Производные три- или тетра-замещенного-3-аминопирролидина

Производные три- или тетра-замещенного-3-аминопирролидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к хинолоновому синтетическому антибактериальному лекарственному средству, которое является пригодным в качестве лекарственного средства для людей, животных или рыб, или в качестве антибактериального консерванта.

Уровень техники

Со времени открытия норфлоксацина антибактериальная активность и фармакокинетика хинолоновых синтетических антибактериальных лекарственных средств (включая те, которые содержат пиридобензоксазиновый скелет) значительно улучшились и сейчас они используются при химиотерапии инфекций, включая почти все системные инфекции, и в клиническом применении находится большое количество лекарственных средств (см. патентный документ 1 или 2).

Однако в клинической области количество бактерий, демонстрирующих низкую чувствительность к хинолоновым синтетическим антибактериальным лекарственным средствам, в последнее время увеличилось. Например, бактерий, которые являются устойчивыми к лекарственным средствам иным, чем хинолоновые синтетические антибактериальные лекарственные средства, и которые также демонстрируют низкую чувствительность к хинолоновым синтетическим антибактериальным лекарственным средствам, становится все больше, таких как грамположительные кокки, подобные Staphylococcus aureus (MRSA) и pneumococcus (PRSP), нечувствительные к β-лактамовым антибиотикам, и enterococcus (VRE), нечувствительные к аминогликозидным антибактериальным лекарственным средствам. Соответственно, существует большая клиническая потребность в лекарственном средстве, проявляющем повышенную эффективность к грамположительным коккам.

В то же время, антибактериальная активность разработанных в последнее время хинолоновых синтетических антибактериальных соединений гораздо сильнее, чем у более ранних хинолоновых синтетических антибактериальных соединений (см. патентные документы 3 или 4). Однако многие такие хинолоновые соединения, обладающие высокой антибактериальной активностью, как сообщается, оказывают побочные эффекты, основанные на физиологическом или фармакологическом действии, не наблюдавшиеся у более ранних хинолоновых синтетических антибактериальных соединений. Например, накладываются ограничения на введение некоторых соединений из-за побочных эффектов, таких как установление аномального уровня глюкозы в крови, кардиотоксичность или замедленная аллергия, или развитие конвульсий, и разработка и применение в качестве лекарственного средства для некоторых соединений прекращены. Другими словами, многие соединения, как обнаружено, являются недостаточными по своей пригодности в качестве лекарственного средства из-за сильных побочных эффектов, несмотря на их высокую антибактериальную активность. Соответственно, необходима методология создания лекарственных средств, которые отличаются от более ранних соединений, чтобы, тем самым, предотвратить появление такой ситуации, что сильное антибактериальное соединение не может быть разработано в качестве лекарственного средства из-за возникновения побочных эффектов. Другими словами, необходима методология получения, которая способна давать соединения, которые обладают достаточно высокой антибактериальной активностью, сравнимой или сходной с параметрами обычных соединений, и которые, в то же время, пригодны в качестве лекарственного средства, что делает возможным применение соединения в качестве лекарственного средства, например, высокой безопасности без побочных эффектов.

Примеры побочных эффектов, о которых сообщается в связи с хинолоновыми синтетическими антибактериальными агентами, включают индуцирование конвульсий, связанных с одновременным использованием нестероидного противовоспалительного агента, центральное действие (относительно легкие расстройства центральной нервной системы, такие как головокружение, головная боль и инсомния, а также серьезные побочные эффекты, такие как развитие летальных конвульсий), фототоксичность (фоточувствительность), гепатотоксичность и кардиотоксичность (аномалию, наблюдаемую как аномалию на электрокардиограмме, которая вызывает летальную аритмию), замедленную аллергию и аномальный уровень глюкозы в крови (см. непатентные документы 1-3).

