Способы лечения диабета и снижения массы тела

Способы лечения диабета и снижения массы тела

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В настоящей заявке испрашивается приоритет по условной заявке США №60/709604,

зарегистрированной 19 августа 2005 года, и условной заявке США №60/779216, зарегистрированной 3 марта 2006 года, которые приведены здесь в полном объеме в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к областям медицины, здравоохранения и питания. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения диабета и снижения массы тела или изменения состава тканей организма индивида.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ожирение представляет собой состояние, поражающее миллионы американцев. По оценкам последних статистических данных из Центра по контролю заболеваемости ("CDC") приблизительно 65% всех американцев имеют избыточную массу или страдают ожирением, и, в целом, предполагают, что эти цифры возрастают. Страдание ожирением или обладание избыточной массой могут значительно увеличивать риск заболеваемости гипертензией; дислипидемией; диабетом типа 2; ишемической болезнью сердца; инсультом; заболеванием желчного пузыря; остеоартритом; апноэ во время сна и дыхательными затруднениями; а также раком эндометрия, молочной железы, предстательной железы и толстой кишки. Также повышенная масса тела связана с возрастанием общей смертности. Кроме того, страдание ожирением или обладание избыточной массой могут служить причиной того, что индивид имеет отрицательное представление о своем образе.

В случае человека пациентами с избыточной массой или ожирением считают тех, кто обладает значением индекса массы тела (BMI), равным или превышающим 25. BMI

представляет собой общепринятую оценку, выражающую взаимосвязь (или отношение) массы к росту. Она представляет собой математическую формулу, по которой массу тела индивида в килограммах делят на квадрат величины его или ее роста в метрах (т.е. масса/(рост)²). Индивидов с BMI от 25 до 29,9 считают обладающими избыточной массой, тогда как индивидов с BMI 30 или выше считают страдающими ожирением.

Согласно клиническому руководству NIH по выявлению, оценке и лечению избыточной массы и ожирения у взрослого человека, всех взрослых (в возрасте 18 лет или старше), которые имеют BMI 25 или выше, считают обладающими риском преждевременной смерти и инвалидности как результата наличия избыточного веса или ожирения. Эти риски для здоровья возрастают еще больше по мере увеличения ожирения индивида.

По этим причинам существует очень большой интерес к лечению ожирения. Существующие в настоящее время варианты лечения включают в себя общепринятые диеты и упражнения, очень низкокалорийные диеты, поведенческую терапию, фармакотерапию, включающую в себя средства, подавляющие аппетит, термогенные лекарственные средства, ингибиторы всасывания пищи, механические устройства, такие как фиксаторы челюстей, пояса и баллоны для талии, а также хирургическое вмешательство, такое как обходной желудочный анастамоз. Jung and Chong, Clinical Endocrinology, 35:11-20 (1991); Bray, Am. J. Clin. Nutr., 55:538S-544S (1992). Однако по-прежнему требуются дополнительные способы снижения массы или лечения ожирения.

Однако в целом желательна потеря жировой компоненты организма, а потеря сухой массы тела и, в частности, белка нежелательна. Сухая масса тела включает в себя мускулатуру, жизненно важные органы, кости, соединительную ткань и другие не содержащие жира ткани организма. Сухая масса тела состоит из 50-60 мас.% мышц, с преобладанием среди мышц скелетной мускулатуры. Сухая масса тела высоко активна, метаболически и физиологически, и предполагают, что потеря сухой массы тела вредна для здоровья индивида. Увеличение сухой массы тела способствует возрастанию метаболизма в организме и, таким образом, способствует потере массы и поддержанию какого-либо снижения массы. Таким образом, в ходе процесса потери массы желательны предотвращение или минимизация потери сухой массы тела.

Ограничение калорий вне зависимости от его вида часто связано с катаболизмом белков организма, приводящим к отрицательному балансу азота и потере сухой массы тела. В качестве средств уменьшения потерь азота в ходе ограничения калорий использовали диеты, дополненные белками. Было указано, что модифицированное голодание, щадящее в отношении белка, является эффективным для потери массы у подростков; однако эти диеты могут приводить только к умеренному удержанию азота. Lee et al., Clin. Pediatr., 31:234-236, 1992.

