Композиции, содержащие по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты и по меньшей мере одно соединение типа полиуретанового полимера или его производное, способы их получения и их применение

Композиции, содержащие по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты и по меньшей мере одно соединение типа полиуретанового полимера или его производное, способы их получения и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к композициям для топического нанесения, способам получения таких композиций и их применению в качестве косметических или фармацевтических продуктов, указанные композиции предназначены, в частности, для лечения угрей.

Угри представляют собой обычное многофакторное заболевание, которое поражает кожу, богатую сальными железами (лицо, область плеч, руки и области складок). Оно является наиболее часто встречающейся формой дерматоза. Следующие пять патогенных факторов играют определяющую роль в формировании акне.

1. Генетическая предрасположенность.

2. Избыточная продукция сала (себорея).

3. Андрогены.

4. Расстройства фолликулярной кератинизации (комедогенез).

5. Бактериальная колонизация и воспалительные факторы.

Существует несколько форм угрей, общим фактором всех является поражение фолликулов, относящихся к волосам и сальным железам. Можно особо упомянуть шаровидные угри, келоидные угри задней части шеи, угри, связанные с лекарственными препаратами, рецидивирующие милиарные угри, некротические угри, неонатальные угри, предменструальные угри, профессиональные угри, розовые угри, сенильные угри, солнечные угри и простые угри.

Простые угри, также известные как полиморфные юношеские угри, являются наиболее частыми. Они включают четыре стадии, но прохождение всех стадий не является обязательным:

- стадия 1 соответствует комедонам, характеризующимся большим количеством открытых и/или закрытых угрей и микрокист;

- стадия 2, или папуло-пустулезные угри, имеют тяжесть от легкой до умеренной. Они характеризуются наличием открытых или закрытых комедонов, микрокист, а также красных папул и пустул. Они преимущественно поражают лицо и оставляют некоторое количество шрамов;

- стадия 3, или папулокомедонные угри являются более серьезными и распространяются на спину, грудь и плечи. Они сопровождаются большим количеством шрамов;

- стадия 4, или узловато-кистозные угри сопровождаются множеством шрамов. Имеются узлы и также болезненные объемные багровые пустулы.

Различные формы угрей, описанные выше, могут быть вылечены с помощью активных веществ, таких как антисеборейные средства и противоинфекционные средства, например, бензоилпероксид (особенно продукт Eclaran®, выпускаемый компанией Pierre Fabre), ретиноиды, такие как третиноин (особенно продукт Retacnyl®, выпускаемый компанией Galderma) или изотретиноин (продукт Roaccutane®, выпускаемый Laboratories Roche) или производные нафтоевой кислоты. Производные нафтоевой кислоты, например, особенно, 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтоевая кислота, которая обычно известна как адапален (продукт Differine®, выпускаемый компанией Galderma), широко описан и подтвержден как активный компонент, который является таким же эффективным для лечения угрей как третиноин. Адапален также обладает преимуществом, вызывая меньше побочных эффектов, таких как феномен раздражения, сухости кожи или непереносимость, чем другие активные вещества, описанные выше, что делает его продуктом выбора.

Само собой, проводился поиск по разработке композиций для увеличения топического проникновения определенных активных веществ посредством включения в композиции соединений типа полиуретанового полимера или его производных (патент ЕР 0299758). Продукт Avita®, выпускаемый компанией Bertek Pharmaceuticals Inc., является таким примером. Он, в частности, содержит 0,025 мас.%, относительно общей массы композиции, третиноина, растворенного в композициях типа крема или геля, и содержащих полиуретановые полимеры (полиолпреполимеры типа-2, выпускаемые компанией Bertek Pharmaceuticals Inc.) для ограничения шелушения, раздражения и сухости кожи.

В патентной заявке US2002/01555180 описана композиция, включающая в качестве действующего начала экстракт ягод Saw Palmetto (SPBE), и в которой адапален используется в качестве средства для улучшения проникновения действующего вещества SPBE в фолликулы и сальные железы.

Заявитель неожиданно продемонстрировал, что полиуретановые полимеры, о которых известно, что они увеличивают местное проникновение только определенных растворенных активных веществ (отсутствие кристаллов таких активных веществ при наблюдении в микроскоп), также могут способствовать топическому проникновению нерастворимых соединений, диспергированных или суспендированных в фармацевтических композициях, особенно, таких как производные нафтоевой кислоты.