Среди побочных эффектов, как рассмотрено выше, важные клинические случаи, о которых сообщалось в последнее время, включают кардиотоксичность (сердечную аномалию, вызывающую летальную аритмию, которая наблюдается как аномалия электрокардиограммы, которая пролонгирует интервал QT или QTc). Некоторые коммерчески доступные хинолоновые антибактериальные агенты, как сообщается, вызывают явную пролонгацию интервала QT или QTc, включая некоторые серьезные случаи (аномалию электрокардиограммы, вызывающую летальную аритмию) (непатентные документы 1-3). Также сообщается о побочных эффектах, таких как индуцирование сыпи, что является результатом замедленной аллергии, и аномальный уровень глюкозы в крови.

Соответственно, чтобы сделать возможным применение хинолонового антибактериального агента в качестве лекарственного средства для людей или животных, необходимо иметь хинолоновый синтетический антибактериальный агент, который обеспечен повышенной безопасностью при более слабых побочных эффектах, таких как индуцирование конвульсий, связанное с одновременным использованием нестероидного противовоспалительного агента, центральное действие, фототоксичность (фоточувствительность) и гепатотоксичность, а также такие побочные эффекты, как кардиотоксичность, замедленная аллергия и аномальный уровень глюкозы в крови. Другими словами, имеется большая потребность в хинолоновом соединении, обладающем одновременно сильной антибактериальной активностью и селективной токсичностью.

[Патентный документ 1] выложенная заявка на патент Японии № (JP-A) 61-282382

[Патентный документ 2] JP-A 63-45261

[Патентный документ 3] JP-A 2-231475

[Патентный документ 4] JP-A 3-95176

[Непатентный документ 1] Hiroyuki Kobayashi Ed., “Clinical Applications of New-quinolone Agents”, Iyaku-Journal-Sha (2001)

[Непатентный документ 2] Drugs, Vol. 62, No. 1, page 13 (2002)

[Непатентный Документ 3] Toxicology Letters, Vol. 127, page 269 (2002).

Описание изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Ввиду ситуации, как описано выше, одной из целей настоящего изобретения является создание хинолонового синтетического антибактериального агента и терапевтического агента против инфекции, которые демонстрируют широкий спектр и сильную антибактериальную активность в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, и которые являются также в высшей степени безопасными.

Средства решения задач

Авторы настоящего изобретения провели исследование, сосредоточившись на соединении, которое имеет 3-аминопирролидинильную группу в положении 7 или в эквивалентном положении хинолонового соединения. В ходе исследований авторы обнаружили, что хинолоновое соединение, имеющее 3-аминопирролидинильную группу, которая является три- или тетра-замещенной в положениях 3 и 4, представленную следующей формулой:

которая имеет заместитель, который обычно представляет собой алифатической заместитель на атоме углерода в положении 3, и один или два заместителя, которые также обычно представляют собой алифатический заместитель на атоме углерода в положении 4, обладает широким спектром сильной антибактериальной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая устойчивые к лекарственным средствам грамположительные кокки, такие как устойчивые к множеству лекарственных средств pneumococcus, обладающие устойчивостью к хинолону. Авторы также обнаружили, что такое хинолоновое соединение обладает не только такой высокой антибактериальной активностью, но имеет также более низкую кардиотоксичность по сравнению с хинолоновыми антибактериальными лекарственными средствами, о кардиотоксичности которых в последнее время сообщается в клинической практике как о побочном эффекте хинолоновых антибактериальных лекарственных средств. Также обнаружено, что это соединение имеет пониженный риск возникновения побочных эффектов, таких как замедленная аллергия и аномальный уровень глюкозы в крови. Также обнаружено, что это соединение превосходно поглощается орально, имеет превосходную проницаемость в органах и скорость выделения с мочой. Соответственно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что хинолоновое соединение, представленное формулой (I), является хинолоновым синтетическим антибактериальным лекарственным средством, которое имеет превосходные лекарственные свойства, включая превосходную антибактериальную активность и высокую безопасность, а также превосходную фармакокинетику. Настоящее изобретение было завершено на основе таких данных.