Сахарный диабет представляет собой тяжелое метаболическое заболевание, которое определяют по наличию хронически повышенных уровней глюкозы в крови (гипергликемия). Это состояние гипергликемии является результатом относительного или абсолютного отсутствия активности пептидного гормона инсулина. Инсулин продуцируется и секретируется β-клетками поджелудочной железы. Установлено, что инсулин способствует утилизации глюкозы, синтезу белков и формированию и запасу энергии углеводов в виде гликогена. Глюкоза запасается в организме в виде гликогена, полимерной формы глюкозы, которая может быть преобразована обратно в глюкозу для удовлетворения потребностей метаболизма. В обычных условиях инсулин секретируется как на исходном уровне, так и на повышенном уровне после стимуляции глюкозой, все для поддержания гомеостаза метаболизма посредством преобразования глюкозы в гликоген.

Термин "сахарный диабет" включает в себя несколько различных состояний гипергликемии. Эти состояния включают в себя диабет типа I (инсулинозависимый сахарный диабет или IDDM) и типа II (инсулиннезависимый сахарный диабет или NIDDM). Гипергликемия, присутствующая у индивидов с диабетом типа I, связана с недостаточными, сниженными или отсутствующими уровнями инсулина, которые недостаточны для поддержания уровней глюкозы в крови в пределах физиологического диапазона. Лечение диабета типа I включает в себя введение возмещающих доз инсулина, как правило, парентеральным способом. Гипергликемия, присутствующая у индивидов с диабетом типа II, исходно связана с нормальными или повышенными уровнями инсулина; однако эти индивиды неспособны поддерживать гомеостаз метаболизма вследствие состояния резистентности к инсулину в периферических тканях и печени и, по мере развития заболевания, вследствие прогрессирующего разрушения β-клеток поджелудочной железы, ответственных за секрецию инсулина. Таким образом, первоначальное лечение диабета типа II может быть основано на диете и изменениях образа жизни, дополняемых терапией гипогликемическими средствами для перорального применения, такими как сульфонилмочевины. Для осуществления определенного контроля над гипергликемией и минимизации осложнений заболевания часто бывает необходимо лечение инсулином, при этом особенно на поздних стадиях заболевания.

Эксендины представляют собой пептиды, обнаруживаемые в слюне ящерицы-ядозуба, которая является эндогенной для Аризоны ящерицей, а также мексиканской ящерицы-ядозуба. Эксендин-3 присутствует в слюне Heloderma horridum, а эксендин-4 присутствует в слюне Heloderma suspectum (Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265:20259-62, 1990; Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05, 1992). Эксендины обладают определенным сходством аминокислотной последовательности с некоторыми членами семейства глюкагоноподобных пептидов, при наивысшем совпадении аминокислот 53% для GLP-1 (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55, 1993).

Эксендин-4 является эффективным агонистом рецептора GLP-1 in vitro. Также пептид стимулирует высвобождение соматостатина и ингибирует высвобождение гастрина в изолированных желудках (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69:183-91, 1994; Eissele, et al., Life Sci., 55:629-34, 1994). Было обнаружено, что эксендин-3 и эксендин-4 являются агонистами рецептора GLP-1 при стимуляции продукции цАМФ в ацинарных клетках поджелудочной железы и высвобождении из них амилазы (Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41:149-56, 1992; Raufman, et al., J. Biol. Chem., 267:21432-37, 1992; Singh, et al., Regulatory Peptides., 53:47-59, 1994). Для лечения сахарного диабета и профилактики гипергликемии было предложено использование инсулинотропной активности эксендина-3 и эксендина-4 (Eng, патент США №5424286). Было предложено введение эксендинов два раза в сутки, а также продолжительное введение (патент США №6924264 и патентная заявка США №20040053819).