Однако, в предшествующей области техники не было ничего, чтобы предположить, что нераздражающий эффект полиуретановых полимеров может быть получен с активным веществом в диспергированной и нерастворенной форме.

Принимая во внимание вышеизложенное, проблемой, которую предлагает решить изобретение, является получение стабильных композиций, которые являются менее раздражающими, чем таковые предшествующей области техники, включающих по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты в диспергированной форме и по меньшей мере одно соединение типа полиуретанового полимера или его производное, и также способ получения такой композиции; указанная композиция нуждается в обеспечении местного проникновения действующего вещества в диспергированной форме.

Следовательно, первым предметом изобретения является композиция для топического нанесения, включающая в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты и по меньшей мере одно соединение типа полиуретанового полимера или его производные, причем указанное производное нафтоевой кислоты находится в диспергированной форме в указанной композиции, причем указанная композиция не содержит какого-либо экстракта ягод пальмы сереноа.

В соответствии с изобретением термин «активное вещество в диспергированной форме» обозначает действующее начало в форме твердых частиц, суспендированных в данном носителе. Такие частицы являются по существу больше по размеру, чем 10 мкм.

Вторым предметом изобретения является способ получения композиции для топического нанесения, отличающийся тем, что он включает стадию смешивания физиологически приемлемого носителя, включающего по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты с по меньшей мере одним соединением типа полиуретанового полимера или его производным, причем указанное производное нафтоевой кислоты находится в форме, диспергированной в указанной композиции. Термин «физиологически приемлемый носитель» обозначает носитель, который является совместимым с кожей, слизистыми оболочками и/или наружными покровами.

Наконец, третьим предметом изобретения является применение композиции, как описано выше, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики дерматологических жалоб, ассоциированных с расстройствами кератинизации, которые основаны на дифференцировке и пролиферации клеток, особенно для лечения комедонов, простых угрей, папуло-комедонных угрей, узловато-кистозных угрей, полиморфных угрей, розовых угрей, шаровидных угрей, сенильных угрей и вторичных угрей, таких как солнечные угри, угри, связанные с лекарственными препаратами, или профессиональные угри.

Когда композиция включает в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты и по меньшей мере одно соединение типа полиуретанового полимера или его производные, причем указанное производное нафтоевой кислоты находится в форме, диспергированной в указанной композиции, она проявляет хорошую химическую стабильность, высокую противоугревую эффективность и также хорошую переносимость.

Изобретение будет более четко понятно при чтении неограничивающего описания, которое следует, которое было написано в связи с приложенными чертежами, в которых:

- на фиг. 1-4 показаны результаты исследования, имеющего целью сравнение раздражающей силы контрольного геля, содержащего 0,1% адапалена, с таковой трех 0,1% композиций адапалена в форме геля, включающих полиуретановый полимер в различных концентрациях, и также их плацебо, на кожу уха мышей BALB/c после повторных местных нанесений в течение 6 дней;

- на фиг. 5-8 показаны результаты исследования, имеющего целью оценить противоугревую активность контрольного геля, содержащего 0,1% адапалена, и двух 0,1% композиций адапалена в форме геля и полиуретановым полимером в различных концентрациях, и также их плацебо, на кожу спины мышей RHINO FVB/N RJ-hr^rh (Rhino) после повторного местного нанесения в течение 18 дней.

Композиция по изобретению включает по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты и по меньшей мере одно соединение типа полиуретанового полимера или его производные.

Нафтоевая кислота представляет собой соединение по формуле:

Термин «производное нафтоевой кислоты» обозначает соединение по формуле (I):

в которой R представляет собой атом водорода, гидроксильный радикал, разветвленный или неразветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкокси радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода или замещенный или незамещенный циклоалифатический радикал.

Термин «линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода» предпочтительно обозначает метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый радикалы.

Термин «алкокси радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода» предпочтительно обозначает метокси, этокси, пропокси, бутокси, гексилокси и децилокси радикалы.

Термин «циклоалифатический радикал» предпочтительно обозначает моноциклические или полициклические радикалы, такие как 1-метилциклогексиловый радикал или 1-адамантиловый радикал.

Среди производных нафтоевой кислоты, которые могут быть включены в композиции по изобретению, предпочтительно выбирают 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтоевую кислоту (адапален), 6-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил]-2-нафтоевую кислоту, 6-[3-(1-адамантил)-4-децилоксифенил]-2-нафтоевую кислоту и 6-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенил]-2-нафтоевую кислоту.

