Замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод синтеза и использование

Замещенная бета-фенил-альфа-гидроксил пропановая кислота, метод синтеза и использование

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область технического применения

Настоящее изобретение относится к производной замещенной β-фенил-α-гидроксилпропановой кислоты, процессу ее синтеза и использования для производства медицинского препарата (лекарственного средства) для лечения и предотвращения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

История происхождения

Корень Дань-Сень (Radix Salviae Militiorrhizae) используется в традиционной китайской медицине для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний с особым терапевтическим эффектом. Предполагается, что сальвиановая кислота (химическое название: β-(3,4-дигидроксифенил)-α-гидроксилпропановая кислота) является главным активным ингредиентом растворимых в воде компонентов корня Дань-Сень. Фармакологические тесты показывают, что β-фенил-α-гидроксил-пропановая кислота является фармакологически активным компонентом пропановой кислоты, но ее действие является недостаточно выраженным. Поэтому β-фенил-α-гидроксилпропановая кислота была модифицирована, и полученные производные могут обладать одинаковой или большей эффективностью, чем исходное соединение, а также оказывать улучшенный терапевтический эффект в лечении и предотвращении сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Например, борнеол может преодолевать кардиоцеребральный барьер, в то время как пропаноидовая кислота не предрасположена к прохождению сквозь кардиоцеребральный барьер. Следовательно, структуру пропаноидовой кислоты можно модифицировать посредством инкорпорации химической структуры борнеола.

Сведения об открытии

Одной из целей настоящего изобретения является выведение производной β-фенил-α-гидроксилпропановой кислоты и процесса ее синтеза, а также использование производной замещенной β-фенил-α-гидроксилпропановой кислоты в производстве медицинских препаратов для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

В одном из аспектов данного открытия приводится формула (I) производной β-фенил-α-гидроксилпропановой кислоты

где каждый из R₁, R₂, R₃ индивидуально выбирается из группы, состоящей из H, OH, F, Cl, Br, метокси и этокси, либо R₁ и R₂ совместно образуют -OCH₂O-, a R₃ выбирается из группы, состоящей из H, OH, метокси, этокси и галогенов;

R₄ представляет собой OH или ацилокси;

R₅ выбирается из группы, состоящей из циклоалкоксила, амино и замещенного амино, с условием, что если R₅ амино, то хотя бы один из R₁, R₂ и R₃ не является H.

В одной из модификаций настоящего изобретения R₄ представляет собой OH.

В другой модификации настоящего изобретения R₄ представляет собой ароилокси или гетероциклический замещенный радикалами ацилокси. Предпочтительно, чтобы R₄ был замещен o-ацетоксибензоилокси, 3-пиридинилбензоилокси или 4-пиридинилбензоилокси.

В дальнейшей модификации настоящего изобретения R₅ представляет собой:

, , или .

В еще более поздней модификации R₁ и R₂ соответственно представляют собой ОН.

В еще более поздней модификации R₁ и R₂ вместе образуют -OCH₂O.

В предпочтительной модификации, где R₁ и R₂ соответственно являются OH, R₃=H, R₄=OH и , т.е. соединением эфира борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата, как показано в формуле (II).

В другой предпочтительной модификации, где R₁ и R₂ совместно образуют -OCH₂O-, R₃=H, или , и ,

или, в качестве альтернативы, R₃=H, , и , или иначе, R₃=H, R₄=OH и или .

В другом аспекте настоящего открытия описывается процесс синтеза соединения формулы (I), что включает в себя взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) или их гидроокиси с использованием катализатора:

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют то же значение, что и выше в формуле (I).

Иначе указанный процесс может включать взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) или их гидроокиси с использованием катализатора:

где R₁, R₂, R₃ и R₅ имеют то же значение, что и выше в формуле (I), a R₄' представляет собой ацилокси.

В качестве катализатора можно выбрать концентрированную H₂SO₄, кремневольфрамовую кислоту, фосфорномолибденовую кислоту, п-толуолсульфокислоту, , трихлорид алюминия, хлорид цинка и/или хлорид магния. Предпочтительно, чтобы в качестве катализатора использовалась п-толуолсульфокислота, , трихлорид алюминия и/или хлорид цинка. В частности, более выгодно использовать п-толуолсульфокислоту и/или .

Молярное соотношение взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) может составлять 1:0.8~1:1.5, предпочтительно 1:1~1:1.5, более предпочтительно 1:1.25~1:1.5 и наиболее предпочтительно 1:1.5.

Молярное соотношение взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) может составлять 1:0.8~1:1.5, предпочтительно 1:1~1:1.5, более предпочтительно 1:1.25~1:1.5 и наиболее предпочтительно 1:1.5.

По выбору, реакцию можно проводить в растворителе. Растворитель можно выбрать из следующей группы: этилацетат, дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетон, толуол, 1,4-диоксан и N,N-диметилформамид. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран и ацетон. Наиболее предпочтителен тетрагидрофуран. Можно использовать один растворитель либо любые комбинации.