Таким образом, существует необходимость в способах снижения массы тела, в частности снижения массы у индивидов, страдающих диабетом. Особый интерес представляют собой способы снижения массы тела, щадящие сухую массу тела. В настоящей заявке описаны способы, удовлетворяющие этим потребностям.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из вариантов осуществления относится к способу снижения массы тела, включающему в себя введение индивиду, которому необходимо снизить массу тела, или индивиду, желающему снизить массу своего тела, препарата, который содержит по меньшей мере один эксендин, агонист эксендина или аналог агониста эксендина в количестве, достаточном для поддержания средней концентрации эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме на уровне по меньшей мере приблизительно 50 пг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 часов, по меньшей мере приблизительно 1 суток, по меньшей мере приблизительно 2 суток, по меньшей мере приблизительно 3 суток, по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель, по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев. В других вариантах осуществления средняя концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме составляет приблизительно от 25 пг/мл до приблизительно 600 пг/мл, приблизительно от 170 пг/мл до приблизительно 600 пг/мл или приблизительно от 170 пг/мл до приблизительно 350 пг/мл. В дополнительных вариантах осуществления средняя концентрация в плазме составляет по меньшей мере приблизительно 25 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 65 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 75 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 85 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 100 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 150 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 170 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 175 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 200 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 225 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 250 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 300 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 350 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 400 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 450 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 500 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 550 пг/мл или по меньшей мере приблизительно 600 пг/мл. В других вариантах осуществления средняя концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме превышает 40 пмоль/литр, превышает 50 пмоль/литр, превышает 60 пмоль/литр, превышает 70 пмоль/литр, превышает 80 пмоль/литр, превышает 90 пмоль/литр, превышает 100 пмоль/литр, превышает 110 пмоль/литр, превышает 120 пмоль/литр, превышает 130 пмоль/литр, превышает 140 пмоль/литр или превышает 150 пмоль/литр. В других вариантах осуществления средняя концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме составляет более чем 40 пмоль/литр, но менее чем 150 пмоль/литр или более чем 40 пмоль/литр, но менее чем 80 пмоль/литр. В одном из вариантов осуществления эксендин, агонист эксендина или аналог агониста эксендина представляет собой эксендин-4. В других вариантах осуществления концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина представляет собой концентрацию эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина, приводящую к биологическому или терапевтическому эффекту, например снижению массы, который эквивалентен эффекту, наблюдаемому при заданной концентрации эксендина-4. В других вариантах осуществления индивид страдает диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе.

Другой вариант осуществления относится к способу снижения массы тела у индивида, включающему в себя введение индивиду, которому необходимо снизить массу тела или который желает снизить массу тела, препарата, содержащего по меньшей мере один эксендин, аналог эксендина или аналог агониста эксендина, в количестве, которого достаточно для поддержания минимальной концентрации эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме на уровне по меньшей мере приблизительно 50 пг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 часов, по меньшей мере приблизительно 1 суток, по меньшей мере приблизительно 2 суток, по меньшей мере приблизительно 3 суток, по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель, по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев. В дополнительных вариантах осуществления концентрацию по меньшей мере одного эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме поддерживают на уровне, превышающем или равном приблизительно 25 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 65 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 75 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 85 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 100 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 150 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 170 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 175 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 200 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 225 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 250 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 300 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 350 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 400 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 450 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 500 пг/мл, превышающем или равном приблизительно 550 пг/мл или превышающем или равном приблизительно 600 пг/мл. В других вариантах осуществления концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина составляет по меньшей мере приблизительно от 170 пг/мл до 600 пг/мл или по меньшей мере приблизительно от 170 пг/мл до 350 пг/мл. В других вариантах осуществления минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме превышает 40 пмоль/литр, превышает 50 пмоль/литр, превышает 60 пмоль/литр, превышает 70 пмоль/литр, превышает 80 пмоль/литр, превышает 90 пмоль/литр, превышает 100 пмоль/литр, превышает 110 пмоль/литр, превышает 120 пмоль/литр, превышает 130 пмоль/литр, превышает 140 пмоль/литр или превышает 150 пмоль/литр. В других вариантах осуществления минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналогов агониста эксендина в плазме составляет более чем 40 пмоль/литр, но менее чем 150 пмоль/литр, или более чем 40 пмоль/литр, но менее чем 80 пмоль/литр. В одном из вариантов осуществления эксендин, агонист эксендина или аналог агониста эксендина представляет собой эксендин-4. В других вариантах осуществления концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина представляет собой концентрацию эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина, приводящую к биологическому или терапевтическому эффекту, например снижению массы, который эквивалентен эффекту, наблюдаемому при заданной концентрации эксендина-4. В других вариантах осуществления индивид страдает диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе.