Вышеупомянутые производные нафтоевой кислоты обычно находятся в форме, диспергированной в композиции по изобретению. Следовательно, нерастворимые производные нафтоевой кислоты являются однородно распределенными в композиции по изобретению.

В композициях по изобретению производные нафтоевой кислоты используют в концентрациях менее чем или равных 10 мас.% относительно общей массы композиции и предпочтительно между 0,001% и 10 мас.% относительно общей массы композиции, предпочтительно между 0,01% и 5%, более предпочтительно между 0,05% и 2% и наиболее предпочтительно от 0,1% до 0,3 мас.% относительно общей массы композиции. На всем протяжении настоящего текста, если не указано иное, понимают, что когда дан диапазон концентраций, верхняя и нижняя границы указанного диапазона включены.

Преимущественно, производное нафтоевой кислоты, используемое в композициях по изобретению, представляет собой адапален. Концентрация адапалена, используемая в композиции по изобретению составляет от 0,01% до 0,5% и предпочтительно равна 0,03%, более предпочтительно от 0,1% до 0,3% и, в частности, в концентрации 0,1% и в концентрации 0,3%.

Предпочтительно, производное(ые) нафтоевой кислоты является(ются) единственным действующим началом(ами), присутствующим в композиции по изобретению. Предпочтительно, адапален является единственным действующим началом композиции.

Композиция по изобретению также содержит соединения типа полиуретанового полимера или его производного. Термин «полиуретановые полимеры» обозначает полиалкиленгликоли, как описано в патенте ЕР 0299758, и выпускаемые компанией Bertek Pharmaceuticals Inc. Полиуретановые полимеры по изобретению обладают уникальными свойствами, которые дают им преимущественные характеристики для применения в косметических и фармацевтических средствах. Особенно, полиуретановые полимеры существенно влияют на отложение определенных веществ на и в коже, посредством их высокой молекулярной массы. Более того, полиуретановые полимеры предпочтительно остаются в верхних слоях кожи.

Среди полиуретановых полимеров, которые могут быть включены в композиции по изобретению, могут быть упомянуты полиуретановые полимеры по общей формуле:

в которой

R представляет собой СН₃ или Н;

n является целым числом таким, что полиуретановый полимер имеет молекулярную массу, по меньшей мере равную 1000, и n преимущественно составляет от 5 до 55;

и m является числом от 1 до 6 включительно.

В качестве неограничивающих примеров полиуретановых полимеров, которые могут быть включены в композиции по изобретению, могут быть упомянуты полиолпреполимер-2 (РР-2) и полиолпреполимер-14 (РР-14) (называемый поли[окси(метил-1,2-этандиил)], α-гидро-ω-гидрокси-, полимер с 1,1'-метиленбис[4-изоцианатоциклогексан]), и полиолпреполимер-15 (РР-15) (называемый поли(окси-1,2-этандиил), α-гидро-ω-гидрокси-, полимер с 1,1'-метиленбис[4-изоцианатоциклогексан]), взятые отдельно или в виде смеси. Такие три полимера выпускаются компанией Bertek Pharmaceuticals Inc. И соответствуют общей формуле, указанной выше, с m, варьирующей от 1 до 4 и для которых, соответственно, n=12 для РР-2, n=51 для РР-14 и n=8 для РР-15.

Среди полиуретановых полимеров, которые могут быть включены в композиции по изобретению, преимущественно выбирают полиолпреполимер-2 (РР-2).

В композициях по изобретению соединения типа полиуретанового полимера или их производные используются в концентрациях менее чем или равных 20% и предпочтительно между 0,5% и 20 мас.%, более предпочтительно от 1% до 10 мас.%, и в частности, 1%, 3%, 7% или 10 мас.% относительно общей массы композиции, и предпочтительно в концентрации, меньшей, чем или равной 7%. Такие низкие концентрации полиуретановых полимеров преимущественно делают возможным снизить токсичность и общее раздражающее действие композиции по изобретению.

Присутствие полиуретановых полимеров в композиции по изобретению, которые откладываются в роговом слое, позволяет формироваться резервуару в верхней части кожи. Такой резервуар допускает постепенное высвобождение производных нафтоевой кислоты в более глубокие слои эпидермиса. Кроме того, неожиданно, было отмечено, что полиуретановые полимеры, содержащиеся в композициях по изобретению, обладают противораздражающими и увлажняющими свойствами, которые могут быть особенно преимущественными в случае композиций адапалена. Причиной этого является то, что производные нафтоевой кислоты могут быть раздражающими и обладают обезвоживающим действием на кожу. Следовательно, является полезным снижение вызванного раздражения с целью возможности увеличения дозировки.