Температура для проведения реакции выбирается в зависимости от используемого растворителя. Подходящая температура колеблется от 0 до 150°C. Наиболее подходящая температура 65°C.

Длительность реакции может составлять 2-24 часа, предпочтительнее 8-12 часов и в наилучшем варианте 8 часов.

В одной из особых модификаций рассматривается процесс синтеза соединения формулы (II), который включает взаимодействие β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты с борнеолом при использовании катализатора. В качестве катализатора могут быть катализатор кислоты Льюиса, такой как толуолсульфокислота, , трихлорид алюминия и/или хлорид цинка, предпочтение отдается . В указанном процессе молярное отношение β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты к борнеолу может составлять 1:1~1:1.5, предпочтительно 1:1.25~1:1.5, наиболее предпочтительно 1:1.5. Реакция проводится в растворителе, который выбирается из следующей группы: тетрагидрофуран, толуол, 1,4-диоксан или N,N-диметилформамид, предпочтение отдается тетрагидрофурану. Температура реакции колеблется в зависимости от используемого растворителя, но в целом попадает в рамки 65~150°C, предпочтение отдается 65°C. Длительность взаимодействия может составлять 8-12 часов, предпочтительно 8 часов.

Если в качестве катализатора используется , его можно получить следующим образом: добавить нашатырный спирт к раствору ZrOCl₂ для достижения уровня pH 9-12, выдержать, промыть осадок от Cl^-, нагреть в сушильном шкафу до высыхания, измельчить, затем добавить в раствор (NH₄)₂S₂O₈ для пропитки, процедить, высушить, измельчить, а затем прокалить при температуре 500~700°C в течение 2-5 часов и получить в результате .

В последующем аспекте настоящего изобретения рассматривается использование соединения для производства медицинских препаратов для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. В частности, рассматривается использование эфира борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата (соединение формулы (II)) в производстве медицинских препаратов для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 изображает схему синтеза соединения формулы (II) в Примере 1, т.е. эфира борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата.

Фиг.2 показывает масс-спектр конечных продуктов, получаемых в Примере 1.

Фиг.3 показывает инфракрасный диапазон конечных продуктов, получаемых в Примере 1.

Фиг.4 показывает диапазон ¹H NMR конечных продуктов, получаемых в Примере 1.

Фиг.5 показывает диапазон ¹³C NMR конечных продуктов, получаемых в Примере 1.

Далее настоящее изобретение описывается с изображением примеров синтеза и фармакодинамических тестов. Однако следует понимать, что данные примеры приводятся исключительно для иллюстрации и ни в коей степени не ограничивают настоящее открытие.

Пример 1: синтез (I) эфира борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата

(1) Синтез ацетилглицина.

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл добавляют 0,33 моль глицина и 100 мл дистиллированной воды, тщательно взбалтывают до растворения и медленно, помешивая, добавляют по капле 0,67 моль уксусного ангидрида. Смесь тщательно взбалтывают в течение 50 минут, затем процеживают с отжимом. Осадок промывают и высушивают, в результате получается белый кристалл с выходом 86,0%.

(2) Синтез 2-метил-4-(3,4-диацетоксибензилиден)оксазолона

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл добавляют 0.20 моль 3,4-дигидроксилбензальдегида, 0.24 моль ацетилглицина и 0.26 моль безводного ацетата натрия, затем добавляют 189 мл уксусного ангидрида и смешивают до получения однородной массы. Реакция длится в течение 4 часов на 80°C водяной бане при помешивании, затем температуру поднимают до 100°C и продолжают реакцию еще в течение часа при помешивании. Полученную смесь охлаждают при комнатной температуре, а затем помещают в холодильник для дальнейшего охлаждения. Затем в смесь, помешивая, добавляют 100 мл воды, и на дне образуется осадок в виде желтого кристалла. Выход желтого кристалла после процеживания, промывания и высушивания составляет 75,0%.

(3) Синтез β-(3,4-диацетоксифенил)-α-ацетамидоакриловой кислоты

В колбу добавляют 0,15 моль 2-метил-4-(3,4-диацетоксибензилиден)оксазолона, 166 мл ацетона и 166 мл дистиллированной воды, затем медленно нагревают до закипания и продолжают нагревать с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь обесцвечивают с использованием активированного угля. После процеживания фильтрат оставляют для кристаллизации, затем процеживают с отжимом, промывают, сушат и в результате получают 72,9% кристаллического порошка цвета экрю.

(4) Синтез β-(3,4-дигидроксилфенил) пировиноградной кислоты

К 0,25 моль β-(3,4-диацетоксифенил)-α-ацетамидоакриловой кислоты добавляют 1500 мл 1 моль·л^-1 соляной кислоты. Затем смесь нагревают с обратным холодильником при помешивании в течение 8 часов. После обесцвечивания с использованием активированного угля и процеживания с отжимом фильтрат выпаривают для получения осадка в виде кристалла. Смесь отжимают, процеживают, промывают, сушат и получают белый рыхлый кристалл с выходом 48,1%.