Соответственно, настоящее изобретение предусматривает соединение, представленное следующей формулой (I):

или его соль или гидрат,

где R¹ представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, или замещенную карбонильную группу, полученную из аминокислоты, дипептида или трипептида; алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, атома галогена, алкилтиогруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода;

R² представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода; алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, атома галогена, алкилтиогруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода;

R³ представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, или алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода; алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, атома галогена, алкилтиогруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода;

R⁴ и R⁵ независимо представляют атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, или необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода; алкильную группу, алкоксигруппу, алкенильную группу и алкинильную группу либо с прямой, либо с разветвленной цепью; алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, атома галогена, алкилтиогруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода; и при условии, что R⁴ и R⁵ не являются одновременно атомами водорода; или

заместители R⁴ и R⁵ объединяются вместе с образованием (a) 3-6-членной циклической структуры, включающей атом углерода, общий для R⁴ и R⁵, с образованием спироциклической структуры с пирролидиновым кольцом, где образованное таким образом спиро-кольцо необязательно содержит атом кислорода или атом серы в качестве атома-члена кольца и необязательно замещено атомом галогена или алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, необязательно имеющей заместитель; или (b) экзометиленовой группы, связанной с пирролидиновым кольцом с помощью двойной связи, где экзометиленовая группа необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных из гидроксигруппы, аминогруппы, атома галогена, алкилтиогруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода;

R⁶ и R⁷ независимо представляют атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода;

R⁸ представляет галоген-замещенную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, галоген-замещенную циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, галоген-замещенную фенильную группу или галоген-замещенную гетероарильную группу;

R⁹ представляет атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5-инданильную группу, фталидинильную группу, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметильную группу, 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, содержащую 2-7 атомов углерода, или фенилалкильную группу, содержащую алкиленовую группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и фенильную группу;

X¹ представляет атом водорода или атом галогена; и

A представляет атом азота или фрагмент, представленный формулой (II):

где X² представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, цианогруппу, атом галогена, галоген-замещенную метильную группу или галогенметоксигруппу; или X² и R⁸ могут объединяться вместе с образованием циклической структуры, содержащей часть материнского ядра, причем образованное таким образом кольцо необязательно содержит атом кислорода, атом азота или атом серы в качестве атома, составляющего кольцо, и необязательно является замещенным алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, необязательно имеющей заместитель.

Настоящее изобретение также предусматривает лекарственное средство, содержащее соединение, представленное формулой (I), или его соль или гидрат в качестве его эффективного ингредиента.

Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения заболевания путем введения соединения, представленного формулой (I), или его соли или гидрата. Настоящее изобретение также предусматривает применение соединения, представленного формулой (I), или его соли или гидрата для получения лекарственного средства.

Эффект изобретения

Настоящее изобретение предусматривает хинолоновое синтетическое лекарственное средство, которое имеет превосходные лекарственные свойства, такие как сильная антибактериальная активность не только в отношении грамотрицательных бактерий, но также и грамположительных кокков, которые стали менее чувствительными к хинолоновым антибактериальным средствам, высокую безопасность и благоприятную фармакокинетику.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет график, демонстрирующий MBI действие сравнительного соединения 1 и соединения примера 9 против CYP3A4.

Фиг.2 представляет график, демонстрирующий терапевтические эффекты сравнительного соединения 1 и соединения примера 9 на модель локальной легочной инфекции мышей посредством PRSP.

Фиг.3 представляет вид, демонстрирующий результаты рентгеноструктурного анализа для соединения, полученного в ссылочном примере 107.

Фиг.4 представляет график, демонстрирующий терапевтические эффекты сравнительного соединения 1 и соединения примера 9 на модель простого цистита у крыс посредством E.coli.

Наилучшие варианты осуществления изобретения

Сначала описываются заместители формулы (I).

R¹ представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, или замещенную карбонильную группу, полученную из аминокислоты, дипептида или трипептида. Когда R¹ представляет алкильную группу, она может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, атома галогена, алкилтиогруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода.

R² представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Когда R² представляет алкильную группу, она может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, атома галогена, алкилтиогруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода.

Когда R¹ или R² представляет алкильную группу, алкильная группа может быть алкильной группой либо с прямой, либо с разветвленной цепью. Алкильная группа предпочтительно является метильной группой, этильной группой, пропильной группой или изопропильной группой, и более предпочтительно, метильной группой или этильной группой, и наиболее предпочтительно, метильной группой.

