способов могут осуществляться без отхода от назначения и цели настоящего изобретения. Следующие общие термины, встречающиеся в примерах, объясняются ниже:

а) все операции, проводимые при комнатной или окружающей температуре, были в интервале от 18 до 25°С;

b) течение реакции контролировали тонкослойной хроматографией (TLC) и величины времени взаимодействия приведены только для иллюстрации;

с) точки плавления не корректированы, точки плавления представлены для материалов, полученных, как описано, полиморфизм может привести к выделению материалов с другими точками плавления у тех же препаратов;

d) структура и чистота всех конечных продуктов подтверждалась, по меньшей мере, одной из следующих методик: TLC, NMR (ЯМР, ядерным магнитным резонансом), спектроскопией, масс-спектроскопией или микроаналитическими данными;

е) выходы представлены только для иллюстрации;

f) данные ЯМР, если они приводятся, представлены в виде величин дельта (δ) для основных диагностических протонов, приведенных в частях на миллион (м.д.) относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, определенного при 300 МГц или 400 МГц с использованием указанного растворителя;

g) химические символы имеют их обычные значения: также использовались следующие аббревиатуры: об. (объем), масс. (масса), т.к. (точка кипения), т.п. (точка плавления), л (литры), мл (миллилитры), г (граммы), мг (миллиграммы), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв. (эквиваленты), °С (градусы Цельсия), конц. (концентрированный), SiO2 (диоксид кремния), Na2SO4 (сульфат натрия);

h) промежуточные соединения, использованные в следующих примерах, были получены от компании Sigma.

Липазы

Были описаны 3 члена семейства человеческих триацилглицеринлипаз: панкретическая липаза, липопротеидлипаза и печеночная липаза (Goldberg, I.J., Le, N.-A., Ginsberg, H.N., Krauss, R.M., and Lindgren, F.T. (1988) J. Clin. Invest. 81, 561-568; Goldberg, I.J., Le, N., Paterniti J.R., Ginsberg, H.N., Lindgren, F.T., и Brown, W.V. (1982) J. Clin. Invest. 70, 1184-1192; Hide, W.A., Chan, L., и Li, W.-H. (1992) J. Lipid. Res. 33, 167-178). Панкреатическая липаза в первую очередь ответственна за гидролиз пищевых липидов. Были описаны варианты панкреатической липазы, но их физиологическая роль не была определена (Giller, T., Buchwald, P., Blum-Kaelin, D., и Hunziker, W. (1992) J. Biol. Chem. 267,16509-16516).

Полипептиды липазы, кодируемые генами этой липазы, имеют длину приблизительно 450 аминокислот с лидерными сигнальными пептидами для содействия секреции. Белки липазы состоят из двух основных доменов (Winkler, K., D'Arcy, A., and Hunziker, W. (1990) Nature 343, 771-774). Аминоконцевой домен содержит каталитический сайт, в то время как карбоксильный домен считается ответственным за связывания субстратов, ассоциацию кофакторов и взаимодействие с клеточными рецепторами (Wong, H., Davis, R.C, Nikazy, J., Seebart, K.E., and Schotz, M.C. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 11290-11294; van Tilbeurgh, H., Roussel, A., Lalouel, J.-M., and Cambillau, C. (1994) J. Biol. Chem. 269, 4626-4633; Wong, H., Davis, R.C, Thuren, T., Goers, J.W., Nikazy, J., Waite, M., and Schotz, M.C. (1994) J. Biol. Chem. 269, 10319-10323; Chappell, D.A., Inoue, L, Fiy, G.L., Pladet, M.W., Bowen, S.L., Iverius, P.-H., Lalouel, J.-M., and Strickland, D.K. (1994) J. Biol. Chem. 269, 18001-18006). Общий уровень аминокислотной гомологии между членами семейства составляет 22-65%, причем локальные области высокой гомологии соответствуют структурным гомологиям, которые связаны с ферментативной функцией.

Члены семейства триацилглицеринлипазы разделяют ряд сохраняемых структурных признаков. Один такой признак представляет собой мотив “GXSXG”, в котором центральный сериновый остаток представляет собой один из трех остатков, составляющих «каталитическую триаду» (Winkler, K., D'Arcy, A., и Hunziker, W. (1990) Nature 343, 771-774; Faustinella, F., Smith, L.C, и Chan, L. (1992) Biochemistry 31, 7219-7223). Сохраненные аспартатный и гистидиновый остатки составляют остальную часть каталитической триады. Короткий участок 19-23 аминокислот («крышечная область») образует амфипатическую спиральную структуру и покрывает каталитический карман фермента (Winkler, K., D'Arcy, A., и Hunziker, W. (1990) Nature 343, 771-774). Сравнения печеночной и липопротеидлипазы продемонстрировали, что различия активности ферментов триацилглицеринлипазы и фосфолипазы частично опосредованы этой крышечной областью (Dugi, K.A., Dichek H.L., и Santamarina-Fojo, S. (1995) J. Biol. Chem. 270, 25396-25401). Триацилглицеринлипазы обладают варьирующимися степенями активности связывания гепарина. Липопротеидлипаза имеет самый высокий аффинитет к гепарину, и эта активность связывания была картирована к фрагментам секвенирования положительно заряженных остатков в аминоконцевом домене (Ma, Y., Henderson, H.E., Liu, M.-S., Zhang, H., Forsythe, I.J., Clarke-Lewis, L, Hayden, M.R., и Brunzell, J. D. J. Lipid Res. 35, 2049-2059).