(5) Синтез β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты

К 0,17 моль β-(3,4-дигидроксилфенил)пировиноградной кислоты добавляют 112 г амальгамы цинка и 1808 мл 1,4 моль·л^-1 раствора соляной кислоты, реакция проводится при нагревании с обратным холодильником в течение 8 часов. После процеживания фильтрат извлекают с многократным использованием этилацетата и высушивают с использованием безводного Na₂SO₄. После удаления этилацетата получается β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановая кислота с выходом 40,3%.

(6) Синтез борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата эфира

В колбу добавляют 0,12 моль β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты и 0,18 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 0,86 г п-толуолсульфокислоты или 2,00 г самостоятельно изготовленного , а также 500 мл тетрагидрофурана. Реакция проводится при температуре 65°C в течение 8 часов. После завершения реакции катализатор, растворитель и непрореагировавший борнеол удаляют и получают вязкое вещество коричневого цвета, которое отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают желтоватое масло.

Катализатор получают следующим образом: готовят раствор 1 моль·л^-1 ZrOCl₂ с 0,025 моль перемешивают на ледяной водяной бане; медленно по капле добавляют 6 моль·л^-1 нашатырного спирта до тех пор, пока уровень pH не достигнет 10; настаивают в течение 12 часов, процеживают с отжимом, промывают фильтрованный осадок от Cl^- (используя 0,1 моль·л^-1 AgNO₃ тест); накаливают осадок при температуре 110°C в течение 10 часов, измельчают; вымачивают в 0,5 моль·л^-1 растворе (NH₄)₂S₂O₈ в течение 12 часов; процеживают с отжимом; сушат; измельчают и накаливают в муфельной печи при температуре 600°C в течение 3 часов, после чего получают .

(7) Масс-спектр, инфракрасный диапазон, ¹H NMR диапазон и ¹³C NMR диапазон полученного желтоватого масла

Фиг.2 представляет масс-спектр полученного желтоватого масла, который показывает, что 351,7 - это пик молекулярного иона (M+H₂O) и что молекулярная масса масла составляет 333,69.

Фиг.3 представляет инфракрасный (KBr) диапазон v/cм^-1: 3363.61 (OH), 2953.12 (CH₃), 2913.90 (СН₂), 1725.51 (C=O), 1608.20, 1521.53, 1450.32 (основа бензольного кольца), 1281.36 (C=O эфира), 1114.39 (C-O вторичного гидроксила), 885.71 и 805.68 (1,2,4-тризамещаемого бензольного кольца).

Фиг.4 представляет ¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MГц) δ: 6.57-7.64 (m, 3H, Ar-H), 4.10-4.32 (m, 1Н, -CH(OH)-), 4.83 (t, 1H, -CH-), 2.79-2.92 (m, 2H, -CH₂-).

Фиг.5 представляет ¹³C NMR (CDCl₃, 500 MГц) δ: 174.790, 143.807, 143.056, 128.557, 121.549, 116.895, 115.488, 81.983, 71.646, 48.860, 47.881, 44.798, 39.871, 36.506, 27.918, 27.057, 19.653, 18.774, 13.501.

Вышеперечисленные характерные данные доказали, что в результате синтеза получается эфир борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата.

Пример 2: синтез (II) борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата эфира

Синтез проводится по тому же алгоритму, что и в Примере 1, за тем исключением, что в трехгорлую колбу добавляют 0,12 моль β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты и 0,15 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 0,86 г п-толуолсульфокислоты и 500 мл тетрагидрофурана, и реакция проводится при температуре 65°C в течение 12 часов. После завершения взаимодействия реакционный растворитель удаляют вакуумной перегонкой, а полученное вязкое вещество подвергают воздействию вакуума (1,3×10^-3 Пa) с использованием маслонасоса в кипящей водяной бане для удаления борнеола, а затем добавляют 200 мл этилацетата. Полученный раствор промывают насыщенным раствором NaHCO₃ для удаления непрореагировавшей β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-пропановой кислоты и p-толуолсульфокислоты. Полученный слой этилацетата выпаривают под сниженным давлением и в результате получают вязкое вещество коричневого цвета, которое отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают из раствора желтоватое масло. Полученное желтоватое масло имеет тот же масс-спектр и инфракрасный диапазон, что и масло в Примере 1.

Пример 3: синтез (III) борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата эфира

Синтез проводится по тому же алгоритму, что и в Примере 1, за тем исключением, что в трехгорлую колбу добавляют 0,1 моль β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты и 0,12 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 1,33 г 400 мл 1,4-диоксана, а реакцию проводят при температуре 100°C в течение 8 часов. После завершения взаимодействия катализатор удаляют процеживанием с отжимом, растворитель удаляют вакуумной перегонкой, а полученное вязкое вещество подвергают воздействию вакуума (1,3×10^-3 Пa) с использованием маслонасоса в кипящей водяной бане для удаления борнеола. Полученное вязкое коричневое вещество отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают желтоватое масло, которое имеет тот же масс-спектр и инфракрасный диапазон, что и масло в Примере 1.