Когда R¹ или R² представляет собой алкильную группу, имеющую гидроксигруппу или аминогруппу в качестве ее заместителя, алкильная группа может быть любой алкильной группой либо с прямой, либо с разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкильная группа предпочтительно замещена заместителем на ее концевом атоме углерода. Алкильная группа, имеющая гидроксигруппу, предпочтительно представляет собой алкильную группу, содержащую до 3 атомов углерода, и предпочтительные примеры включают гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу и 3-гидроксипропильную группу. Алкильная группа, имеющая аминогруппу, предпочтительно представляет собой алкильную группу, содержащую до 3 атомов углерода, и предпочтительные примеры включают аминометильную группу, 2-аминоэтильную группу, 2-аминопропильную группу и 3-аминопропильную группу.

Когда R¹ или R² представляет собой алкильную группу, имеющую атом галогена в качестве ее заместителя, алкильная группа может быть любой алкильной группой либо с прямой, либо разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода, и атом галогена предпочтительно является атомом фтора. Количество замещений фтором не ограничивается, и замещение может представлять собой от моно- до перфтор-замещения. Примерами предпочтительных заместителей в качестве галогенированной алкильной группы являются галоген-замещенные алкильные группы, включая монофторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу и 2,2,2-трифторэтильную группу.

Когда R¹ или R² представляет собой алкильную группу, имеющую алкилтиогруппу или алкоксигруппу в качестве ее заместителя, алкильная группа может быть алкильной группой либо с прямой, либо с разветвленной цепью, и алкильный фрагмент алкилтиогруппы и алкоксигруппы может также быть алкильным фрагментом либо с прямой, либо с разветвленной цепью. Примеры алкильных групп, имеющих алкилтиогруппу, включают алкилтиометильную группу, алкилтиоэтильную группу и алкилтиопропильную группу, и алкилтиогруппа в таких группах предпочтительно представляет собой группу, содержащую 1-3 атома углерода. Более предпочтительными являются метилтиометильная группа, этилтиометильная группа и метилтиоэтильная группа. Примеры алкильных групп, имеющих алкоксигруппу, включают алкоксиметильную группу, алкоксиэтильную группу и алкоксипропильную группу, и алкоксигруппа в таких группах предпочтительно представляет собой группу, содержащую 1-3 атома углерода. Более предпочтительными являются метоксиметильная группа, этоксиметильная группа и метоксиэтильная группа.

Когда R¹ или R² представляет собой циклоалкильную группу, предпочтительной является циклопропильная группа или циклобутильная группа, и более предпочтительно, циклопропильная группа. Заместитель циклоалкильной группы может представлять собой одну или несколько групп, выбранных из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, атома галогена, аминогруппы и гидроксигруппы, и примеры предпочтительного заместителя включают метильную группу, этильную группу, атом фтора, атом хлора, аминогруппу и гидроксигруппу.

Предпочтительное сочетание R¹ и R² включает сочетание, в котором R¹ представляет собой атом водорода, алкильную группу, циклоалкильную группу или замещенную карбонильную группу, полученную из аминокислоты, дипептида или трипептида, и R² представляет собой атом водорода. Среди них предпочтительным сочетанием является сочетание, в котором R¹ представляет собой атом водорода, алкильную группу или циклоалкильную группу, и R² представляет собой атом водорода. Алкильная группа в таком случае предпочтительно представляет собой метильную группу или этильную группу, и более предпочтительно, метильную группу. Циклоалкильная группа предпочтительно представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу, и более предпочтительно, циклопропильную группу. Сочетание R¹ и R², более предпочтительно, является сочетанием, в котором как R¹, так и R² представляют собой атом водорода, или сочетанием, в котором один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу, этильную группу, фторэтильную группу или циклопропильную группу.