Композиции по настоящему изобретению могут быть в любой галеновой форме, обычно используемой для топического нанесения, особенно в форме водных, водноспиртовых или масляных дисперсий, дисперсий типа лосьонов, водных, безводных или липофильных гелей, эмульсий жидкой или полужидкой консистенции типа молока, полученных диспергированием жирной фазы в водной фазе (О/W) или наоборот (W/O), или суспензий, или эмульсий мягкой, полужидкой или твердой консистенции типа крема, крем-геля или мази, или альтернативно, микроэмульсий, микрокапсул, микрочастиц или дисперсий везикул ионного и/или неионного типа.

Предпочтительно, композиции по изобретению находятся в форме лосьонов, крем-гелей, гелей или кремов.

Специалист в области техники может принять меры по выбору вспомогательных веществ, составляющих композиции по изобретению, как функции желаемой галеновой формы и так, что можно будет ожидать полезные свойства композиции по изобретению.

Композиция по изобретению также может, в частности, включать один или более из следующих ингредиентов:

а) одно или более гелеобразующее вещество или суспендирующее вещество,

b) одно или более комплексообразующее вещество,

с) одно или более увлажняющее вещество,

d) один или более консервант.

В качестве неограничивающих примеров гелеобразующих веществ или суспендирующих веществ, которые могут быть включены в композиции по изобретению, могут быть упомянуты карбомеры, выпускаемые под родовым наименованием Carbopol®, “электролит-нечувствительные» карбомеры, выпускаемые под названием Ultrez 10® или Carbopol ETD®, компанией BF Goodrich, полисахариды, неограничивающие примеры которых включают ксантановую камедь, такую как Keltrol T®, выпускаемый компанией Kelco, гуаровую камедь, хитозаны, целлюлозу и ее производные, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, в частности, продукт, выпускаемый под названием Natrosol HHX 250® компанией Aqualon, и сополимер акриламида и акриламино-2-метилпропансульфонат натрия в виде 40% дисперсии в изогексадекане или полисорбат 80, выпускаемый под названием Simulgel 600® компанией SEPPIC.

Предпочтительными гелеобразующими веществами, которые могут быть упомянуты, являются карбомеры, выпускаемые в особенности под названиями Carbopol 974P NF и Carbopol 980 NF.

Среди комплексообразующих веществ неограничивающие примеры, которые могут быть упомянуты, включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA), этилендиаминбис(О-гидроксифенилуксусную кислоту) (EDBHA), гидрокси-2-этилендиаминтриуксусную кислоту (HEDTA), этилдиаминбис(О-гидрокси-п-метилфенил)уксусную кислоту (EDBHMA) и этилендиаминбис(5-карбокси-2-гидроксифенил)уксусную кислоту (EDBCHA).

Предпочтительным комплексообразующим веществом, которое может быть упомянуто, является этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), выпускаемая, в частности, под названием Titriplex III®.

Среди увлажняющих веществ, ролью которых является уменьшение поверхностного натяжения и возможность большего распространения жидкости, предпочтительно используют соединения, такие как пропиленгликоль, дипропиленгликоль, дипеларгонат пропиленгликоля, лаурогликоль и этоксидигликоль, отдельно или в виде смеси, без того, чтобы этот список был ограничивающим.

Предпочтительным увлажняющим веществом, которое может быть упомянуто, является пропиленгликоль.

Среди консервантов неограничивающие примеры, которые могут быть упомянуты, включают бензойную кислоту и ее производные с бензиловым спиртом, хлорид бензалкония, бензоат натрия, бронопол, хлоргексидин, хлоркрезол и его производные, этиловый спирт, фенэтиловый спирт, феноксиэтанол, сорбат калия, диазолидинилмочевина, парабены, такие как пропилпарабен или метилпарабен, взятые отдельно или в виде смесей.

Предпочтительные консерванты, которые могут быть упомянуты, включают парабены и феноксиэтанол или хлорид бензалкония, отдельно или в виде смеси.

Композиция по изобретению может включать один или более эмульгаторов.