Пример 4: синтез (IV) борнила β-(3,4-дигидроксил фенил)-α-гидроксилпропионата эфира

Синтез проводится по тому же алгоритму, что и в Примере 1, с той лишь разницей, что в трехгорлую колбу добавляют 0,06 моль β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты и 0,09 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 0,60 г трихлорида алюминия и 200 мл N,N-диметилформамида в качестве растворителя, а реакцию проводят при температуре 150°C в течение 10 часов. После завершения взаимодействия растворитель удаляют вакуумной перегонкой, а полученное вязкое вещество подвергают воздействию вакуума (1,3×10^-3 Пa) с использованием маслонасоса в кипящей водяной бане для удаления борнеола. Полученное вязкое коричневое вещество отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают желтоватое масло, которое имеет тот же масс-спектр и инфракрасный диапазон, что и масло в Примере 1.

Пример 5: синтез борнила β-(4-хлорфенил)-α-гидроксилпропионата эфира

(1) 2-Метил-4-(4-хлорбензилиден)оксазолон получают путем, подобным описанному в Примере 1(2), за исключением того, что 4-хлорбензальдегид используется вместо 3,4-дигидроксилбензальдегида. В результате получается кристалл коричневого цвета с выходом 87,4%.

(2) Синтез β-(4-хлорфенил)-α-ацетамидоакриловой кислоты

В колбу добавляют 0.10 моль 2-метил-4-(4-хлорбензилиден)оксазолона, 110 мл ацетона, 110 мл воды и 2 мл концентрированной соляной кислоты, медленно доводят до кипения, а затем оставляют нагреваться с обратным холодильником в течение 3 часов. После обесцвечивания с использованием активированного угля и процеживания фильтрат оставляют для кристаллизации и получают в результате процеживания с отжимом, промывания и высушивания оранжевый кристаллический порошок с выходом 81,1%.

(3) Синтез β-(4-хлорфенил) пировиноградной кислоты

В колбу добавляют 4.55 г β-(4-хлорфенил)-α-ацетамидоакриловой кислоты, 91 мл 1 моль·л^-1 раствора соляной кислоты и 45 мл тетрагидрофурана, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 часов. После обесцвечивания с использованием активированного угля и процеживания фильтрат оставляют для кристаллизации и получают в результате процеживания с отжимом, промывания и высушивания грязно-белый кристаллический порошок с выходом 77,3%.

(4) Синтез β-(4-хлорфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты

К 15,00 г β-(4-хлорфенил)пировиноградной кислоты добавляют 98,00 г Zn(Hg), 219 мл 2,5 моль·л^-1 соляной кислоты и 35 мл раствора тетрагидрофурана, нагревают с обратным холодильником в течение 10 часов. После процеживания, когда полученная смесь еще горячая, фильтрат выпаривают до получения 80 мл и оставляют на ночь. После процеживания с отжимом, промывания, высушивания и рекристаллизации получают хлопьевидный кристалл с выходом 64,0%.

(5) Синтез борнила β-(4-хлорфенил)-α-гидроксилпропионата эфира

В трехгорлую колбу добавляют 0,12 моль β-(4-хлорфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты и 0,15 моль борнеола, затем в качестве катализатора добавляют 0,86 г п-толуолсульфокислоты и 500 мл тетрагидрофурана, проводят реакцию при температуре 65°C в течение 12 часов. После окончания взаимодействия реакционный растворитель удаляют вакуумной перегонкой, а полученное вязкое коричневое вещество подвергают вакуумному воздействию (1,3×10^-3 Пa) с использованием маслонасоса в кипящей водяной бане для удаления борнеола, после чего добавляют 200 мл этилацетата для получения раствора. Полученный раствор промывают насыщенным раствором NaHCO₃ для удаления непрореагировавшей β-(4-хлорфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты и п-толуолсульфокислоты. Полученную органическую фазу выпаривают под вакуумом, получая в результате коричневое вязкое вещество, которое отстаивают и с использованием колоночной хроматограммы получают желтоватое масло.

Инфракрасный (KBr) диапазон ν/cм^-1: 3461.45 (ОН), 2981.99 (CH₃), 2935.46 (CH₂), 1731.08 (C=О), 1598.03, 1492.10, 1453.90 (основа бензольного кольца), 1269.86 (C=O эфира), 1106.22 (C-О вторичного гидроксила), 846.84 (пара-дизамещаемый);

¹HNMR (500 MГц, CDCl₃)δ: 6.57-7.64 (m, 3H, Ar-H), 4.10-4.32 (m, 1H, -CH(OH)-), 4.83 (t, 1H, -CH-), 2.79-2.92 (m, 2H, -CH₂-), 1.205 (t, 3H, -CH₃).