Хинолоновое производное, где R¹ представляет собой замещенную карбонильную группу, полученную из аминокислоты, дипептида или трипептида, и R² представляет собой атом водорода, является пригодным для применения в качестве пролекарства. Аминокислота, дипептид или трипептид, используемые при получении такого пролекарства, представляют собой кислоту, которая способна образовывать соединение свободного амина путем расщепления в живом организме пептидной связи между карбоксильной группой и аминогруппой, имеющей R¹ и R², связанные с ней. Примеры замещенной карбонильной группы, используемой при получении такого пролекарства, включают замещенные карбонильные заместители, полученные из аминокислоты, такой как глицин, аланин или аспарагиновая кислота; дипептид, состоящий из глицина, аланина или аспарагина, такой как глицин-глицин, глицин-аланин или аланин-аланин; и трипептид, состоящий из глицина, аланина или аспарагина, такой как глицин-глицин-аланин или глицин-аланин-аланин.

R³ представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, или алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Когда R³ представляет собой алкильную группу, она может быть необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, атома галогена, алкилтиогруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода.

Когда R³ представляет собой алкильную группу, алкильная группа может быть алкильной группой либо с прямой, либо с разветвленной цепью. Алкильная группа предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу или изопропильную группу. Среди них предпочтительной является метильная группа или этильная группа, и более предпочтительной является метильная группа.

Циклоалкильная группа, содержащая 3-6 атомов углерода, предпочтительно представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу, и более предпочтительно, циклопропильную группу.

Алкенильная группа, содержащая 2-6 атомов углерода, предпочтительно представляет собой группу, имеющую одну двойную связь, которая не является конкретно ограниченной относительно ее положения. Предпочтительными являются винильная группа, пропенильная группа и бутенильная группа. Алкинильная группа, содержащая 2-6 атомов углерода, также предпочтительно представляет собой группу, содержащую одну тройную связь, которая не является конкретно ограниченной относительно ее положения. Предпочтительными являются этинильная группа, пропинильная и бутинильная. Среди групп, рассмотренных выше, предпочтительными являются винильная группа и этинильная группа.

Когда R³ представляет собой алкильную группу, она может быть необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, атома галогена, алкилтиогруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода.

Когда заместитель алкильной группы представляет собой гидроксигруппу или аминогруппу, алкильная группа предпочтительно замещена таким заместителем на концевом атоме углерода. Предпочтительными примерами алкильной группы, имеющей гидроксигруппу, являются гидроксиметильная группа, 2-гидроксиэтильная группа, 2-гидроксипропильная группа и 3-гидроксипропильная группа, и предпочтительными примерами алкильной группы, имеющей аминогруппу, являются аминометильная группа, 2-аминоэтильная группа, 2-аминопропильная группа и 3-аминопропильная группа. Алкильная группа, имеющая гидроксигруппу или аминогруппу, предпочтительно представляет собой метильную группу или этильную группу, имеющую такую группу, и более предпочтительно, метильную группу, имеющую такую группу, например гидроксиметильную группу или аминометильную группу.

Когда алкильная группа имеет атом галогена в качестве ее заместителя, алкильная группа может быть любой алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода. Предпочтительной является метильная группа или этильная группа, имеющая атом галогена, и более предпочтительной является метильная группа, имеющая атом галогена. Предпочтительным атомом галогена является атом фтора. Количество замещений фтором не ограничивается, и замещение может представлять собой от моно- до перфтор-замещения. Примеры галоген-замещенных алкильных групп включают монофторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу и 2,2,2-трифторэтильную группу, и предпочтительными являются монофторметильная группа, дифторметильная группа и трифторметильная группа.

Когда заместитель алкильной группы представляет собой алкилтиогруппу или алкоксигруппу, алкильная группа может быть алкильной группой либо с прямой, либо с разветвленной цепью, и алкильный фрагмент в алкилтиогруппе или алкоксигруппе также может быть алкильной группой либо с прямой, либо с разветвленной цепью. Алкильная группа, имеющая алкилтиогруппу, предпочтительно представляет собой алкилтиометильную группу или алкилтиоэтильную группу, и алкилтиогруппа предпочтительно представляет собой группу, содержащую 1 или 2 атома углерода. Предпочтительными являются метилтиометильная группа, этилтиометильная группа и метилтиоэтильная группа. Алкильная группа, имеющая алкоксигруппу, предпочтительно представляет собой алкоксиметильную группу или алкоксиэтильную группу, и алкоксигруппа предпочтительно представляет собой группу, содержащую 1 или 2 атома углерода. Предпочтительными являются метоксиметильная группа, этоксиметильная группа и метоксиэтильная группа. Более предпочтительными являются метилтиометильная группа и метоксиметильная группа.