Другие варианты осуществления относятся к способу изменения состава тканей организма, например снижению у индивида соотношения жировой ткани организма и не содержащей жира ткани, где способ включает в себя введение индивиду, которому необходимо изменить состав тканей организма или который желает изменить состав тканей организма, препарата, содержащего по меньшей мере один эксендин, аналог эксендина или аналог агониста эксендина в количестве, которое достаточно для поддержания средней или минимальной концентрации эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме на уровне по меньшей мере приблизительно 50 пг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 часов, по меньшей мере приблизительно 1 суток, по меньшей мере приблизительно 2 суток, по меньшей мере приблизительно 3 суток, по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель, по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев. В дополнительных вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация по меньшей мере одного эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме составляет по меньшей мере приблизительно 25 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 65 пг/мл, приблизительно 75 пг/мл, приблизительно 85 пг/мл, приблизительно 100 пг/мл, приблизительно 150 пг/мл, приблизительно 170 пг/мл, приблизительно 175 пг/мл, приблизительно 200 пг/мл, приблизительно 225 пг/мл, приблизительно 250 пг/мл, приблизительно 300 пг/мл, приблизительно 350 пг/мл, приблизительно 400 пг/мл, приблизительно 450 пг/мл, приблизительно 500 пг/мл, приблизительно 550 пг/мл или приблизительно 600 пг/мл. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина составляет по меньшей мере приблизительно от 170 пг/мл до 600 пг/мл или по меньшей мере приблизительно от 170 пг/мл до 350 пг/мл. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме превышает 40 пмоль/литр, превышает 50 пмоль/литр, превышает 60 пмоль/литр, превышает 70 пмоль/литр, превышает 80 пмоль/литр, превышает 90 пмоль/литр, превышает 100 пмоль/литр, превышает 110 пмоль/литр, превышает 120 пмоль/литр, превышает 130 пмоль/литр, превышает 140 пмоль/литр или превышает 150 пмоль/литр. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме составляет более чем 40 пмоль/литр, но менее чем 150 пмоль/литр, или более чем 40 пмоль/литр, но менее чем 80 пмоль/литр. В одном из вариантов осуществления эксендин, агонист эксендина или аналог агониста эксендина представляет собой эксендин-4. В других вариантах осуществления концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина представляет собой концентрацию эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина, приводящую к биологическому или терапевтическому эффекту, например изменению состава тканей организма, который эквивалентен эффекту, наблюдаемому при заданной концентрации эксендина-4. В других вариантах осуществления индивид страдает диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе.