¹³CNMR (500 MГц, CDCl₃) δ: 13.5, 19.5, 19.5, 23.3, 30.2, 32.5, 40.8, 45.4, 49.4, 50.6, 71.3, 82.4, 128.7, 128.7, 129.1, 129.1, 131.5, 137.5, 170.8.

Пример 6: синтез борнила β-(3-метокси-4-гидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата эфира

(1) 2-Метил-4-(3-метокси-4-ацетоксибензилиден)оксазолон получают путем, подобным описанному в Примере 1(2), за исключением того, что 3-метокси-4-гидроксилбензальдегид используется вместо 3,4-дигидроксилбензальдегида. В результате получается желтый кристалл с выходом 73,5%.

(2) β-(3-Метокси-4-ацетоксифенил)-α-ацетамидоакриловую кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 1(3), за исключением того, что 2-метил-4-(3-метокси-4-ацетоксибензилиден)оксазолон используется вместо 2-метил-4-(3,4-диацетоксибензилиден)оксазолона. В результате получается рыхлый кристалл цвета экрю с выходом 71,6%.

(3) β-(3-Метокси-4-гидроксилфенил)пировиноградную кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 1(4), за исключением того, что вместо β-(3-метокси-4-ацетоксифенил)-α-ацетамидоакриловой кислоты используют β-(3,4-диацетоксифенил)-α-ацетамидоакриловую кислоту. В результате получается желтоватый рыхлый кристалл с выходом 64,2%.

(4) β-(3-Метокси-4-гидроксилфенил)-α-гидроксилпропановую кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 5(4), за исключением того, что вместо β-(3-метокси-4-гидроксилфенил)пировиноградная кислота используется вместо β-(3,4-дигидроксилфенил)пировиноградной кислоты. В результате получается желтоватое масло или кристалл с выходом 77,8%.

(5) Борнила β-(3-метокси-4-гидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата эфир получают путем, подобным описанному в Примере 5(5), за исключением того, что β-(3-метокси-4-гидроксилфенил)-α-гидроксилпропановая кислота используется вместо β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропановой кислоты. В результате получается желтоватый кристалл с выходом 59,8%.

Инфракрасный (KBr) диапазон ν/cм^-1: 3363.61 (OH), 2953.12 (СН₃), 2913.90 (СН₂), 1725.51 (С=O), 1608.20, 1521.53, 1450.32 (основа бензольного кольца), 1281.36 (C=O эфира), 1114.39 (C-O вторичного гидроксила), 885.71, 805.68 (1,2,4-тризамещаемое бензольное кольцо), 1237.58, 1027.61 (арилалкиловый эфир).

¹H NMR (400 MГц, CD₃COCD₃.) δ: 6.679-6.869(m, 3H, Ar-H), 4.920-4.983 (m, 1H, -CH-), 4.257-4.286 (t, 1H,-CH(OH)-), 3.819(s, 3H, -OCH₃), 2.804-2.978 (m, 2H, -CH₂-).

¹³C NMR (500 MГц, CD₃COCD₃) δ: 13.5, 19.5, 19.5, 23.3, 30.2, 32.5, 41.1, 45.4, 49.4, 50.6, 56.1, 71.3, 82.4, 113.1, 116.8, 121.4, 133.0, 142.9, 151.3, 170.8.

Пример 7: синтез эфира ментил β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-(никотиноилокси) пропионата

(1) 2-Метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)оксазолон получают путем, подобным описанному в Примере 1(2), за исключением того, что бензо[1,3]диоксол-5-карбальдегид используется вместо 3,4-дигидроксилбензальдегида. В результате получается желтый кристалл с выходом 76,5%.

(2) β-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-ацетамидоакриловую кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 1(3), за исключением того, что 2-метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)оксазолон используется вместо 2-метил-4-(3,4-диацетоксибензилиден)оксазолона. В результате получается рыхлый кристаллический порошок цвета экрю с выходом 78,7%.

(3) β-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)пировиноградную кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 1(4), за исключением того, что β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-ацетамидоакриловая кислота используется вместо β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-ацетамидоакриловой кислоты. В результате получается рыхлый кристалл желтого цвета с выходом 65,4%.

(4) β-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксилпропионовую кислоту получают путем, подобным описанному в Примере 5(4), за исключением того, что β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)пировиноградная кислота используется вместо β-(3,4-дигидроксилфенил)пировиноградной кислоты. В результате получается желтоватое масло или кристалл с выходом 78,7%.

(5) Эфир метила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксилпропионата синтезируется способом, подобным описанному в Примере 5(5), за исключением того, что вместо β-(3,4-дигидроксифенил)-α-гидроксипропионовой кислоты используется β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксипропионовая кислота. Получается желтоватое масло.