Когда R³ является циклоалкильной группой, заместитель представляет собой одну или несколько групп, выбранных из группы, состоящей из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, атома галогена, аминогруппы и гидроксигруппы. Предпочтительными примерами такого заместителя являются метильная группа, этильная группа, атом фтора и атом хлора.

Предпочтительные примеры R³ включают группы, содержащие 1 или 2 атома углерода, такие как метильная группа; этильная группа; винильная группа; фтор-замещенная метильная группа или этильная группа; метильная группа или этильная группа, имеющая аминогруппу или гидроксигруппу; и метильная группа, имеющая тиометильную группу или метоксигруппу. Наиболее предпочтительно, R³ представляет собой метильную группу или этильную группу.

R⁴ и R⁵ независимо представляют атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода, или необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода. Когда R⁴ или R⁵ представляет собой алкильную группу, она может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, атома галогена, алкилтиогруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода. R⁴ и R⁵ не являются одновременно атомами водорода.

R⁴ и R⁵ могут также объединяться вместе с образованием

(a) 3-6-членной циклической структуры, включающей атом углерода, общий для R⁴ и R⁵, с образованием спироциклической структуры с пирролидиновым кольцом, причем образованное таким образом спиро-кольцо необязательно содержит атом кислорода или атом серы в качестве атома-члена кольца и необязательно замещено атомом галогена или алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, необязательно имеющей заместитель; или

(b) экзометиленовой группы, связанной с пирролидиновым кольцом с помощью двойной связи, причем экзометиленовая группа необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных из гидроксигруппы, аминогруппы, атома галогена, алкилтиогруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода.

Когда R⁴ или R⁵ представляет собой алкильную группу, она может быть алкильной группой либо с прямой, либо с разветвленной цепью, и она может представлять собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу или изопропильную группу; более предпочтительно, метильную группу или этильную группу; и наиболее предпочтительно, метильную группу.

Когда R⁴ или R⁵ представляет собой алкильную группу, и эта алкильная группа имеет гидроксигруппу или аминогруппу в качестве ее заместителя, алкильная группа предпочтительно замещена таким заместителем на ее концевом атоме углерода. Алкильная группа, имеющая гидроксигруппу, предпочтительно представляет собой группу, содержащую до 3 атомов углерода, и предпочтительные примеры включают гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу и 3-гидроксипропильную группу. Алкильная группа, имеющая аминогруппу, предпочтительно представляет собой группу, содержащую до 3 атомов углерода, и предпочтительные примеры включают аминометильную группу, 2-аминоэтильную группу, 2-аминопропильную группу и 3-аминопропильную группу.

Когда R⁴ или R⁵ представляет собой алкильную группу, и эта алкильная группа имеет атом галогена в качестве ее заместителя, алкильная группа может быть алкильной группой либо с прямой, либо с разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода, и атом галогена предпочтительно является атомом фтора. Количество замещений фтором не ограничивается, и замещение может представлять собой от моно- до перфтор-замещения. Примерами предпочтительных заместителей в качестве галогенированной алкильной группы являются галоген-замещенные алкильные группы, включая монофторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу и 2,2,2-трифторэтильную группу.