Поверхностно-активные эмульгаторы представляют собой амфифильные соединения, содержащие гидрофобную часть со сродством к маслу и гидрофильную часть со сродством к воде, таким образом создавая связь между двумя фазами. Следовательно, ионные или неионные эмульгаторы стабилизируют масляные/водные эмульсии, абсорбируясь на пограничном слое и образуя слои пластинчатых жидких кристаллов.

Эмульгирующая сила неионных поверхностно-активных веществ тесно связана с полярностью молекулы. Такую полярность определяют посредством ГЛБ (HLB) (гидрофильно/липофильный баланс).

Высокий ГЛБ показывает, что преобладает гидрофильная часть и, наоборот, низкий ГЛБ показывает, что преобладает липофильная часть. Например, значение ГЛБ более чем около 10 соответствует гидрофильным поверхностно-активным веществам.

Поверхностно-активные вещества могут быть классифицированы в соответствии с их структурой, под родовыми названиями «ионные» (анионные, катионные или амфотерные) или «неионные». Неионные поверхностно-активные вещества представляют собой поверхностно-активные вещества, которые не разлагаются на ионы в воде и, следовательно, являются нечувствительными к колебаниям рН.

Неионные поверхностно-активные вещества являются особенно подходящими для получения эмульсий типа масло-в-воде, которые являются предметом настоящего изобретения. Следовательно, эмульгирующая система, из которой состоит эмульсия по изобретению, включает по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество, с преобладающей гидрофильной частью, т.е. с высоким значением ГЛБ, более чем около 10.

Примеры неионных поверхностно-активных веществ с высоким значением ГЛБ, которые могут быть упомянуты, включают сложные эфиры сорбита, такие как моноолеат сорбита РОЕ(20), выпускаемый под названием «Tween 80» (ГЛБ=15); моностеарат сорбита РОЕ(20), выпускаемый под названием «Tween 60» (ГЛБ=14,9); эфиры жирных спиртов, такие как стеариловый эфир РОЕ(21) (ГЛБ=15,5) или цетилстеариловый эфир 20, выпускаемый под названием «Eumulgin B2» Cognis (ГЛБ=15,5); блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, такие как Synperonic PE/L44.

Предпочтительно указанные неионные поверхностно-активные вещества с высоким ГЛБ имеют ГЛБ между 10 и 18.

Примеры неионных поверхностно-активных веществ с низким ГЛБ (липофильных), которые будут упомянуты, включают сложные эфиры сорбита, такие как моностеарат сорбита (выпускаемый под названием Span 60 Unichema), сложные эфиры глицерина (выпускаемые под названием Cutina GMSVPH Cognis), такие как моностеарат глицерина (Cutina GMS от Cognis), Speziol C18 pharma, Olipal isostearic (от Gatefosse) и сложные эфиры сахарозы с низким ГЛБ, например дистеарат сахарозы.

Предпочтительно указанные неионные поверхностно-активные вещества с низким ГЛБ имеют ГЛБ меньше, чем 10.

Неионные поверхностно-активные вещества могут быть использованы индивидуально или в виде смеси двух или более из них для получения эмульгирующей системы, из которой состоит эмульсия по изобретению.

Предпочтительно одна или более пар неионных поверхностно-активных веществ с высоким ГЛБ/неионных поверхностно-активных веществ с низким ГЛБ могут использоваться в качестве эмульгирующей системы: это может, в частности, быть неионная эмульгирующая система, включающая по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество с ГЛБ более чем около 10 и по меньшей мере одно неионнное поверхностно-активное вещество с ГЛБ менее чем около 10.

Соотношение каждого из двух поверхностно-активных веществ, образующих вышеупомянутую пару, обычно определяют расчетом требуемого ГЛБ используемой жирной фазы.

Предпочтительные эмульгаторы, которые могут быть упомянуты, включают гидрофильные эмульгаторы, такие как Tween 80, глицерилстеарат & PEG-100 стеарат, выпускаемый под названием Arlacel 165FL® компанией Unigema; PEG-6 стеарат и PEG 32 стеарат, выпускаемый под названием Tefose 1500 Gattefosse, липофильные эмульгаторы, такие как Glucate SS (сексвистеарат метилглюкозы) и Glucamate SSE 20 (PEG 20 сексвистеарат метилглюкозы), выпускаемый Amerchol, стеариловый эфир полиоксиэтилена (21), выпускаемый под названием Brij721® компанией Unigema, Eumulgin B2PH и кроссполимер акрилатов/С10-30 алкилакрилата, выпускаемый под названием Pemulen TR1 Noveon.