Дополнительные варианты осуществления относятся к способу лечения диабета, например, типа I, типа II или диабета, обусловленного беременностью, у индивида при необходимости этого, где способ включает в себя введение указанному индивиду препарата, содержащего по меньшей мере один эксендин, аналог эксендина или аналог агониста эксендина, в количестве, которое достаточно для поддержания средней или минимальной концентрации эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме на уровне по меньшей мере приблизительно 50 пг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 часов, по меньшей мере приблизительно 1 суток, по меньшей мере приблизительно 2 суток, по меньшей мере приблизительно 3 суток, по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель, по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев. В одном из вариантов осуществления индивид в случае этой необходимости также страдает ожирением или желает, или нуждается в снижении массы тела. В дополнительных вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация по меньшей мере одного эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме составляет по меньшей мере приблизительно 25 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 65 пг/мл, приблизительно 75 пг/мл, приблизительно 85 пг/мл, приблизительно 100 пг/мл, приблизительно 150 пг/мл, приблизительно 170 пг/мл, приблизительно 175 пг/мл, приблизительно 200 пг/мл, приблизительно 225 пг/мл, приблизительно 250 пг/мл, приблизительно 300 пг/мл, приблизительно 350 пг/мл, приблизительно 400 пг/мл, приблизительно 450 пг/мл, приблизительно 500 пг/мл, приблизительно 550 пг/мл или приблизительно 600 пг/мл. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина составляет по меньшей мере приблизительно от 170 пг/мл до 600 пг/мл или по меньшей мере приблизительно от 170 пг/мл до 350 пг/мл. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме превышает 40 пмоль/литр, превышает 50 пмоль/литр, превышает 60 пмоль/литр, превышает 70 пмоль/литр, превышает 80 пмоль/литр, превышает 90 пмоль/литр, превышает 100 пмоль/литр, превышает 110 пмоль/литр, превышает 120 пмоль/литр, превышает 130 пмоль/литр, превышает 140 пмоль/литр или превышает 150 пмоль/литр. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме составляет более чем 40 пмоль/литр, но менее чем 150 пмоль/литр, или более чем 40 пмоль/литр, но менее чем 80 пмоль/литр. В одном из вариантов осуществления эксендин, агонист эксендина или аналог агониста эксендина представляет собой эксендин-4. В других вариантах осуществления концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина представляет собой концентрацию эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина, приводящую к биологическому или терапевтическому эффекту, например снижению массы, снижению уровня глюкозы натощак, снижению отклонений уровня глюкозы после приема пищи и т.д., где эффект эквивалентен эффекту, наблюдаемому при заданной концентрации эксендина-4.

Еще один вариант осуществления относится к способу снижения гемоглобина A_1C (HbA_1C) у индивида при необходимости этого, где способ включает в себя введение указанному индивиду препарата, содержащего по меньшей мере один эксендин, аналог эксендина или аналог агониста эксендина, в количестве, которое достаточно для поддержания средней или минимальной концентрации эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме на уровне по меньшей мере приблизительно 50 пг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 часов, по меньшей мере приблизительно 1 суток, по меньшей мере приблизительно 2 суток, по меньшей мере приблизительно 3 суток, по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель, по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев. В одном из вариантов осуществления индивид в случае этой необходимости также страдает ожирением или желает, или нуждается в снижении массы тела. В дополнительных вариантах осуществления средняя или поддерживаемая концентрация по меньшей мере одного эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме составляет по меньшей мере приблизительно 25 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 65 пг/мл, приблизительно 75 пг/мл, приблизительно 85 пг/мл, приблизительно 100 пг/мл, приблизительно 150 пг/мл, приблизительно 170 пг/мл, приблизительно 175 пг/мл, приблизительно 200 пг/мл, приблизительно 225 пг/мл, приблизительно 250 пг/мл, приблизительно 300 пг/мл, приблизительно 350 пг/мл, приблизительно 400 пг/мл, приблизительно 450 пг/мл, приблизительно 500 пг/мл, приблизительно 550 пг/мл или приблизительно 600 пг/мл. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина составляет по меньшей мере приблизительно от 170 пг/мл до 600 пг/мл или по меньшей мере приблизительно от 170 пг/мл до 350 пг/мл. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме превышает 40 пмоль/литр, превышает 50 пмоль/литр, превышает 60 пмоль/литр, превышает 70 пмоль/литр, превышает 80 пмоль/литр, превышает 90 пмоль/литр, превышает 100 пмоль/литр, превышает 110 пмоль/литр, превышает 120 пмоль/литр, превышает 130 пмоль/литр, превышает 140 пмоль/литр или превышает 150 пмоль/литр. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме составляет более чем 40 пмоль/литр, но менее чем 150 пмоль/литр, или более чем 40 пмоль/литр, но менее чем 80 пмоль/литр. В одном из вариантов осуществления эксендин, агонист эксендина или аналог агониста эксендина представляет собой эксендин-4. В других вариантах осуществления концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина представляет собой концентрацию эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина, приводящую к биологическому или терапевтическому эффекту, например снижению HbA_1c, который эквивалентен эффекту, наблюдаемому при заданной концентрации эксендина-4.