Сообщалось о генетических последовательностях, кодирующих человеческую панкреатическую липазу, печеночную липазу и липопротеидлипазу (номера доступа в генетическом банке соответственно #M93285, #J03540 и #M15856). Матричные РНК человеческой печеночной липазы и панкреатической липазы имеют длину приблизительно 1,7 и 1,8 тысяч гетероциклических оснований нуклеиновой кислоты соответственно. 2 транскрипта мРНК 3,6 и 3,2 тысячи пар оснований продуцируются из гена человеческой липопротеидлипазы (Ranganathan, G., Ong, J.M., Yukht, A., Saghizadeh, M., Simsolo, R.B., Pauer, A., и Kern, P.A. (1995) J. Biol. Chem. 270, 7149-7155).

Соединения, которые воздействуют на активность липазы

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

и к их производным, включая без ограничения их полиморфы, изомеры и пролекарства, их геометрические или оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, простые эфиры, карбаматы таких соединений, все их сольваты и гидраты и все их соли, где каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С313 алкила, С120 галоидалкила, С213 алкенила, С213 алкинила, С46 циклоалкила, С46 циклоалкенила, С113 алкоксиалкила, С15 алкилциклоалкила, С15 алкилциклоалкенила, С113 алкиламина, С113 ариламина, С(О)С16 алкила, О-С(О)С16 алкила, гетероциклоалкила, арила, алкиларила, С(О)арила и О-С(О) арила; где каждая из указанных выше групп может необязательно иметь от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из водорода, галоида, нитро, амино, циано, изоциано, тио, С16 алкила, циклоалкила, арила, алкокси и арилокси групп. Однако в соответствии с настоящим изобретением R1 и R2 не представляют собой метил, метокси, этил, этокси, фенил и гидрокси.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (II):

и к их производным, включая без ограничения их полиморфы, изомеры и пролекарства, их геометрические или оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, простые эфиры, карбаматы таких соединений, все их сольваты и гидраты и все их соли, где каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из С313 алкила, С120 галоидалкила, С213 алкенила, С213 алкинила, С46 циклоалкила, С46 циклоалкенила, С113 алкоксиалкила, С15 алкилциклоалкила, С15 алкилциклоалкенила, С113 алкиламина, С113 ариламина, С(О)С16 алкила, гетероциклоалкила, арила, алкиларила и С(О)арила; где каждая из указанных выше групп может необязательно иметь от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из водорода, галоида, нитро, амино, циано, изоциано, тио, С16 алкила, циклоалкила, арила, алкокси и арилокси групп. Однако в соответствии с настоящим изобретением R1 и R2 не представляют собой метил, метокси, этил и фенил.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (III):

и к их производным, включая без ограничения их полиморфы, изомеры и пролекарства, их геометрические или оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, простые эфиры, карбаматы таких соединений, все их сольваты и гидраты и все их соли, где каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С113 алкила, С120 галоидалкила, С213 алкенила, С213 алкинила, С46 циклоалкила, С46 циклоалкенила, С113 алкоксиалкила, С113 алкиламина, С113 ариламина, С15 алкилциклоалкила, С15 алкилциклоалкенила, С(О)С16 алкила, гетероциклоалкила, арила, алкиларила и С(О)арила; где каждая из указанных выше групп может необязательно иметь от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из водорода, галоида, нитро, амино, циано, изоциано, тио, С16 алкила, циклоалкила, арила, алкокси- и арилокси групп.

В одном варианте осуществления соединения формулы (III) имеют R1 и R2, независимо выбранные из С(О)арила, С(О)алкиларила, С(О)галоидарила, С(О)нитроарила или С(О)алкоксиарила.

Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (III), где R1 и R2 независимо выбраны из метилфенилкарбонила, этилфенилкарбонила, пропилфенилкарбонила, бутилфенилкарбонила, хлорфенилкарбонила, бромфенилкарбонила, йодфенилкарбонила, фторфенилкарбонила, нитрофенилкарбонила, метоксифенилкарбонила или этоксифенилкарбонила.

Другие варианты осуществления относятся к соединениям формулы (III) где R1 и R2 независимо выбраны из 2-метилфенилкарбонила, 3-метилфенилкарбонила, 4-метилфенилкарбонила, 4-трет-бутилфенилкарбонила, 2-хлорфенилкарбонила, 3-хлорфенилкарбонила, 4-хлорфенилкарбонила, 2-бромфенилкарбонила, 3-бромфенилкарбонила, 4-бромфенилкарбонила, 2-йодфенилкарбонила, 3-йодфенилкарбонила, 4-йодфенилкарбонила, 2-фторфенилкарбонила, 3-фторфенилкарбонила, 4-фторфенилкарбонила, 2-нитрофенилкарбонила, 3-нитрофенилкарбонила, 4-нитрофенилкарбонила, 2-метоксифенилкарбонила, 3-метоксифенилкарбонила и 4-метоксифенилкарбонила.

Соответственно настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединений по настоящему изобретению. Термин «пролекарство» включает соединение, которое трансформируется in vivo для выхода соединения формул (I), (II) или (III). Информацию о применении пролекарств можно найти в публикациях "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.