Патент ссср 242066

Патент ссср 242066

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОВРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

242066, Союз Соеетскик

Социалистическиз

Республин

Зависимый от патента ¹

Кл. 12р, 4/01

Заявлено 13Х.1967 (№ 1154862/23-4) МПК С 07с1

Приоритет 13Х.1966, .чо 549895 (США) Комитет по делам изобретений н открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.789.07(088.8) Опубликовано 18.1V 1969. Бюллетень М 14

Дата опубликования описания 27Х111.1969

Авторы изобретения

Иностранцы

Дональд Евгений Кларк, Норман Говард Грант и Гарвей Евгений Алберн (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Американ Хоум Продактс Корпорейшн» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИ НТЕТИЧ ЕСКОГО П ЕН ИЦИЛЛ И НА.— сн; о 8 СН

{сн,.)„c-с-нн-сн-сн с — сн, (н,о) сна нн с - н сн-ооон

Изоб ретение относится к полу1чению частично дегидрировастных и безводных форм пеницилла но вых кислот, которые могут найти .при где. п — целое число от 1 до 5, à m — от т/2 до О, при условии, что если и= 1, то

m меньше т/з, заключающи йся в том, что гидрат указан|ной формулы, где п — целое число от 1 до 5, а m — целое число, большее или pBIBtHoe 1, или если п=1, то m больше или раув но т/е, смешивают с водой в количестве 50 / от,веса гидрата, смесь натревают при рН 3 — 7 и температуре 40 — 100 С, причем смесь может содержать органический растворипель, поосностью смеши вающийся с водой, например эта нол, пропа нол, нитрометан, фильтруют и при необходимости сушат продукт известным способом. менение в фармацевтической промьншленн ости.

Способ получения синтетического пенициллина общей формулы

1 Пример 1. Без водная 6-(1-аминоцикло,пентанкарбоксамидо) -пенициллановая кислота.

Получают гидрат 6- (1-а миноцпклопе нта нкарбоксамгсдо) пенициллановой кислоты сле20 дующим образом.

Сус пензию, состоящую из 10,8 г 6-ампнопеницилла новой кислоты (6-АПК), 6,3 г триэтиламина и 58 лл метилендпхлорида, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 «ас. Затем охлаждают ее,до 0 С и добавляют 4,1 г i1 карбоксиангидрида

1-аминоци клопентанкарбоновой кислоты (циклолейци н KKA). Через 1 час доба вляют до242066

3 полнительно 4,2 г ЯКА и смесь перемешивают в течение 2 час. Смесь фильтруют и к фильтрату добавляют 150 мл этилацетата. Данный раствор ко нцентрируют до 60 мл и доба вляют 40 мл этилацетата, содержащего 4 г ледя ной уксусной кислоты,. Образуется осадок и з вестного гидрата, и после сушки в вакууме над силикагелем он весит 13,3 г и со держит

5,89 /о воды.

2 г полученного, гидрата смешивают с 2 мл воды и нагревают при 70 С в течение 2 мин; затем, добавляют 20 мл изопропанола и смесь фильтруют. Осадок весит 900 мг, имеет заметно измененный инфракрасный спектр и содержит 0,1 /о воды по а нализу Карла Фишера.

Пробы гидрата 6-(1-аминоцикло пента нкарбоксамидо) -llleHHIIHëëàíoBoé кислоты (гидрат циклолейцилпенициллкна, содержащий 3,8О/О воды) и его безводный продукт .выдерживают в закрытых контейнерах в течение 17 час при

78 С. Гидрат теряет 35 /о его Р-лактама, в то время как безводный .продукт теряет только

4 О/

Пример 2. Безводная 6-(1-аминоцикло; бута нкарбоксамидо) -,пеницилла но вая кислота.

7 г гидрата, который содержит Зо/о воды по анализу Карла Фишера, нагревают с 5 мл воды при 65 С в течение 5 мин. Затем до ба вляют 70 мл изопро|панола и систему фильтруют. Отжатый осадок промывают изопропанолом, и,,продукт сушат.

Вычислено, /о. С 49 8; Н 6 07; N 13 5;

S 10,2.

» IoN з04$

Найдено, /о. С 49,6; Н 6,14; N 13,6; $10,2. ,Продукт имеет инфракрасный спектр, отличающийся от спектра гидрата присутствием характерных полос спектра поглощения при следующих частотах, см 1: 3350, 2100, 1690, 1640, 1530, 1220, 1180, 1030, 1000, 950, 875, 848, 805, 775 и 672.

После того как твердые вещества, нагревают,в течение 73 час при 100 С, гидратирова нный,пенициллин теряет 90О/О его неотъемлемого р-лактама, .в то |время KBIK без водный пенициллин ничего не теряет.

Пример 3. Гидрат 6-(1-аминоцикло гексанкарбоксамидо)-,пенициллановой кислоты.

2 г моногидрата 6-(1-аминоциклогекса нкар60lKcBiMHpo) -lIIcHHöHëëBíoBoé кислоты, полученного по способу, примера 1, но с заменой соогветствующего NKA, раст|воряют в 2 мл воды, и раствор нагревают при 60 С в течение 4 мин. Происходит осаждение. Затем добавляют 20 мл изопропанола и смесь фильтруют. Отжатый осадочек,промы|вают изопропанолом и продукт высушввают.

Вычислено, /О . С 51,5; Н 6,85; N 12,0;

S 2,58, С,;Н„И,О,$ / Н,О.