(6) Синтез эфира метила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-(никотиноилокси) пропионата

В трехгорлой колбе 0,12 моль эфира метила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксипропионата растворяется в 15 мл ацетона, затем добавляется некоторое количество катализатора DCC/DMAP (2,3-дихлорогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин). Раствор 0,15 моль никотиновой кислоты, растворенной в 5 мл ацетона, добавляется каплями в ледяную ванну. Реакция происходит в ледяной ванне в течение 2 часов, затем при комнатной температуре - в течение 1 часа. После завершения реакции осуществляется вакуумная фильтрация, реакционный растворитель удаляется посредством дистилляции и 200 мл этилацетата добавляется в полученное вязкое вещество. Полученный раствор заливается насыщенным раствором NaHCO₃ для удаления непрореагировавшей никотиновой кислоты и катализатора. Органическая фаза концентрируется под вакуумом для получения коричневого вязкого вещества, которое далее разделяется с помощью колоночной хроматографии для получения желтоватого масла - эфира метила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-(никотиноилокси)пропионата с выходом 45,5%.

IR (KBr) ν/см¹: 3056.56 (Н-С=С), 2967.42 (СН₃), 2940.54 (СН₂), 1723.02 (С=О), 1597.32, 1520.17, 1462.10 (основа бензольного кольца), 1452.62, 1480.34, 1585 (основа пиридинового кольца), 1268.53 (C=О эфира), 1235.79, 1017.23 (арилалкиловый эфир), 1125.33 (C-0 вторичного гидроксила), 884.43 и 798.62 (1,2,4-тризамещенный).

¹H NMR (400 МГц, CD₃COCD₃) δ: 7.56-9.00 (m, 4Н, пиридино-Н), 6.679-6.869 (m, 3H, Ar-H), 6.06 (s, 2Н, -OCH₂O-), 5.10 (m, 1Н, -СН(O)-, 4.920-4.983 (m, 1Н, -OCH(clcy)-), 2.804-2.978 (m, 2Н, -СН₂-).

¹³C NMR (500 МГц, CD₃COCD₃) δ: 20.7, 21.0, 21.0, 22.3, 25.7, 28.5, 33.9, 37.8, 39.6, 47.1, 72.6, 75.6, 101.2, 112.7, 115.2, 121.0, 122.1, 126.0, 132.7, 136.4, 146.0, 148.7, 150.4, 151.4, 165.9, 170.8.

Пример 8: синтез эфира метила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-(изоникоиноилокси) пропионата

Синтез осуществляется способом, сходным с описанным в Примере 7, за исключением того, что вместо никотиновой кислоты используется изоникотиновая кислота. Конечный продукт получается в виде желтоватого масла с выходом 47,83% и представляет собой эфир метила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-(изоникотиноилокси) пропионата.

IR (KBr) ν/cм^-1: 2966.27 (СН₃), 2943.14 (СН₂), 1720.82 (С=О), 1592.37, 1517.09, 1467.10 (основа бензольного кольца), 1452.24, 1484.56, 1598.23 (основа пиридинового кольца), 1267.67(С=O эфира), 1237.58, 1027.61 (арилалкиловый эфир), 1103.14 (С-O вторичного гидроксила), 880.43 и 795.81 (1,2,4-тризамещенный).

¹H NMR (400 МГц, CD₃COCD₃) δ: 7.56-9.00 (m, 4Н, пиридино-H), 6.679-6.869 (m, 3H, Ar-H), 6.06 (s, 2H, -OCH₂O-), 5.10 (m, 1H, -CH(O)-), 4.920-4.983 (m, 1H, -OCH(clcy)-), 2.804-2.978 (m, 2H, -CHr₂).

¹³C NMR (500 МГц, CD₃COCD₃) δ: 20.7, 21.0, 21.0, 22.3, 25.7, 28.5, 33.9, 37.8, 39.6, 47.1, 72.6, 75.6, 101.2, 112.7, 115.2, 122.9, 122.9, 126.0, 132.7, 136.4, 146.0, 148.7, 150.3, 150.3, 165.9, 170.8.

Пример 9: синтез эфира борнила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-(2-ацетоксибензоилокси)пропионата

Шаги (1)-(4) синтеза идентичны шагам (1)-(4) в примере 7.

(5) Эфир борнила β-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксилпропионата синтезируется способом, сходным с описанным в Примере 5(5), за исключением того, что вместо ментола используется борнеол, получается желтоватое масло.

(6) Эфир борнила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-(2-ацетоксибензоилокси) пропионата синтезируется способом, сходным с описанным в Примере 7(6), за исключением того, что вместо никотиновой кислоты используется 2-ацетоксибензойная кислота и эфир борнила β-(бензо[1,3]-диоксол-5-ил)-α-гидроксипроприоната используется вместо эфира метила β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксипропионата. Получается продукт в виде масла или кристаллов светлого желто-коричневого цвета с выходом 43,8%.

IR (KBr) ν/cм^-1: 2981,99 (СН₃), 2935,46 (СН₂), 1731,08 (С=O), 1598,03, 1492,10, 1453,90 (основа бензойного кольца), 1269,86 (С=O эфира), 1106,22 (С-О вторичного гидроксила), 880,43 и 795,81 (1,2,4-тризамещенный), 746,84 (орто-двузамещенный).