Когда R⁴ или R⁵ представляет собой алкильную группу, имеющую алкилтиогруппу или алкоксигруппу в качестве ее заместителя, алкильная группа может быть алкильной группой либо с прямой, либо с разветвленной цепью, и алкильный фрагмент в алкилтиогруппе или алкоксигруппе также может быть алкильной группой с прямой или разветвленной цепью. Алкильная группа, имеющая алкилтиогруппу, предпочтительно представляет собой алкилтиометильную группу, алкилтиоэтильную группу или алкилтиопропильную группу, и алкилтиогруппа предпочтительно представляет собой группу, содержащую 1-3 атома углерода. Более предпочтительно, алкильная группа, имеющая алкилтиогруппу, представляет собой метилтиометильную группу, этилтиометильную группу или метилтиоэтильную группу. Алкильная группа, имеющая алкоксигруппу, предпочтительно представляет собой алкоксиметильную группу, алкоксиэтильную группу или алкоксипропильную группу, и алкоксигруппа предпочтительно представляет собой группу, содержащую 1-3 атома углерода. Более предпочтительно, алкильная группа, имеющая алкоксигруппу, представляет собой метоксиметильную группу, этоксиметильную группу или метоксиэтильную группу.

Когда R⁴ или R⁵ представляет собой циклоалкильную группу, предпочтительной является циклопропильная группа или циклобутильная группа, и более предпочтительно, циклопропильная группа. Когда R⁴ или R⁵ представляет собой замещенную циклоалкильную группу, заместитель может быть таким же, как в таком же случае для R³, и представляет собой, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода, атома галогена, аминогруппы и гидроксигруппы. Предпочтительными примерами такого заместителя являются метильная группа, этильная группа, атом фтора и атом хлора.

Когда R⁴ или R⁵ представляет собой атом галогена, он может быть атомом фтора, атомом хлора или атомом йода, и предпочтительно, атомом фтора.

Когда R⁴ или R⁵ представляет собой алкоксигруппу, она может быть любой алкоксигруппой, полученной из алкильной группы, как описано выше, и предпочтительно представляет собой алкоксигруппу, содержащую 1-3 атома углерода. Примеры таких алкоксигрупп включают метоксигруппу и этоксигруппу.

Когда R⁴ или R⁵ представляет собой алкенильную группу или алкинильную группу, эти группы могут быть такими, как определено выше для R³.

Когда R⁴ и R⁵ объединяются вместе с образованием спироциклической структуры, R⁴ и R⁵ вместе образуют полиметиленовую цепь, содержащую 2-5 атомов углерода, и противоположные концы образованной таким образом полиметиленовой цепи связываются с атомом углерода, имеющим R⁴ и R⁵, присоединенные к нему, образуя, тем самым, циклическую структуру. Образованное таким образом кольцо может иметь размер от 3-членного кольца до 6-членного кольца, и среди них, предпочтительными являются 3-членное кольцо или 4-членное кольцо, и более предпочтительным является 3-членное кольцо. Метиленовая группа в полиметиленовой цепи может быть заменена на атом кислорода или атом серы с образованием насыщенного гетероцикла. Кольцо, образованное группами R⁴ и R⁵, необязательно замещено атомом галогена или необязательно замещено алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода. Примеры атомов галогена включают атом фтора и атом хлора. Алкильная группа может быть алкильной группой либо с прямой, либо с разветвленной цепью, и предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, пропильная группа и изопропильная группа, а более предпочтительными являются метильная группа или этильная группа. Эта алкильная группа необязательно замещена заместителем, который предпочтительно представляет собой атом галогена.

Когда R⁴ и R⁵ вместе образуют экзометиленовую группу, которая связывается с пирролидиновым кольцом с помощью двойной связи, двойная связь углерод-углерод образуется путем использования атома углерода в положении 4 пирролидинильной группы, имеющей R⁴ и R⁵, присоединенные к ней, как одного из атомов углерода. В таком случае, фрагмент пирролидинильного заместителя имеет структуру, представленную следующей формулой:

где R⁴¹ и R⁵¹ оба представляют атомы водорода, или один из них представляет атом водорода, а другой представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, атома галогена, алкилтиогруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода.

Когда заместитель экзометиленовой группы представляет собой алкилтиогруппу или алкоксигруппу, их алкильный фрагмент может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, атома галогена, алкилтиогруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода. Среди них алкилтиогруппа, содержащая 1-6 атомов