Композиция по изобретению также может содержать жирную фазу. Такая жирная фаза может включать, например, растительные масла, минеральные масла, животные масла, синтетические масла или кремниевые масла и их смеси.

Примеры минеральных масел, которые могут быть упомянуты, включают жидкие парафины различной вязкости, такие как Primol 352®, Marcol 82® и Marcol 152®, выпускаемые компанией Esso.

Растительные масла, которые могут быть упомянуты, включают масло сладкого миндаля, пальмовое масло, соевое масло, кунжутное масло и подсолнечное масло.

Животные масла, которые могут быть упомянуты, включают ланолин, сквален, рыбий жир, норковый жир с, в качестве производного, скваланом, выпускаемым под названием Cosbiol® компанией Laserson.

Синтетические масла, которые могут быть упомянуты, включают сложные эфиры, такие как изононаноат цетеарила, например, продукт, выпускаемый под названием Cetiol SN® компанией Cognis France, диизопропиладипат, например, продукт, выпускаемый под названием Ceraphyl 230® компанией ISF, изопропилпальмитат, например, продукт, выпускаемый под названием Crodamol IPP® компанией Croda, изопропиладипат, например, продукт, выпускаемый под названием Crodamol DA компанией Croda и каприловый/капровый триглицерид, такой как Miglyol 812®, выпускаемый компанией Hüls/Lambert Riviere.

Кремниевые масла, которые могут быть упомянуты, включают диметикон, например, продукт, выпускаемый под названием Dow Corning 200 Fluid®, циклометикон, например, продукт, выпускаемый под названием Dow Corning 244 Fluid® компанией Dow Corning или продукт, выпускаемый под названием Mirasil CM5® компанией SACI-CFPA.

Твердые жирные вещества, такие как естественные или синтетические воски, также могут быть использованы. В таком случае, специалист в области техники может адаптировать температуру получения, как функцию присутствия или отсутствия таких твердых веществ.

Для композиции по изобретению предпочтительными являются жидкие парафины и особенно Marcol 152® и Miglyol 812®.

Композиции по изобретению также могут включать любые добавки, обычно используемые в косметических или фармацевтических средствах, такие как поверхностно-активные вещества, нейтрализаторы, солнцезащитные вещества, антиоксиданты, наполнители, электролиты, красители, обычные минеральные или органические кислоты или основания, ароматизаторы, эфирные масла, косметические активные вещества, увлажнители, витамины, сфинголипиды, соединения для искусственного загара, такие как DHA, успокаивающие средства и вещества, защищающие кожу, такие как аллантоин и вещества, увеличивающие проницаемость, или их смесь. В частности, композиция по изобретению не содержит любое из следующих действующих веществ: гликолевая кислота, салициловая кислота, ретинол, третиноин, ретинальдегид, азелаевая кислота и тазаротен. Разумеется, специалист в области техники сможет выбрать те или иные необязательные дополнительные соединения(е), и/или их количество, так что они совсем не повлияют или существенно не повлияют нежелательно на преимущественные свойства композиции по изобретению.

Такие добавки могут присутствовать в композиции в пропорции от 0,001% до 20 мас.% относительно общей массы композиции.

В одном частном варианте осуществления изобретения композиция находится в форме эмульсии масло-в-воде (O/W) типа лосьона, крема или крем-геля и включает:

- от 0,1% до 0,3% производного нафтоевой кислоты;

- от 1% до 10% одного или более полиуретановых полимеров или производных;

- от 0,1% до 3% гелеобразующих веществ или суспендирующих веществ;

- от 0,01% до 1,5% комплексообразующих веществ;

- от 0,1% до 10% увлажняющих веществ;

- от 0,1% до 20% смягчающего вещества;

- от 0,1% до 30% жирной фазы;

- от 0,01% до 3% консервантов;

- от 0 до 10% эмульгаторов.

В одном частном варианте осуществления изобретения композиция находится в форме геля и включает:

- от 0,1% до 0,3% производного нафтоевой кислоты;

- от 1% до 10% одного или более полиуретановых полимеров или производных;

- от 0,1% до 3% гелеобразующих веществ;

- от 0,01% до 1,5% комплексообразующих веществ;

- от 1% до 10% увлажняющего вещества;

- от 0,01% до 3% консервантов.