¹H NMR (400 МГц, CD₃COCD₃) δ: 7.18-8.00 (m, 4Н, Ar-Н), 6.679-6.869 (m, 3Н, Ar-Н), 6.06 (s, 2Р, -OCH₂O-), 5.10 (m, 1H, -CH(O)-), 4.920-4.983 (m, 1H, -OCH(clcy)-), 2.804-2.978 (m, 2H, -CH₂-).

¹³C NMR (500 МГц, CD₃COCD₃) δ: 13.5, 19.5, 19.5, 20.3, 23.3, 30.2, 32.5, 37.8, 45.4, 49.4, 50.6, 56.1, 72.6, 82.1, 112.7, 115.2, 120.9, 121.0, 121.5, 125.5, 130.3, 132.7, 133.5, 146.0, 148.7, 153.6, 165.9, 169.0, 170.8.

Пример 10: синтез β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксил-N-(3-фенил-1-этоксикарбонилпропил)пропионамида

Шаги (1)-(4) синтеза были идентичны шагам (1)-(4) в примере 7.

(5) Синтез эфира этила 2-амино-4-фенилбутирата

В 16,50 г гомофенилаланина было добавлено 350 мл безводного этанола и при помешивании подавался сухой газ HCl. Подача газа была прекращена через 1,5 часа, и реакционный аппарат был изменен.

Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После окончания реакции большая часть этанола была удалена посредством дистилляции, чтобы осадить большое количество белого кристалла, и затем 19,2 г белого игловидного кристалла было получено после вакуумной фильтрации, промывки и высушивания. Белый кристалл был растворен в водном растворе, и рH раствора, получаемого в результате, был скорректирован раствором NaOH. Раствор был извлечен с помощью этилового эфира. Затем растворитель был удален, в результате чего получилось 14,92 г бесцветной или желтоватой жидкости с выходом 78,2%.

(6) Синтез β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксил-N-(3-фенил-1-этоксикарбонил-пропил)пропионамида

В колбу было добавлено 0,40 г β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксилпропионовой кислоты и 12 мл CH₃CN, и колба была охлаждена снаружи смесью из льда и воды. Было добавлено 0,62 г эфира этила 2-амино-4-фенилбутирата и 0,02 г DMAP при перемешивании магнитной мешалкой. После того как смесь была размешана до осветления, добавили 0,45 г DCC. Температура реакции поднялась естественным способом до комнатной температуры при перемешивании, и реакция происходила при комнатной температуре в течение 5 часов. После того как растворитель был удален посредством вакуумной дистилляции, был добавлен этилацетат. Полученный раствор в этилацетате был промыт раствором NaHCO₃, водным раствором HCl и водой, затем дистиллирован в вакууме для получения заготовки желаемого состава. После очистки заготовки хроматографией было получено 0,39 г белого твердого вещества с выходом 51,3%.

IR (KBr) ν/см^-1: 3417.26 (спиртовой гидроксил), 3255.79 (NH), 2967.53 (СН₃), 2934.21 (СН₂), 1723.79 (С=O), 1669.97 (С=O амида), 1593.37, 1515.19, 1463.13 (основа бензойного кольца), 1239.98, 1026.76 (арилалкиловый эфир), 1111.35 (C-O вторичного гидроксила), 884.45 и 792.17 (1,2,4-тризамещенный); 698.69, 750.62 (однозамещенное бензойное кольцо).

¹H NMR (400 МГц, CD₃COCD₃) δ: 6.18-7.50 (m, 8Н, Ar-H), 6.13 (s, 2Н, -OCH₂O-), 4.82 (m, 1H, -CH(NH)-), 4.55 (m, 1H, -CH(OH)-), 4.12(q, 2H, -OCH₂-), 2.804-2.978 (m, 2H, -PhCH₂-), 2.30-2.54 (m, 4H, -CH₂CH₂-), 1.31 (1, 3H, -CH₃).

¹³C NMR (500 МГц, CD₃COCD₃) δ: 14.1, 30.3, 32.3, 41.7, 52.7, 61.3, 73.3, 101.2, 112.7, 115.2, 121.0, 126.1, 128.1, 128.1, 128.9, 128.9, 132.7, 138.0, 146.0, 148.7, 171.5, 172.7.

Пример 11: синтез 2-гидроксил-3-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-[2-гидроксил-3-(1-нафтокси)-пропил]пропионамида

Шаги (1)-(4) синтеза были идентичны шагам (1)-(4) в примере 7.

(5) Синтез 1-нафтилэпоксипропилового эфира

В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 500 мл добавили 10,03 г 1-нафтола, 3,1 г NaOH, 20,4 г эпихлоридина (S/R) и 0,5 г йодида калия (KI), затем 330 мл этанола. Затем колба была помещена в микроволновый реактор. Реакция проходила при 30°C с помешиванием и микроволновым излучением мощностью 300 Вт в течение 12 мин. Затем реакционная смесь была удалена и подвергнута вакуумной фильтрации, фильтрат был сконцентрирован для получения маслянистого вещества. H₂O добавили к маслянистому веществу, и смесь была извлечена этиловым эфиром. Слои этилового эфира были объединены и промыты раствором NaOH, затем промыты H₂O один раз. Слой этила был высушен безводным сульфатом магния и сконцентрирован для получения 12,95 г продукта с выходом 93,2%.