Другой вариант осуществления относится к способам уменьшения возрастания уровня глюкозы в крови после приема пищи в сравнении с уровнями глюкозы в крови до приема пищи или натощак у индивидов при необходимости этого, например у индивидов с диабетом типа I, типа II или обусловленным беременностью, или в сравнении с индивидами, на которых не воздействуют описанными в настоящей заявке способами, препаратами или лекарственными средствами, где способ включает в себя введение указанному индивиду препарата или лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один эксендин, аналог эксендина или аналог агониста эксендина, в количестве, которое достаточно для поддержания средней или минимальной концентрации эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме на уровне по меньшей мере приблизительно 50 пг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 часов, по меньшей мере приблизительно 1 суток, по меньшей мере приблизительно 2 суток, по меньшей мере приблизительно 3 суток, по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель, по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев. В дополнительных вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация по меньшей мере одного эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме составляет по меньшей мере приблизительно 25 пг/мл, приблизительно 65 пг/мл, приблизительно 75 пг/мл, приблизительно 85 пг/мл, приблизительно 100 пг/мл, приблизительно 150 пг/мл, приблизительно 170 пг/мл, приблизительно 175 пг/мл, приблизительно 200 пг/мл, приблизительно 225 пг/мл, приблизительно 250 пг/мл, приблизительно 300 пг/мл, приблизительно 350 пг/мл, приблизительно 400 пг/мл, приблизительно 450 пг/мл, приблизительно 500 пг/мл, приблизительно 550 пг/мл или приблизительно 600 пг/мл. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина составляет по меньшей мере приблизительно от 170 пг/мл до 600 пг/мл или по меньшей мере приблизительно от 170 пг/мл до 350 пг/мл. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме превышает 40 пмоль/литр, превышает 50 пмоль/литр, превышает 60 пмоль/литр, превышает 70 пмоль/литр, превышает 80 пмоль/литр, превышает 90 пмоль/литр, превышает 100 пмоль/литр, превышает 110 пмоль/литр, превышает 120 пмоль/литр, превышает 130 пмоль/литр, превышает 140 пмоль/литр или превышает 150 пмоль/литр. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме составляет более чем 40 пмоль/литр, но менее чем 150 пмоль/литр, или более чем 40 пмоль/литр, но менее чем 80 пмоль/литр. В одном из вариантов осуществления индивид в случае этой необходимости страдает ожирением или желает, или нуждается в снижении массы тела. В одном из вариантов осуществления эксендин, агонист эксендина или аналог агониста эксендина представляет собой эксендин-4. В других вариантах осуществления концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина представляет собой концентрацию эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина, приводящую к биологическому или терапевтическому эффекту, например, снижению отклонений уровня циркулирующей глюкозы после приема пищи, который эквивалентен эффекту, наблюдаемому при заданной концентрации эксендина-4.

Другой вариант осуществления относится к способу снижения общей средней суточной концентрации глюкозы в крови у индивида при необходимости этого, например у индивида с диабетом типа I, типа II или обусловленным беременностью, где способ включает в себя введение указанному индивиду препарата или лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один эксендин, аналог эксендина или аналог агониста эксендина, в количестве, которое достаточно для поддержания средней или минимальной концентрации эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме на уровне по меньшей мере приблизительно 50 пг/мл в течение по меньшей мере приблизительно 12 часов, по меньшей мере приблизительно 1 суток, по меньшей мере приблизительно 2 суток, по меньшей мере приблизительно 3 суток, по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель, по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев. В дополнительных вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация по меньшей мере одного эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме составляет по меньшей мере приблизительно 25 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 65 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 75 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 85 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 100 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 150 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 170 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 175 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 200 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 225 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 250 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 300 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 350 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 400 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 450 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 500 пг/мл, по меньшей мере приблизительно 550 пг/мл или по меньшей мере приблизительно 600 пг/мл. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина составляет по меньшей мере приблизительно от 170 пг/мл до 600 пг/мл или по меньшей мере приблизительно от 170 пг/мл до 350 пг/мл. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме превышает 40 пмоль/литр, превышает 50 пмоль/литр, превышает 60 пмоль/литр, превышает 70 пмоль/литр, превышает 80 пмоль/литр, превышает 90 пмоль/литр, превышает 100 пмоль/литр, превышает 110 пмоль/литр, превышает 120 пмоль/литр, превышает 130 пмоль/литр, превышает 140 пмоль/литр или превышает 150 пмоль/литр. В других вариантах осуществления средняя или минимальная концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме составляет более чем 40 пмоль/литр, но менее чем 150 пмоль/литр, или более чем 40 пмоль/литр, но менее чем 80 пмоль/литр. В одном из вариантов осуществления индивид в случае этой необходимости страдает ожирением или желает, или нуждается в снижении массы тела. В одном из вариантов осуществления эксендин, агонист эксендина или аналог агониста эксендина представляет собой эксендин-4. В других вариантах осуществления концентрация эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина представляет собой концентрацию эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина, приводящую к биологическому или терапевтическому эффекту, например снижению средних суточных концентраций глюкозы в крови, который эквивалентен эффекту, наблюдаемому при заданной концентрации эксендина-4.