В другом частном варианте осуществления изобретения композиция находится в форме лосьона и содержит в воде:

- от 0,1% до 0,3% производного нафтоевой кислоты;

- 3% одного или более полиуретановых полимеров или производных, предпочтительно полиолпреполимер типа 2;

- 0,2% гелеобразующих веществ или суспендирующих веществ;

- 0,1% комплексообразующих веществ;

- от 2% до 6% и предпочтительно 4% увлажняющего вещества;

- от 0,1% до 20% смягчающего вещества;

- 7% жирной фазы;

- от 1% до 1,5% консервантов;

- от 4% до 6% эмульгаторов.

Предметом настоящего изобретения также является композиция, как описано выше, в качестве лекарственного средства.

Предметом изобретения также является способ получения композиции, как описано выше. Такой способ отличается тем, что он включает стадию смешивания физиологически приемлемого носителя, включающего по меньшей мере одно производное нафтоевой кислоты с по меньшей мере одним соединением типа полиуретанового полимера или его производного, указанное производное нафтоевой кислоты находится в форме, диспергированной в указанной композиции.

Другие возможные вспомогательные вещества и добавки могут быть введены как функция химической природы соединений и выбранной галеновой формы.

Получение композиции по изобретению проводят в 2 или 4 стадии в соответствии с выбранной галеновой формой, две дополнительные стадии проводят отдельно для получения форм типа эмульсий, таких как кремы, лосьоны или крем-гели.

Введение полиолпреполимера на одной или другой из стадий зависит от липофильной или гидрофильной природы полиолпреполимера. Следовательно, полиолпреполимер типа РР-2 липофильной природы вводят в жирную фазу для эмульсий и после стадии нейтрализации для гелей. Полиолпреполимер типа РР-15, который является гидрофильным, вводят в активную водную фазу после диспергирования гелеобразующего веществ(а).

Следовательно, получение композиции по изобретению проводят в соответствии со следующим способом:

а) производное нафтоевой кислоты смешивают с по меньшей мере одним увлажняющим веществом, по меньшей мере одним комплексообразующим веществом, по меньшей мере одним гелеобразующим веществом, необязательно гидрофильными эмульгаторами и смягчающими веществами, в воде, до полного диспергирования указанного производного нафтоевой кислоты, с целью получения водной активной фазы;

b) необязательно для получения эмульсии по меньшей мере липофильные эмульгаторы, масла и/или твердые жирные вещества смешивают с консервантами, с целью получения жирной фазы;

с) необязательно указанную жирную фазу, полученную на b), вводят в водную активную фазу, полученную на а), с целью получения эмульсии;

d) если необходимо, гелеобразующее вещество нейтрализатор вводят в эмульсию, полученную на с), или в водную фазу, полученную на а), с целью получения желаемого рН, и добавляют оставшееся количество воды; соединение типа полиуретанового полимера или его производные вводят в водную активную фазу, полученную на а), или в жирную фазу, полученную на стадии b), или в течение стадии d), как функцию его липофильной или гидрофильной природы.

В частности, для получения композиции по изобретению включает следующие стадии

Стадия а: получение водной активной фазы.

Очищенную воду, действующее начало (адапален), необязательно гидрофильные эмульгаторы (такие как Arlacel 165FL или Tween 80) в случае получения эмульсии типа масло-в-воде, смягчающие вещества (такие как глицерин или пропиленгликоль), увлажняющие вещества (такие как Synperonic PE/L62 или Synperonic PE/L44), комплексообразующее вещество (такое как EDTA), гелеобразующее вещество(а) (такое как Carbopol, Pemulen TR1, Xantural, Methocel или Simulgel 600) вводят при перемешивании с использованием дефлокулятора в мерный стакан, который служит в качестве накопителя для конечного продукта. Смесь перемешивают без нагревания до полного диспергирования. Когда смесь становится однородной, водную фазу доводят до 60°С на водяной бане и вводят консервант (такой как метилпарабен).

Стадия b (необязательная): получение жирной фазы.

Липофильные эмульгаторы (такие как Glucate SS, Glucamate SSE 20 или Brij 721, Tefose 1500, Eumulgin B2 PH), масляные соединения (такие как изостеариловый олепал, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812 или Cosbiol) и консерванты (такие как феноксиэтанол и пропилпарабен) вводят при перемешивании с использованием дефлокулятора в дополнительный стакан. Смесь доводят до 60°С на водяной бане и после гомогенизации в случае необходимости в композицию вводят летучий силикон.

Стадия с (необязательная): эмульгация.