Найдено, /О. С 51,3; Н 6,60; N 12,0; S 2,49.

|Продукт имеет инфракрасный слектр, отличающийся от,спектра мо ногидрата:наличием характерных, полос спектра поглощения при следующих частотах, см-1: 1670, 1510 и 765.

Зо

4

П р и м е,р 4. Гидрат 6- (1-аминоциклогекса нкарбоксамидо) пенициллановой кислоты.

Загрузку моногидрата 6- (1-аминоцикло.гBKcaHKatp60IKicaMH+o) - пенициллано воЙ кислоты,весом 8,6 г смеши вают с 7 мл во ды и нагревают при 60 — 65 С .в течение 5 мин. Затем добавляют 80 мл изо проIIBIHDJIB и смесь фильтруют. После сушки над,пятиокисью фосфора под ваку jMoiM продукт имеет инфракрасный с пектр, отличающийся от спектра моногидрата, как описано выше.

После нагревания в течение 73 час,при

100 С твердый пенициллин сохраняет весь его

Р-лактам.

Пример 5. Гидрат 6-(1-ами ноциклогептанкарбоксамидо) -пенициллановой кислоты.

7 г дигидрата 6-(1-а ми ноциклогептанкарбоксамидо) пенициллановой кислоты, полученно го по способу примера 1 с ис|пользо ванием подходящего МКЛ, и 5 мл возы нагре,вают при 60 С,в течение 5 мин. После доба вления 70 мл изопро панола систему фильтруют, давая продукт с измененным и|нфракрасньпм спектром, обладающий резкими .полосами при 1110, 1070 и 791 см — 1.

iH р и м е р б. Гндрат 6-(1-аминоциклогсптанкарбокса мидо) -пенициллиновой кислоты.

11 г дигидрата 6-(1-аминоци клогепта нкарбоксамидо) IIBHHIIHJIJIBIHolBQH кислоты и 7 мл

|воды на гревают при 55 — 58 С iB течение

4 мин. Вязкость системы у величивается и образу ется осадок. Высушенный продукт дает измене н ный инфракрасный спектр низшего гидрата. При испытании стабильности, включающем на гревание в течение 73 час при

100 С, исходный материал теряет 90 /о его

Р-лактама, в,противоположность потере только 29% для изменен ного продукта.

П,р и м е р 7. Без водная 6-(1-а миноциклогексанкарбоксамидо) пеницилла новая кислота.

А. 1 г мо ногидрата смешивают с 0 5 мл всды и 0,5 мл изо пропанола и затем нагревают на кипящей водяной бане в течение

3 мин. Затем добавляют 8 мл изопропанола, систему доводят до. кипения и затем фильтруют, Нераспворимым KQMIIIQIHcHTQM я вляется без водный продукт, имеющий инфракрас,ную спектрограмму, отличную ат спектрограммы полугидрата и моногидрата.

В. 1 г монотидрата смешивают с 0,2 мл воды и 0,8 мл изопропанола, затем напревают при 100 С на водя ной бане в течение 4 мин.

Добавляют следующие 8 мл изопропанола, смесь доводят до кипения, а .затем фильтруют. Нераст|воримым компонентом является без.водочный пениц,иллики.

С. 2 г моногидpara смешивают с 0,6 мл

Н20 и 6 мл нитромета на. Систему нагревают до кипения и фильтруют, Нерастворимый компонент весит 600 мг и содержит 1О/о воды по "íàëèçó,Карла Фишера.

D. 39 г |моногидрата, 30 мл,изопро панола

242066 а2 0 в снь ((, -т )„(С М1 CH СН С СНз (Н О)пг

СН2 1л 1 С вЂ” jv CH — C00H

li

0 (оета!и1те 1h (. Полякова

Текред Л. В. Куклина

1 едактор 11овоягилова

1;орректор 11. В. Дятлова

Заказ 2047,16 Т:,раи; 4SO Подписное

ЦИИИПИ Ko."..è-era по делам изобретений и открытий при (:QDc1c Министров СССР

Моекaa, Центр, пp. Сероаа, д. 4

Типография, нр. Сапунова, 2

7,5 мл воды нагревают. При 40 С п роисходит полное растворение. При 50 С раствор стано вится более .вязким, и твердое вещество осаждается при 50 — 60 С. Добавляют изопро панол до окончательного объема 20 лл, температуру до водят до 47 С и смесь фильтруют. Негде п — целое число от 1 до 5, à m — от г!в до О, при условии, что если п=1, то

m меньше г/в, отличающийся тем, что гидрат соединения вышеуказанной формулы, где и — целое число от 1 до 5, à m — целое число, большее или равное 1, или если п=1, то

m равно или больше г/в, смешивают с водой, полученную смесь нагревают при рН 3 — 7 и температуре от 40 до 100 С с последую щивг растворимый компонент содержит 1 воды по Карлу Фишеру.

Предмет изобретения

1. С пособ получения синтетического пенициллина общей формулы выделением лродукта известным опособом.

2. Спооб по п. 1, отличающийся тем, что отфильтрованный продукт подвергают сушке извеспньэм способом.

3. Способ по п. 1, от гичаюгцийся тем, что смесь гидрата соединения вышеуказанной формулы и воды содержит органический растворитсль,,полностью смешивающийся с по2о дой, например этаяол, пропанол, нитрометая.