В других вариантах осуществления любую из указанных выше средних или минимальных концентраций по меньшей мере одного эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина в плазме поддерживают приблизительно от 12 часов, одних суток, одной недели или одного месяца до приблизительно одного года. В других вариантах осуществления любую из указанных выше средних или поддерживаемых концентраций в плазме обеспечивают в течение по меньшей мере приблизительно 3 суток, по меньшей мере приблизительно 5 суток, по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель, по меньшей мере приблизительно одного месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно одного года.

Описанные в настоящей заявке препараты можно вводить любыми приемлемыми способами, известными в данной области, например внутривенным введением, введением через слизистую, интраназальным, пероральным, внутримышечным, подкожным, трансдермальным введением, посредством ингаляции или введением через легкие. В одном из вариантов осуществления препарат представляет собой препарат с замедленным высвобождением или продолжительным действием, т.е. препарат высвобождает в организм по меньшей мере один эксендин, агонист эксендина или аналог агониста эксендина в течение заданного периода времени, например в течение приблизительно 1 суток, приблизительно 1 недели или приблизительно 1 месяца. В других вариантах осуществления препарат вводят один раз в сутки, раз в двое суток, раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, раз в месяц, раз в два месяца или раз в три месяца. В других вариантах осуществления препарат дополнительно содержит биосовместимый полимер и сахар, например сахарозу. В одном из конкретных вариантов осуществления препарат представляет собой препарат длительного действия, содержащий 5% (мас./мас.) по меньшей мере одного эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина, где препарат вводят раз в неделю в дозе 2,0 мг. В другом конкретном варианте осуществления препарат представляет собой препарат длительного действия, содержащий 5% (мас./мас.) по меньшей мере одного эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина, где препарат вводят раз в неделю в дозе 0,8 мг. Можно использовать любой препарат для замедленного высвобождения эксендина, агониста эксендина или аналога агониста эксендина, включая, но ими не ограничиваясь, патент США №6828303; публикации патентных заявок США №20060084604, 20060034923, 20060034889 и 20050171503; европейскую публикацию патентной заявки EP 1512395 A1; и международные публикации патентных заявок WO2006041538, WO2006017852, WO2005041873, WO2005112633 и WO2005040195.

В других вариантах осуществления любой из описанных в настоящей заявке способов или лекарственных средств приводит к снижению массы тела индивида по меньшей мере на 1%, по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40% или по меньшей мере на 50%. В дополнительных вариантах осуществления любой из описанных в настоящей заявке способов приводит к снижению массы тела индивида по меньшей мере приблизительно на 5 фунтов или 2 кг, по меньшей мере приблизительно на 10 фунтов или 5 кг, по меньшей мере приблизительно на 20 фунтов или 10 кг, по меньшей мере приблизительно на 30 фунтов или 15 кг, по меньшей мере приблизительно на 40 фунтов или 20 кг, по меньшей мере приблизительно на 50 фунтов