(6) Синтез 1-амино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола

450 мл концентрированного водного аммиака поместили в реактивную склянку (изготовленную с учетом воздействия микроволн), затем добавили 3,0 г 1-нафтил эпоксипропилового эфира, и реакция происходила при 40°C при помешивании магнитной мешалкой и микроволновм излучении мощностью 300 Вт в течение 14 мин. После окончания реакции реакционная смесь была сконцентрирована до сухого состояния, затем был добавлен этилацетат и pH был доведен до кислотного уровня при помощи концентрированного гидрохлорида. После вакуумной фильтрации было получен 1-амино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола гидрохлорид, затем он был высушен до белого сухого вещества. Сухое вещество было растворено в воде при нагревании и pH был скорректирован до щелочного уровня. После охлаждения большое количество белого сухого вещества выпало в осадок. Осадок был подвергнут вакуумной фильтрации и высушен, в результате чего получилось 2,0 г белого сухого вещества с выходом 63%.

(7) Приготовление 2-гидроксил-3-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-N-[2-гидроксил-3-(1-нафтокси)пропил]пропионамид

0,43 г 1-амино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола растворили в 15 мл ацетона, затем каплями при помешивании магнитной мешалкой добавили 0,45 г. DCC и 0,10 г DMAP, и 0,40 г β-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-α-гидроксилпропионовой кислоты, растворенной в 5 мл ацетона. Реакция происходила при комнатной температуре в течение 1 часа, выработалось большое количество белого сухого вещества. После окончания реакции реакционная смесь была подвергнута вакуумной фильтрации, фильтрат был обезвожен, затем к конечному сухому продукту был добавлен этилацетат и полученный раствор был промыт раствором NaHCO₃. Слой эфира был обезвожен, получилось коричневое маслянистое вещество, которое было очищено посредством препаративной жидкостной хроматографии. Было получено 0,27 г желтоватого масла с выходом 32,8%.

IR (KBr) ν/см^-1: 3409.82 (спиртовой гидроксил), 3251.72 (NH), 2969.37 (СН₃), 2944.74 (СН₂), 1723.49 (C=O), 1664.74 (C=O эфира), 1591.77, 1519.90, 1469.21 (основа бензойного кольца), 1235.78, 1029.63 (арилалкиловый эфир), 1101.15 (C-O вторичного гидроксила), 885.53 и 794.61 (1,2,4-тризамещенный); 3050 (основа нафталина), 798.69, 780.62 (однозамещенное нафталиновое кольцо).

¹H NMR (400 МГц, CD₃COCD₃) δ: 6.75-8.30 (m, 10H, Ar-H), 6.13 (s, 2H, -OCH₂O), 3.55 (m, 2H, -CH₂(NH)-), 4.55 (m, 1H, -COCH(OH)-), 4.35 (m, 1H, -CH(OH)-), 4.02 (q, 2H, -OCH₂-), 2.90-3.07 (m, 2H, -PhCH₂-).

¹³C NMR (500 МГц, CD₃COCD₃) δ: 41.7, 45.1, 68.5, 71.3, 73.3, 101.2, 104.3, 112.7, 115.2, 120.4, 121.0, 122.2, 125.4, 126.1, 126.6, 127.4, 127.6, 132.7, 134.5, 146.0, 148.7, 156.8, 172.7.

Пример 12: фармакодинамический анализ

1. Воздействие эфира борнила β-(3,4-дигидрохлорфенил)-α-гидроксилпропионата (ниже именуемый "эфир борнила сальвианата") на кровоток в мозговом микрокровообращении крыс с закупоркой средней артерии большого мозга

60 крыс с рассеянным склерозом с биологическим весом 220±20 г были методом случайной выборки поделены на нормальную контрольную группу, образцовую контрольную группу, группу, которой вводили сальвиановую кислоту (внутрибрюшинно 1 мл/кг), и группу, которой вводили эфир борнила β-(3,4-дигидроксилфенил)-α-гидроксилпропионата в маленькой, средней и большой дозах соответственно (внутрибрюшинно 5, 15 и 35 мг/кг). Крысам из нормальной и образцовой групп было введено одинаковое количество физиологического раствора внутрибрюшинно. Крысам был дан наркоз через внутрибрюшинную инъекцию 1% пентобарбитала натрия объемом 40 мг/кг, затем их положили на спину, закрепили голову и произвели разрез вдоль цервикальной средней линии. Крысам была введена трахеотомическая трубка, и их оставили дышать самопроизвольно. Правая общая яремная вена и общая сонная артерия были изолированы и был введен кетгут для использования в дальнейшем. Животные были зафиксированы на стереотаксическом аппара