Жирную фазу аккуратно вводят в водную фазу при температуре 60°С и при перемешивании с использованием дефлокулятора, с целью проведения эмульгации. Нагревание продолжают в течение 5 минут и затем горелку удаляют для возможности осторожного охлаждения продукта. Перемешивание устанавливают как функцию вязкости.

Стадии 2 и 3 являются необязательными и их проводили исключительно для получении форм типа эмульсии, таких как кремы, лосьоны или крем-гели.

Стадия d: нейтрализация.

Если необходимо, вводят гелеобразующий нейтрализатор (такой как триэтаноламин или 10% раствор гидроксида натрия) при 40°С, до рН 5,5±0,5. Затем продукт имеет более густую консистенцию. В конце производства снова проверяют рН. Если он в норме, добавляют достаточное количество воды. Продукт гомогенизируют в последний раз с целью обеспечения хорошей дисперсии действующего вещества адапалена (наблюдение посредством микроскопа выявляет однородную дисперсию без агрегатов) и затем продукт упаковывают.

Соединение типа полиуретанового полимера предпочтительно представляет собой полиолпреполимер, который вводят во время стадии а) (для композиций гелей или эмульсий, содержащих гидрофильный полимер) или во время стадии b) (для композиций эмульсий, содержащих липофильный полимер) или во время стадии d) (для композиций геля, содержащих липофильный полимер), как функцию его липофильной или гидрофильной природы.

Изобретение также относится к применению новой композиции, как описано выше, в косметике и дерматологии.

В частности, изобретение относится к применению композиции, как описано выше, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики дерматологических заболеваний, ассоциированных с расстройствами кератинизации, которые основаны на дифференцировке и пролиферации клеток, особенно для лечения простых угрей, угрей, папуло-пустулярных угрей, папуло-комедоновых угрей, узловато-кистозных угрей, шарообразных угрей, келоидных угрей задней поверхности шеи, рецидивирующих милиарных угрей, некротических угрей, неонатальных угрей, профессиональных угрей, розовых угрей, сенильных угрей, солнечных угрей и угрей, связанных с лекарственными препаратами.

В частности, изобретение относится к применению композиции, как описано выше, для получения фармацевтической композиции для предотвращения или лечения простых угрей.

Указанные композиции по изобретению предпочтительно вводят местно.

Кроме того, изобретение также относится к косметическому применению композиции по изобретению для лечения кожи, предрасположенной к угрям, для борьбы с жирным внешним видом кожи головы, в защите против вредных аспектов солнечного света или в лечении физиологически жирной кожи или для профилактики и/или борьбы с индуцированным светом или хронологическим старением.

Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано посредством следующих примеров.

Пример 1: Получение композиции типа геля, содержащего адапален и полиуретановый полимер

Получение проводили в 4 стадии:

Стадия 1, получение водной фазы:

Очищенную воду, EDTA и метилпарабен вводили в сосуд. Затем сосуд помещали на водяную баню (или на горелку) с целью доведения раствора до 80°С ± 5°С, давая возможность растворения парабена. Затем сосуд перемешивали с помощью смесителя Рейнери, снабженного дефлокулирующей мешалкой до полного диспергирования. Затем добавляли Carbopol 980 NF в виде душа и смесь перемешивали до полного диспергирования.

Стадия 2, получение активной фазы:

Пропиленгликоль и Synperonic PE/L62 вводили в дополнительный сосуд. Затем вводили адапален и сосуд перемешивали с использованием смесителя Ultra-Turrax (мешалка: 540 об/мин; турбосмеситель 20500 об/мин). Когда адапален полностью диспергировался (наблюдение посредством микроскопа выявляло однородную дисперсию без агрегатов), фазу добавляли к остальной части композиции.

Стадия 3: нейтрализация: достаточное количество водного раствора 10% (мас./мас.) гидроксида натрия добавляли к фазе рецептуры с целью доведения рН композиции до 5,5±0,5.

Стадия 4: вводили полиуретановый полимер (полиолпреполимер-2).

Смесь доводили до требуемого объема с помощью достаточного количества воды.

Пример 2: Композиция типа геля, содержащая 0,1% адапалена и полиолпреполимер-2

Композицию получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1.

Компоненты	Содержание (% мас./мас.)
Очищенная вода	80,00
Na2 EDTA	0,10
Метилпарабен	0,10
Carbopol 980 NF	1,00
Пропиленгликоль	4,00
Synperonic PE/L62	0,20
Адапален	0,10
Полиолпрепо